抗結(jié)核治療和藥物不良反應(yīng)處置

抗結(jié)核治療和藥物不良反應(yīng)處置演示文稿當(dāng)前1頁，共90頁，星期日。第一頁，共九十頁。WHO抗結(jié)核藥物分組藥物種類藥物名稱（藥物縮寫）第一組：一線口服抗結(jié)核藥物異煙肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（EMB）；吡嗪酰胺（PZA）第二組：注射用抗結(jié)核藥物鏈霉素（Sm）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Km）；卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi）第三組：氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx);莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx）第四組：口服抑菌二線抗結(jié)核藥物乙硫異煙胺（Eto）；丙硫異煙胺（Pto）；環(huán)絲氨（Cs）；特立齊酮（Trd）；對氨基水楊酸（PAS）；氨硫脲（Th）環(huán)絲氨酸第五組：療效不確切的抗結(jié)核藥物氯法齊明（Cfz）；阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）當(dāng)前2頁，共90頁，星期日。第二頁，共九十頁。推薦標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療當(dāng)前3頁，共90頁，星期日。第三頁，共九十頁。當(dāng)前4頁，共90頁，星期日。第四頁，共九十頁。治療方案及其調(diào)整規(guī)律1、初治為6個月方案，復(fù)治為8個月方案，胸膜炎為9-12個月方案；初治方案及胸膜炎方案中沒有鏈霉素。2、初治方案的繼續(xù)期為2藥，復(fù)治方案及胸膜炎方案的繼續(xù)期為3藥；3、復(fù)治方案中，如果不能用鏈霉素，則延長1個月強(qiáng)化期；4、初治失敗的情況：①初治涂陽者第5個月末仍痰菌陽性；②初治涂陰2、5、6月末任何1次復(fù)查痰菌轉(zhuǎn)陽；5、初治判斷為治療失敗者，啟用復(fù)治方案；復(fù)治判斷為治療失敗者，不再進(jìn)行免費(fèi)治療；6、不論初治、復(fù)治，強(qiáng)化期治療結(jié)束時，如果痰菌不陰轉(zhuǎn)，均延長1個月強(qiáng)化期治療，且在強(qiáng)化期結(jié)束時查痰；7、必須查痰的月份：2個月末、5個月末、6/8-10個月末（療程結(jié)束時）；增加查痰的月份：3個月末（凡2個月末痰菌陽性者）。當(dāng)前5頁，共90頁，星期日。第五頁，共九十頁。中斷治療或返回患者的治療1、初治活動性肺結(jié)核患者（包括結(jié)核性胸膜炎）中斷治療后的繼續(xù)治療中斷治療＜2個月的初治活動性肺結(jié)核病例的治療治療長度中斷治療長度是否需做涂片檢查涂片結(jié)果方案選擇＜1個月＜2周否繼續(xù)原始初治方案*2～8周否重新開始初治方案**1～2個月＜2周否繼續(xù)原始初治方案2～8周是涂（+）原初治方案增加一個月強(qiáng)化期涂（-）繼續(xù)原始初治方案＞2個月＜2周否繼續(xù)原始初治方案2～8周是涂（+）開始復(fù)治涂陽方案涂（-）繼續(xù)原始初治方案當(dāng)前6頁，共90頁，星期日。第六頁，共九十頁。復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者中斷治療后的繼續(xù)治療中斷治療＜2個月的復(fù)治涂陽病例的治療治療長度中斷治療長度是否需做涂片檢查涂片結(jié)果方案選擇＜1個月＜2周否繼續(xù)復(fù)治涂陽方案*2～8周否重新開始復(fù)治涂陽方案1～2個月＜2周否繼續(xù)復(fù)治涂陽方案2～8周是涂（+）原復(fù)治涂陽方案增加一個月強(qiáng)化期涂（-）繼續(xù)復(fù)治涂陽方案＞2個月＜2周否繼續(xù)復(fù)治涂陽方案2～8周是涂（+）重新開始復(fù)治涂陽方案涂（-）繼續(xù)復(fù)治涂陽方案當(dāng)前7頁，共90頁，星期日。第七頁，共九十頁。療程一般6個月（復(fù)治8個月）。對于病情嚴(yán)重或存在影響預(yù)后的合并癥的患者，可適當(dāng)延長療程。特殊患者（如兒童、老年人、孕婦、使用免疫抑制以及發(fā)生藥物不良反應(yīng)等）可以在上述方案基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量或藥物。根據(jù)患者存在的并發(fā)癥或合并癥進(jìn)行對癥治療。當(dāng)前8頁，共90頁，星期日。第八頁，共九十頁。耐藥結(jié)核病推薦化療方案當(dāng)前9頁，共90頁，星期日。第九頁，共九十頁。耐藥結(jié)核病推薦化療方案耐藥類別已耐藥物方案備注耐1種藥H3RZSE/6RZE病變廣泛或復(fù)治加氟喹諾酮R3HZSE/6HEZ病變廣泛或復(fù)治加氟喹諾酮耐2種藥含H耐藥3ROAEZ/9ROEZ病變廣泛延長治療時間含R耐藥3HOAEZ/9HOEZ病變廣泛延長治療時間耐3-4種藥非同時耐HR6R(H)OfxAmZ±P/12R（H）OZ±P病變廣泛延長注射治療時間耐多藥至少耐HR6AmOfxP(Cs)ZPto/18OfxP(Cs)ZPto注：組成耐藥結(jié)核病有效化療方案有困難時，可考慮應(yīng)用Pa加入組成方案或大劑量異煙肼。組成有效方案有困難而對R低濃度耐藥時可考慮Rft（Rfb）加入方案。當(dāng)前10頁，共90頁，星期日。第十頁，共九十頁。不選已耐藥的藥物。全部全程用PZA。耐1種藥（H或R），療程不少于9個月；注射期3個月；病變廣泛或復(fù)治可加氟喹諾酮。耐2種藥（不同時耐H和R），療程不少于1年；注射期3個月；加氟喹諾酮；病變廣泛延長治療時間。耐3種藥（不同時耐H和R），加氟喹諾酮；注射期6個月；總療程不少于1年半。耐多藥（同時耐HR），以氟喹諾酮、二線注射藥、PTO、PZA加CS或PAS；注射器6-8個月；總療程不少于18個月，一般21-24個月。當(dāng)前11頁，共90頁，星期日。第十一頁，共九十頁。肺結(jié)核的治療注意事項復(fù)治肺結(jié)核、耐藥結(jié)核病患者有藥敏試驗結(jié)果--根據(jù)藥敏試驗結(jié)果以及既往用藥史制訂治療方案。無藥敏試驗結(jié)果--根據(jù)患者既往治療史制訂經(jīng)驗性治療方案，獲得藥敏試驗結(jié)果后及時調(diào)整治療方案。病情嚴(yán)重或存在影響預(yù)后的合并癥的患者--適當(dāng)延長療程。特殊患者（如兒童、老年人、孕婦、使用免疫抑制劑以及發(fā)生藥物不良反應(yīng)等）--可以在上述方案基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量或藥物。當(dāng)前12頁，共90頁，星期日。第十二頁，共九十頁。原初治方案增加一個月強(qiáng)化期1×ULN＜ALT≤2×ULN第六十一頁，共九十頁。第七十五頁，共九十頁。謝謝大家為結(jié)核病防治所做的

