腫瘤的免疫治療

腫瘤免疫治療與PD-1/PD-L1抗體當(dāng)前1頁，共32頁，星期日。第一頁，共三十二頁。腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療（cancerimmunotherapy）是通過主動(dòng)或被動(dòng)的方法，調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤免疫治療原理：通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和打破腫瘤的免疫抑制產(chǎn)生抗腫瘤作用。當(dāng)前2頁，共32頁，星期日。第二頁，共三十二頁。腫瘤免疫治療的歷史和現(xiàn)狀19世紀(jì)中期：免疫治療的萌芽階段上世紀(jì)70年代：免疫治療的發(fā)展階段：1984年高劑量白介素2(IL-2)治愈第一例病人給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。上世紀(jì)末，免疫檢查點(diǎn)對T細(xì)胞免疫應(yīng)答的開關(guān)控制使機(jī)體免于傷害性免疫反應(yīng)基礎(chǔ)研究的突破，為腫瘤免疫治療帶來了轉(zhuǎn)折：細(xì)胞毒性T淋巴相關(guān)抗原4（CTLA4,其基因于1987年被克?。?；程序性細(xì)胞死亡蛋白1—程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體1（PD1-PDL1）當(dāng)前3頁，共32頁，星期日。第三頁，共三十二頁。腫瘤免疫治療的歷史和現(xiàn)狀免疫療法的兩大方向：CAR-T療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2013年Science雜志認(rèn)為癌癥免疫療法位居全年全球十大科學(xué)研究突破之首。2017年P(guān)hrma網(wǎng)站上公布了報(bào)告：僅在美國，2017年就有240多相腫瘤免疫治療藥物進(jìn)行臨床研究中，其中關(guān)于CAR-T療法的研究就有21項(xiàng)，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物研究就有45項(xiàng)。當(dāng)前4頁，共32頁，星期日。第四頁，共三十二頁。腫瘤免疫治療藥物時(shí)間線當(dāng)前5頁，共32頁，星期日。第五頁，共三十二頁。腫瘤免疫療法的基本理論：腫瘤免疫臨界點(diǎn)理論，該理論假設(shè)免疫療法要產(chǎn)生療效，病人的免疫狀態(tài)必須越過一個(gè)門檻，這個(gè)門檻可以簡單地用免疫臨界點(diǎn)來表述，也可以理解為所有免疫刺激因素和抑制因素的一個(gè)平衡。藥物的目的就是要增加免疫刺激或減少免疫抑制，推動(dòng)免疫系統(tǒng)越過這個(gè)平衡點(diǎn)，T細(xì)胞重新激活進(jìn)入攻擊狀態(tài)。當(dāng)前6頁，共32頁，星期日。第六頁，共三十二頁。免疫治療分類主動(dòng)免疫治療（作用于免疫系統(tǒng)本身）:1.增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能：細(xì)胞因子（IFN-α、IL-2）2.抗原依賴：主要是腫瘤疫苗：腫瘤細(xì)胞疫苗，腫瘤多肽疫苗,核酸疫苗等（TG041、L-BLP25)3.非抗原依賴：調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能：免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CTLA-4單抗,PD-1單抗，PD-L1單抗)被動(dòng)免疫治療（作用于腫瘤）:單克隆抗體（EGFR單抗等），過繼性細(xì)胞治療（CAR-T療法）當(dāng)前7頁，共32頁，星期日。第七頁，共三十二頁。PD-1抑制劑療效的持久性：一旦PD-1抑制劑起效，其中部分患者可臨床治愈，PD-1抗體治療晚期肺癌長達(dá)5年以上的隨訪數(shù)據(jù)提示：大約16%的患者臨床治愈。當(dāng)前18頁，共32頁，星期日。如果是大量浸潤的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長。第二十七頁，共三十二頁。第十一頁，共三十二頁。上世紀(jì)70年代：免疫治療的發(fā)展階段：1984年高劑量白介素2(IL-2)治愈第一例病人給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。當(dāng)前18頁，共32頁，星期日。CTLA-4抗體+PD-1抗體第二十六頁，共三十二頁。非抗原依賴：調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能：免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CTLA-4單抗,PD-1單抗，PD-L1單抗)當(dāng)前14頁，共32頁，星期日。（1）PD-L1表達(dá)：病理組織切片免疫組化檢查PD-L1表達(dá)。增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能：細(xì)胞因子（IFN-α、IL-2）對于甲狀腺問題，可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診。免疫檢查點(diǎn)腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。免疫檢查點(diǎn)本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等。免疫檢查點(diǎn)免疫剎車免疫逃逸當(dāng)前8頁，共32頁，星期日。第八頁，共三十二頁。當(dāng)前9頁，共32頁，星期日。第九頁，共三十二頁。作用機(jī)制在T細(xì)胞激活過程中，T細(xì)胞與樹突細(xì)胞需要為期8～20小時(shí)的穩(wěn)定接觸。而PD-1與PD-L1的結(jié)合會(huì)破壞T細(xì)胞與樹突細(xì)胞之間穩(wěn)定接觸的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致T細(xì)胞激活過程的中止。腫瘤限制宿主免疫反應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制是提高PD-1配體PD-L1,PD-L2在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)量。當(dāng)前10頁，共32頁，星期日。第十頁，共三十二頁。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4單抗：Ipilimumab(伊匹單抗)（2011）PD-1單抗：Keytruda（pembrolizumab）（2014.9）Opdivo(Nivolumab)(2014.12)PD-L1單抗：Tecentriq(Atezolizumab)（2016）Bavencio(avelumab)（2017）Imfinzi（durvalumab）（2017）