卓越貢獻(xiàn)！2×ULN＜ALT≤3×ULN或（和）2×ULN＜TBIL≤3×ULN有或無癥狀和體征或明顯癥狀和體征低體重（小于50KG）、高年齡（大于60歲）或兒童、弱體質(zhì)、過敏體質(zhì)等;鏈霉素，丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素主要用于對一線抗結(jié)核藥有耐藥性結(jié)核桿菌的感染和對其它抗結(jié)核藥不能耐受的患者。確保更改方案的有效性和患者可接受性第六十二頁，共九十頁。400mg,1次/日Pharmacotherapy2001;21:891–897當(dāng)前31頁，共90頁，星期日。

耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案設(shè)計原則管理BECDA二線注射劑氟喹諾酮類有效藥物數(shù)量注射劑使用時間使用第5組藥物的時機(jī)當(dāng)前13頁，共90頁，星期日。第十三頁，共九十頁。藥物選擇原則避免選擇同類藥物交叉耐藥性氟喹諾酮類利福類注射用藥當(dāng)前14頁，共90頁，星期日。第十四頁，共九十頁。第IV組藥物的選擇順序與組合對氨基水楊酸環(huán)絲氨酸丙硫異煙胺A+BorB+C順序組合A+B+C當(dāng)前15頁，共90頁，星期日。第十五頁，共九十頁。各類藥品交叉耐藥性●所有利福類藥品之間有高度的交叉耐藥；●氟喹諾酮類藥品之間具有程度不等的交叉耐藥，體外實(shí)驗顯示對上一代氟喹諾酮類藥物耐藥情況下，對新一代氟喹諾酮類藥物仍然敏感。在此情況下，新一代氟喹諾酮類藥品是否在臨床上有效尚未確定?！穸“房敲顾睾涂敲顾刂g有極高的交叉耐藥；卷曲霉素和紫霉素之間有極高的交叉耐藥；其他氨基糖苷類藥品和多肽類藥品之間有低水平的交叉耐藥；●丙硫異煙胺和乙硫異煙胺之間100%交叉耐藥；●如果inhA突變，乙硫異煙胺與異煙肼之間交叉耐藥；●有報道氨硫脲與異煙肼、乙胺丁醇和對氨基水楊酸之間交叉耐藥，但程度較低。當(dāng)前16頁，共90頁，星期日。第十六頁，共九十頁。環(huán)丙沙星（Cfx）氧氟沙星（Ofx）左氧氟沙星（Lfx）莫西沙星（Mfx）加替沙星（Gfx）同等劑量時藥效從高到低排序：莫西沙星＝加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星＝環(huán)丙沙星當(dāng)前17頁，共90頁，星期日。第十七頁，共九十頁。廣泛耐藥治療方案首選莫西沙星，全程使用選擇一種相對敏感的注射劑，注射時間可根據(jù)病情延長至12個月使用可能有效的一組或四組藥物和第5組藥物組成方案如果對低濃度INH耐藥，也可采用大劑量INH（16-20㎎/㎏）。當(dāng)前18頁，共90頁，星期日。第十八頁，共九十頁。合并癥及并發(fā)癥治療：對MDR—TB必須詳細(xì)檢查有無合并癥及并發(fā)癥，及時診治，如積極治療肺內(nèi)繼發(fā)感染，控制血糖、保肝等。治療HIV感染免疫治療：微卡等輔助治療：營養(yǎng)、支持、中藥等等其它治療：霧化，介入。心理治療：增強(qiáng)病人戰(zhàn)勝疾病的信心。提供綜合監(jiān)測和全程依從性支持手術(shù)治療：在化療同時可酌情考慮手術(shù)治療，一般在化療3-4個月后痰菌未陰轉(zhuǎn)者對有手術(shù)條件的切除病灶可提高治愈率，在手術(shù)前后必須進(jìn)行有效的化療。研制新抗結(jié)核藥確保強(qiáng)有力的感染控制措施的實(shí)施；綜合治療當(dāng)前19頁，共90頁，星期日。第十九頁，共九十頁。MDR-TB患者手術(shù)治療的指征

主要指征:●患者依從性良好但治療６個月后痰培養(yǎng)仍然陽性，放射學(xué)和臨床表現(xiàn)無改善；●患者化療療程足夠、依從性良好，病變在同一部位反復(fù)。次要指征：●患者痰菌陰轉(zhuǎn)，但是耐藥嚴(yán)重（廣泛或嚴(yán)重耐藥，例如四種或者四種以上藥品耐一旦復(fù)發(fā)痰培養(yǎng)很難陰轉(zhuǎn)；●如果患者痰菌陰轉(zhuǎn)，但仍有空洞或者大葉和全肺損毀，有復(fù)發(fā)危險。當(dāng)前20頁，共90頁，星期日。第二十頁，共九十頁。治療期間方案的調(diào)整指征：對藥物不能耐受嚴(yán)重不良反應(yīng)藥敏試驗結(jié)果提示方案有缺陷方案調(diào)整必須最終符合化療原則，必須經(jīng)過集體討論當(dāng)前21頁，共90頁，星期日。第二十一頁，共九十頁。肺結(jié)核的治療流程確診病例、臨床診斷病例治療前檢查常規(guī)檢查：涂片、血液、胸片特殊檢查制定治療方案治療中監(jiān)測療效病原學(xué)：涂片、培養(yǎng)影像學(xué)不良反應(yīng)常規(guī)：血液特殊檢查轉(zhuǎn)歸判斷報告轉(zhuǎn)歸當(dāng)前22頁，共90頁，星期日。第二十二頁，共九十頁。肺結(jié)核的治療監(jiān)測常規(guī)檢測項目特殊檢測項目血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（含膽紅素）病原學(xué)檢查：痰抗酸桿菌涂片鏡檢影像學(xué)：胸片使用注射劑者--尿常規(guī)、聽力使用乙胺丁醇者--視力、視野使用氟喹諾酮類者--心電圖使用卷曲霉素者--血電解質(zhì)育齡期婦女--尿妊娠試驗（一）治療前檢查當(dāng)前23頁，共90頁，星期日。第二十三頁，共九十頁。肺結(jié)核的治療（三）治療中監(jiān)測監(jiān)測項目對象監(jiān)測時間備注

療效痰抗酸桿菌涂片鏡檢（培養(yǎng)）所有患者治療第2月、5月、6月（復(fù)治患者第8月）各檢查1次；MDR-TB患者注射期每月檢查1次，以后每2個月檢查1次。胸片所有患者治療第4周檢查1次，以后每3-6個月檢查1次，治療結(jié)束時檢查1次。