當(dāng)前11頁，共32頁，星期日。第十一頁，共三十二頁。已上市的PD-1/PD-L1抗體當(dāng)前12頁，共32頁，星期日。第十二頁，共三十二頁。適應(yīng)癥自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經(jīng)被FDA正式批準(zhǔn)用于：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細(xì)胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實(shí)體瘤。此外，PD-1抑制劑在結(jié)直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實(shí)體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。當(dāng)前13頁，共32頁，星期日。第十三頁，共三十二頁。當(dāng)前2頁，共32頁，星期日。第二十四頁，共三十二頁。對于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗（商品名：雅美羅）。有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制；當(dāng)前8頁，共32頁，星期日。上世紀(jì)末，免疫檢查點(diǎn)對T細(xì)胞免疫應(yīng)答的開關(guān)控制使機(jī)體免于傷害性免疫反應(yīng)基礎(chǔ)研究的突破，為腫瘤免疫治療帶來了轉(zhuǎn)折：細(xì)胞毒性T淋巴相關(guān)抗原4（CTLA4,其基因于1987年被克?。?；當(dāng)前27頁，共32頁，星期日。當(dāng)前4頁，共32頁，星期日。當(dāng)前4頁，共32頁，星期日。（6）聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。在T細(xì)胞激活過程中，T細(xì)胞與樹突細(xì)胞需要為期8～20小時(shí)的穩(wěn)定接觸。當(dāng)前8頁，共32頁，星期日。當(dāng)前12頁，共32頁，星期日。第二十六頁，共三十二頁。腫瘤免疫臨界點(diǎn)理論，該理論假設(shè)免疫療法要產(chǎn)生療效，病人的免疫狀態(tài)必須越過一個(gè)門檻，這個(gè)門檻可以簡單地用免疫臨界點(diǎn)來表述，也可以理解為所有免疫刺激因素和抑制因素的一個(gè)平衡。當(dāng)前14頁，共32頁，星期日。第十四頁，共三十二頁。療效晚期黑色素瘤