不良反應(yīng)血常規(guī)、肝腎功能（含膽紅素）所有患者治療第2-4周檢查1次，以后每1-2個月檢查1次；結(jié)果異常者檢查頻率可適當(dāng)增加。尿常規(guī)應(yīng)用注射劑者每1-2個月檢查1次；電解質(zhì)應(yīng)用卷曲霉素者每月檢查1次聽力應(yīng)用注射劑者治療開始后第2-4周檢查1次，以后每1-2個月檢查1次。視力、視野應(yīng)用乙胺丁醇心電圖應(yīng)用氟喹諾酮者每1-2個月檢查1次。當(dāng)前24頁，共90頁，星期日。第二十四頁，共九十頁。肺結(jié)核的治療（四）治療效果（轉(zhuǎn)歸）判斷初、復(fù)治肺結(jié)核治愈--涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次痰涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末。完成療程--涂陰肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片檢查結(jié)果陰性或未痰檢者；涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時無痰檢結(jié)果。結(jié)核死亡--活動性肺結(jié)核患者因病變進(jìn)展或并發(fā)咯血、自發(fā)性氣胸、肺心病、全身衰竭或肺外結(jié)核等原因死亡。非結(jié)核死亡--結(jié)核病患者因結(jié)核病以外的原因死亡。當(dāng)前25頁，共90頁，星期日。第二十五頁，共九十頁。肺結(jié)核的治療（四）治療效果（轉(zhuǎn)歸）判斷初、復(fù)治肺結(jié)核失敗--涂陽肺結(jié)核患者治療至第5個月末或療程結(jié)束時痰涂片檢查陽性。丟失-肺結(jié)核患者在治療過程中中斷治療超過兩個月，或由結(jié)防機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)出后，雖經(jīng)醫(yī)生努力追訪，2個月內(nèi)仍無信息或已在其他地區(qū)重新登記治療。當(dāng)前26頁，共90頁，星期日。第二十六頁，共九十頁。耐多藥結(jié)核病治療評價－－－－－－＋－－－－＋－＋－－－－＋－治愈治愈失敗失敗治療后12月治療中止失敗完成治療－－－－當(dāng)前27頁，共90頁，星期日。第二十七頁，共九十頁。治療轉(zhuǎn)歸

丟失：由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上。遷出：病人轉(zhuǎn)診到另一個登記報告的機(jī)構(gòu)。拒治：確診后拒絕服用抗結(jié)核病藥物的病人。死亡：在治療過程中病人由于任何原因發(fā)生的死亡。當(dāng)前28頁，共90頁，星期日。第二十八頁，共九十頁?？菇Y(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率概率十分常見：≥10%常見：1%≤發(fā)生率＜10%偶見：0.1%≤發(fā)生率＜1%罕見：0.01%≤發(fā)生率＜0.1%十分罕見：發(fā)生率＜0.01%WHO資料表明，抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)發(fā)生率一般為5%-20%。當(dāng)前29頁，共90頁，星期日。第二十九頁，共九十頁。不良反應(yīng)的預(yù)防重視藥品質(zhì)量正確使用（合理選用、劑量、方法和療程）對特殊患者嚴(yán)密觀察全程監(jiān)測不良反應(yīng)當(dāng)前30頁，共90頁，星期日。第三十頁，共九十頁。

對存在以下狀況的患者更應(yīng)該積極進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測和管理：低體重（小于50KG）、高年齡（大于60歲）或兒童、弱體質(zhì)、過敏體質(zhì)等;特殊疾病家族史;眼病;懷孕和哺乳期；糖尿病；腎功能不全；急性或慢性肝病；甲狀腺疾??；精神疾病；藥品或酒精濫用；HIV感染。當(dāng)前31頁，共90頁，星期日。第三十一頁，共九十頁?？菇Y(jié)核藥物當(dāng)前32頁，共90頁，星期日。第三十二頁，共九十頁。1．利福布丁對各型分枝桿菌的作用均強(qiáng)于利福平，尤其對鳥型復(fù)合分枝桿菌(MAC)有較強(qiáng)的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鳥型分枝桿菌病已成為第二位最多發(fā)的分枝桿菌病。在美國利福布丁被廣泛用于艾滋病合并分枝桿菌病的治療。2．利福布丁對耐利福平菌仍有抗菌活性。有報道未發(fā)現(xiàn)利福布丁與利福平間的完全交叉耐藥，也有報道對耐利福平菌需提高利福布丁的濃度。3、抗菌機(jī)制同利福平，口服在胃腸道吸收很快4．對肝的毒性以及誘導(dǎo)肝藥酶作用均低于利福平當(dāng)前33頁，共90頁，星期日。第三十三頁，共九十頁。利福平與其他利福霉素類之間的交叉耐藥利福平耐藥菌株中有15-20％可能對利福布丁敏感，100％對利福噴丁耐藥無法在客觀評價利福布丁敏感性在絕大多數(shù)實(shí)驗室很難開展利福布丁藥敏試成本高許多國家不具備開展藥敏的條件利福平和其他利福霉素類不建議應(yīng)用于耐多藥結(jié)核病治療當(dāng)前34頁，共90頁，星期日。第三十四頁，共九十頁。（1）吡嗪酰胺抗菌活性：對牛型結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌一般無抗菌作用，對人型結(jié)核分枝桿菌有抑制或殺滅作用。在體外抗結(jié)核活性很弱且受pH影響很大，酸性環(huán)境增強(qiáng)其抗菌作用。主要是在細(xì)胞內(nèi)抗菌。（2）耐藥性結(jié)核分枝桿菌對吡嗪酰胺產(chǎn)生耐藥性迅速，單用時約6周即可產(chǎn)生耐藥，與其它抗結(jié)核藥并用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。吡嗪酰胺與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示大約有50%的耐多藥結(jié)核病病例對吡嗪酰胺具有耐藥性，但頻率不一。當(dāng)前35頁，共90頁，星期日。第三十五頁，共九十頁。（3）藥代動力學(xué)特點(diǎn)：吡嗪酰胺口服經(jīng)胃腸道吸收迅速，廣泛分布于全身組織中。腦脊液中藥物濃度與血藥濃度相近。如果沒有不良反應(yīng)，可以在耐多藥結(jié)核病治療方案中加入吡嗪酰胺。當(dāng)前36頁，共90頁，星期日。第三十六頁，共九十頁。（1）抗菌作用特點(diǎn)對結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌中的勘薩斯和鳥等分枝桿菌有抑菌作用在pH中性環(huán)境中作用最強(qiáng)僅對生長繁殖期的結(jié)核分枝桿菌有作用，對靜止期細(xì)菌幾乎無影響（2）耐藥特點(diǎn)106個細(xì)菌中存在一個突變耐藥菌臨床用藥3-4個月可出現(xiàn)現(xiàn)耐藥結(jié)核分枝桿菌對乙胺丁醇的耐藥性與embB基因突變有關(guān)當(dāng)前37頁，共90頁，星期日。第三十七頁，共九十頁。乙胺丁醇在耐多藥結(jié)核病治療中的應(yīng)用可能會出現(xiàn)過度診斷乙胺丁醇耐藥性的現(xiàn)象出現(xiàn)耐藥的速度非常慢及早處理耐多藥結(jié)核病時更少見能延緩其他抗結(jié)核藥物耐藥當(dāng)前38頁，共90頁，星期日。第三十八頁，共九十頁。對鏈霉素獲得性耐藥的分離株通常對卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素敏感；對卷曲霉素獲得性耐藥的分離株通常對卡那霉素和丁胺卡那霉素敏感對丁胺卡那霉素獲得性耐藥的分離株基本上都對卡那霉素和卷曲霉素耐藥對卡那霉素獲得性耐藥的分離株顯示對丁胺卡那霉素和卷曲霉素具有不同水平的交叉耐藥。當(dāng)前39頁，共90頁，星期日。第三十九頁，共九十頁。耐藥邏輯順序：SmCm

Km

AkSM不推薦用于耐多藥結(jié)核病治療當(dāng)前40頁，共90頁，星期日。第四十頁，共九十頁。在檢測氟喹諾酮類藥物滅菌活性的體外模型中，加替沙星和莫西沙星具有最大的殺菌活性在多藥聯(lián)合治療耐多藥結(jié)核病的方案中，左氧氟沙星的療效比氧氟沙星好不推薦在結(jié)核病治療中使用環(huán)丙沙星在治療結(jié)核病中的療效，沒有發(fā)現(xiàn)司帕沙星與氧氟沙星在耐藥結(jié)核病治療中存在差異莫西沙星對治療氧氟沙星耐藥患者有幫助作用氧氟沙星與左氧氟沙星之間可能存在較高的交叉耐藥當(dāng)前41頁，共90頁，星期日。第四十一頁，共九十頁。（四）其他二線藥物Et/Pth,Cs,PAS按療效、不良事件發(fā)生率和價格，邏輯順序為：1）Eth/Pth2）Cs3）PAS當(dāng)前42頁，共90頁，星期日。第四十二頁，共九十頁。１、酰胺類藥物乙硫異煙胺丙硫異煙胺耐藥機(jī)制

inhA結(jié)構(gòu)基因突變和inhA啟動子基因突變katG（尤其是密碼子315）突變會導(dǎo)致對異煙肼耐藥，但不會導(dǎo)致對乙硫異煙胺耐藥當(dāng)前43頁，共90頁，星期日。第四十三頁，共九十頁。１）乙硫異煙胺（丙硫異煙胺）