2年生存率5年生存率化療15%10%CTLA-4抗體30%20%PD-1抗體45%35%CTLA-4抗體+PD-1抗體75%當(dāng)前15頁，共32頁，星期日。第十五頁，共三十二頁。療效晚期非小細(xì)胞肺癌：既往5年生存率不足5%，CA209-003研究（nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。在劑量擴(kuò)展期中患者持續(xù)接受治療直至12周期或不可耐受毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組）

鱗癌和非鱗癌的OS相似1mg/kg3mg/kg10mg/kg3年OS16%26%15%5年OS13%26%11%當(dāng)前16頁，共32頁，星期日。第十六頁，共三十二頁。療效在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率并不高：10%-30%左右。但經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率60%以上。PD-1抑制劑療效的持久性：一旦PD-1抑制劑起效，其中部分患者可臨床治愈，PD-1抗體治療晚期肺癌長達(dá)5年以上的隨訪數(shù)據(jù)提示：大約16%的患者臨床治愈。當(dāng)前17頁，共32頁，星期日。第十七頁，共三十二頁?；颊吆Y選（1）PD-L1表達(dá)：病理組織切片免疫組化檢查PD-L1表達(dá)。PD-L1表達(dá)超過50%的晚期非小細(xì)胞肺癌，5年生存率40%左右。（2）MSI檢測：病理組織切片MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）檢測。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達(dá)到50%左右。當(dāng)前18頁，共32頁，星期日。第十八頁，共三十二頁?；颊吆Y選（3）腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測：病理組織切片或外周血基因檢測法測定TMB。一般認(rèn)為，TMB大于20個(gè)突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長。（4）腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）檢測：通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤。浸潤的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。當(dāng)前19頁，共32頁，星期日。第十九頁，共三十二頁。如何提高免疫治療有效率聯(lián)合治療：把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。當(dāng)前20頁，共32頁，星期日。第二十頁，共三十二頁。聯(lián)合治療（1）聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤。在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。當(dāng)前21頁，共32頁，星期日。第二十一頁，共三十二頁。晚期黑色素瘤

2年生存率5年生存率化療15%10%CTLA-4抗體30%20%PD-1抗體45%35%CTLA-4抗體+PD-1抗體75%當(dāng)前22頁，共32頁，星期日。第二十二頁，共三十二頁。聯(lián)合治療（2）聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌EGFR陰性一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。當(dāng)前23頁，共32頁，星期日。第二十三頁，共三十二頁。聯(lián)合治療（3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。（4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等）當(dāng)前24頁，共32頁，星期日。第二十四頁，共三十二頁。聯(lián)合治療（5）聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，（6）聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，臨床治愈晚期腫瘤。（7）聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療。當(dāng)前25頁，共32頁，星期日。第二十五頁，共三十二頁。免疫治療中的問題假進(jìn)展：在接受PD-1抑制劑治療后，先出現(xiàn)腫瘤大小的增大，然后逐步縮小，這就是假進(jìn)展。如何預(yù)測和判斷“假進(jìn)展”？目前主要是通過患者癥狀變化、腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)改變、PET-CT上SUV改變、細(xì)胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準(zhǔn)確的方式，是對可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢，如果活檢出來全是癌細(xì)胞，還是考慮是真進(jìn)展；如果是大量浸潤的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展。

混合反應(yīng)：接受PD-1抑制劑治療后，身體內(nèi)一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大，這就是混合反應(yīng)（mixedresponse）。這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個(gè)病友體內(nèi)不同部位的病灶，對藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質(zhì)性。發(fā)生這種情況，需要考慮對增大的病灶加一點(diǎn)局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯(lián)合其他治療。當(dāng)前26頁，共32頁，星期日。第二十六頁，共三十二頁。免疫治療中的問題使用時(shí)間：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性治療：PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上），可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。當(dāng)前27頁，共32頁，星期日。第二十七頁，共三十二頁。禁忌癥病情進(jìn)入終末期；有急性細(xì)菌感染，尚未控制；做過肝移植、腎移植；有系統(tǒng)性