硫酰胺的作用機(jī)制還沒有完整的闡述，認(rèn)為能抑制分枝菌酸合成如果單獨(dú)使用，很快就會產(chǎn)生耐藥性乙硫異煙胺與丙硫異煙胺之間存在完全交叉耐藥乙硫異煙胺在肝臟中完成代謝，可以廣泛代謝為活性亞砜和其他非活性代謝物當(dāng)前44頁，共90頁，星期日。第四十四頁，共九十頁。服藥后可出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸不耐受口服吸收良好-腦脊液穿透力良好通過inhA啟動子突變對異煙肼和乙硫異煙胺產(chǎn)生交叉耐藥乙硫異煙胺藥敏試驗開展起來很困難，結(jié)果容易不一致當(dāng)前45頁，共90頁，星期日。第四十五頁，共九十頁。２）環(huán)絲氨酸／特立齊酮有效阻止相關(guān)酶將丙胺酸結(jié)合到二肽丙氨酰丙氨酸中，二肽丙氨酰丙氨酸是分支桿菌細(xì)胞壁的基本成分。與其他抗結(jié)核藥物不存在交叉耐藥。60–70％未經(jīng)改變即通過腎小球濾過在尿液中排出；少量在糞便中排出；少量被代謝。特立齊酮的分子大小是環(huán)絲氨酸的兩倍，而且不良事件更少只具備中度抗結(jié)核活性–抑制細(xì)胞壁成分的合成口服吸收良好。腦脊液穿透力中等–對于耐藥結(jié)核病的治療很重要。主要通過腎臟排出。當(dāng)前46頁，共90頁，星期日。第四十六頁，共九十頁。環(huán)絲氨酸機(jī)理：細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外抑菌，阻止在細(xì)胞壁中形成肽脂糖用法：口服每天10-20mg/kg（最多不超過1g）可以每天服用2到3次不良反應(yīng)：精神異常（自殺傾向）、抽搐、皮疹注意事項：精神病學(xué)和心理學(xué)試驗當(dāng)前47頁，共90頁，星期日。第四十七頁，共九十頁。功用作用抗生素類藥物，除抗結(jié)核桿菌外，對革蘭氏陽性菌、陰性菌，立克次菌也有抑制作用。臨床上主要用于治耐藥結(jié)核桿菌的感染。但抗結(jié)核桿菌作用比鏈霉素弱。不易產(chǎn)生耐藥性為其特點(diǎn)，單用可產(chǎn)生耐藥性，但耐藥性比其他抗結(jié)核藥發(fā)生緩慢，與其它抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性。當(dāng)前48頁，共90頁，星期日。第四十八頁，共九十頁。環(huán)絲氨酸(CS)結(jié)核分枝桿菌（H37Rv株）在體外最低抑菌濃度（MIC）：25ug/ml250-500毫克劑量在1-2小時后可產(chǎn)生峰血藥水平（Cmax）為20-35ug/ml半衰期為10小時（8-25小時，腎功能受損患者可延長）非常低的蛋白結(jié)合率主要在腎臟排泄，12小時內(nèi)50%以原型排出，24小時內(nèi)70%以原型排出口服吸收：（高脂肪）食物減少并延緩藥物吸收GlobalAllianceforTBDrugDevelopment.Tuberculosis2008;88:100–101WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008PeloquinCA.Clinicalpharmacologyoftheanti-TBdrugs2003當(dāng)前49頁，共90頁，星期日。第四十九頁，共九十頁。禁食、高脂肪餐、橙汁和抗酸劑下

環(huán)絲氨酸的藥代動力學(xué)高脂肪餐下環(huán)絲氨酸的最大濃度（Cmax）明顯降低（P=0.02）高脂肪餐顯著延遲達(dá)到最高濃度的時間比對照（1.1小時）延長4.7倍。（P<0.0001）

橙汁和制酸劑對環(huán)絲氨酸的藥代動力學(xué)影響非常小ZhuM,etal.Pharmacotherapy2001;21:891–897當(dāng)前50頁，共90頁，星期日。第五十頁，共九十頁。禁食、高脂肪餐、橙汁和抗酸劑下環(huán)絲氨酸的藥代動力學(xué)ZhuM,etal.Pharmacotherapy2001;21:891–897當(dāng)前51頁，共90頁，星期日。第五十一頁，共九十頁。用法用量

片劑：0.25g。小兒每日10mg/kg成人10-20mg/kg，常用劑量0.5g-0.75g/日，分2-3次口服。首劑量常用250mg，每日劑量不能超過1g。有胃腸道不適及發(fā)熱反應(yīng)，主要對神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。當(dāng)前52頁，共90頁，星期日。第五十二頁，共九十頁。口服吸收較快，3-4小時血液濃度達(dá)到廣泛分布到身體組織和體液之中，腦髓液中的藥物濃度與血液中近似。大部分以原型從尿液中排出，約35%被代謝。最低抑菌濃度為25mg/L。當(dāng)前53頁，共90頁，星期日。第五十三頁，共九十頁。環(huán)絲氨酸(CS)分布：廣泛分布于人體組織和體液，如肺、膽、腹水、胸腔積液、滑膜液、淋巴、痰腦脊液滲透：良好的腦脊液滲透（腦脊液中可達(dá)到80-100％的血藥濃度，腦膜炎時水平更高）妊娠/哺乳：C級安全水平對堪薩斯分支桿菌,Mintracelluare和鳥分枝桿菌菌株同樣有活性貯存：常溫（15-25℃），密閉容器GlobalAllianceforTBDrugDevelopment.Tuberculosis2008;88:100–101WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008當(dāng)前54頁，共90頁，星期日。第五十四頁，共九十頁。1×109/L-3×109/L環(huán)絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類，丙硫異煙胺第七十七頁，共九十頁。同等劑量時藥效從高到低排序：不推薦在結(jié)核病治療中使用環(huán)丙沙星5-2倍以上，開始用促甲狀腺素（優(yōu)甲樂）替代治療。主要用于對一線抗結(jié)核藥有耐藥性結(jié)核桿菌的感染和對其它抗結(jié)核藥不能耐受的患者。第七十一頁，共九十頁。有或無癥狀和體征或明顯癥狀和體征中、重度肝功能損害及肝衰竭第二十四頁，共九十頁。當(dāng)前79頁，共90頁，星期日。使用注射劑者--尿常規(guī)、聽力第六十一頁，共九十頁。非過敏性變態(tài)反應(yīng)下推薦的藥物重新使用劑量環(huán)絲氨酸(CS)高劑量可導(dǎo)致更大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性副作用常見：神經(jīng)和精神障礙，包括頭痛、煩躁不安、睡眠障礙、攻擊性、震顫、牙齦炎、皮膚蒼白、抑郁、精神錯亂、頭暈、煩躁、焦慮、惡夢、劇烈頭痛、嗜睡偶見：視覺變化，皮疹，麻木，刺痛或手足燒灼感；黃疸；眼痛罕見：癲癇發(fā)作，自殺念頭WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008PeloquinCA.Clinicalpharmacologyoftheanti-TBdrugs2003當(dāng)前55頁，共90頁，星期日。第五十五頁，共九十頁。由于不良反應(yīng)退出治療方案ChiangC-Y,etal.IntJTubercLungDis2010;14:672-682氯苯吩嗪環(huán)絲氨酸乙硫異煙胺/丙硫異煙胺對氨基基水楊酸當(dāng)前56頁，共90頁，星期日。第五十六頁，共九十頁。環(huán)絲氨酸(CS)禁忌癥環(huán)絲氨酸過敏癲癇抑郁、嚴(yán)重焦慮或精神病嚴(yán)重腎功能不全酗酒WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008當(dāng)前57頁，共90頁，星期日。第五十七頁，共九十頁。臨床情況

主要用于對一線抗結(jié)核藥有耐藥性結(jié)核桿菌的感染和對其它抗結(jié)核藥不能耐受的患者。是主要的二線藥物之一，通常采用聯(lián)合用藥。二線藥療效相對弱，通常治療時間多于2年。當(dāng)前58頁，共90頁，星期日。第五十八頁，共九十頁。環(huán)絲氨酸(CS)監(jiān)測：有條件時進(jìn)行血藥監(jiān)測，以確定最佳劑量（不高于30μg/ml）報警癥狀-驚厥

-搖擺或說話困難-抑郁癥或自我傷害的念頭

-焦慮、意識模糊或記憶喪失-性格改變，如攻擊行為-皮疹或蕁麻疹-頭痛WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008當(dāng)前59頁，共90頁，星期日。第五十九頁，共九十頁。２）對氨水楊酸（PAS）將水楊酸添加到結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)中可以促進(jìn)其生長具有相似結(jié)構(gòu)的合成物可能會爭奪此途徑1944年開始用于結(jié)核病患者–比鏈霉素早１個月胃腸不良事件與酸奶/桔汁同服，每天服用2到3次現(xiàn)在用于耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病治療方案中當(dāng)前60頁，共90頁，星期日。第六十頁，共九十頁。機(jī)理:細(xì)胞外抑菌與水楊酸鹽類似，抑制分支桿菌生長素合成，抑制葉酸合成用法：口服每天150mg/kg（最多不超過12g），可以每天服用2到3劑不良反應(yīng)：胃腸疾病、高鈉血癥、肝中毒、過敏注意事項：轉(zhuǎn)氨酶升高、高鈉血癥患者慎用當(dāng)前61頁，共90頁，星期日。第六十一頁，共九十頁。（五）療效不確切的抗結(jié)核藥品氯法齊明阿莫西林/克拉維酸克拉霉素利奈唑胺當(dāng)前62頁，共90頁，星期日。第六十二頁，共九十頁。1、氯苯吩嗪（吩嗪衍生物）抑制麻風(fēng)分支桿菌、體外具有抑制結(jié)核分支桿菌的活性。尚不了解對結(jié)核分支桿菌的臨床有效性。氯苯吩嗪傾向于與分支桿菌DNA結(jié)合（主要是含鳥嘌呤的堿基順序），抑制分支桿菌復(fù)制和生長。通過膽汁清除后在糞便中作為未吸收藥物排出。很少在尿液中排出當(dāng)前63頁，共90頁，星期日。第六十三頁，共九十頁。2、阿莫西林/克拉維酸β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑3、克拉霉素大環(huán)內(nèi)酯類當(dāng)前64頁，共90頁，星期日。第六十四頁，共九十頁。4、利奈唑胺為合成的抗G+菌藥，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成絕大多數(shù)患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件（18/24,75％）（45.8％）神經(jīng)病變（周邊和/或視覺）（41.7％）貧血，血小板減少當(dāng)前65頁，共90頁，星期日。第六十五頁，共九十頁?？菇Y(jié)核藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)及相關(guān)藥品藥名主要不良反應(yīng)罕見不良反應(yīng)異煙肼肝毒性、末梢神經(jīng)炎驚厥、糙皮病、關(guān)節(jié)痛、粒細(xì)胞缺乏癥、類狼瘡反應(yīng)、皮疹、急性精神病、癲癇發(fā)作、男性乳房發(fā)育鏈霉素聽力障礙、眩暈、過敏反應(yīng)皮疹、腎功能障礙、休克利福平利福噴丁肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)急性腎功能衰竭、休克、血小板減少癥、皮疹、“流感樣綜合癥”、偽膜性結(jié)腸炎、偽腎上腺危象、骨質(zhì)軟化癥、溶血性貧血乙胺丁醇視力障礙、視野縮小皮疹、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變吡嗪酰胺肝毒性、胃腸反應(yīng)、痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎皮疹、鐵粒幼紅細(xì)胞貧血當(dāng)前66頁，共90頁，星期日。第六十六頁，共九十頁。不良反應(yīng)名稱可疑藥品惡心、嘔吐、腹瀉丙硫異煙胺，對氨基水楊酸，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等胃炎對氨基水楊酸，丙硫異煙胺電解質(zhì)紊亂卷曲霉素，丁胺卡那霉素，鏈霉素外周神經(jīng)炎 環(huán)絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類，鏈霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素，乙胺丁醇，丙硫異煙胺耳聾鏈霉素，丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素精神癥狀環(huán)絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類，丙硫異煙胺抑郁環(huán)絲氨酸，氟喹諾酮類，丙硫異煙胺甲狀腺功能減退癥對氨基水楊酸，丙硫異煙胺驚厥環(huán)絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類肝炎吡嗪酰胺，利福平，異煙肼，對氨基水楊酸，丙硫異煙胺，乙胺丁醇，氟喹諾酮類腎功能衰竭鏈霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素視神經(jīng)炎乙胺丁醇關(guān)節(jié)痛吡嗪酰胺，氟喹諾酮類，乙胺丁醇過敏鏈霉素，卷曲霉素，利福平等當(dāng)前67頁，共90頁，星期日。第六十七頁，共九十頁。不良反應(yīng)程度輕度：指輕微的反應(yīng)，癥狀無發(fā)展或有好轉(zhuǎn)，無需特殊處理。中度：指有較明顯藥品不良反應(yīng)癥狀，重要器官或系統(tǒng)功能損害，需要治療處理或停藥。當(dāng)前68頁，共90頁，星期日。第六十八頁，共九十頁。重度：嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，引起以下?lián)p害之一的：引起死亡。致癌、致畸、致出生缺陷。對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘。對器官功能產(chǎn)生永久損傷。導(dǎo)致住院或住院時間延長。當(dāng)前69頁，共90頁，星期日。第六十九頁，共九十頁。不良反應(yīng)處理原則去除可能的誘因針對藥品不良反應(yīng)的癥狀，去除可能引起藥品不良反應(yīng)的因素嚴(yán)重過敏反應(yīng)或不能判明時，應(yīng)立即停用所有正在服用的藥品（既往長期服用的賴以維持正常生理功能的藥品除外）及可能引起過敏的食物完善實(shí)驗室檢查不論出現(xiàn)何種藥品不良反應(yīng)，都應(yīng)進(jìn)行輔助檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)所累及道的系統(tǒng)及其嚴(yán)重程度當(dāng)前70頁，共90頁，星期日。第七十頁，共九十頁。藥品不良反應(yīng)處理不良反應(yīng)的正確處理始于治療前對患者的健康教育，包括詳細(xì)告知患者所用治療藥品可能帶來的不良反應(yīng)，以及若有發(fā)生應(yīng)該何時告知醫(yī)護(hù)人員。及時、積極的處理不良反應(yīng)非常重要，否則可能導(dǎo)致死亡和持續(xù)發(fā)病，患者依從性降低。即使不良反應(yīng)并不特別嚴(yán)重，及時的干預(yù)也非常重要。如果患者不了解發(fā)生不良反應(yīng)的原因，可能感到非常焦慮，這些情感因素反過來又可能加重不良反應(yīng)，如惡心和嘔吐。當(dāng)前71頁，共90頁，星期日。第七十一頁，共九十頁。●不良反應(yīng)處理基本原則：大多數(shù)非處方藥品和一般處方藥品都可以治療不良反應(yīng)。如果不良反應(yīng)較輕或沒有危險，最好的選擇是繼續(xù)治療，必要時使用輔助藥品。部分不良反應(yīng)會隨著時間推移逐漸消失或減輕，應(yīng)該鼓勵患者繼續(xù)堅持治療。心理支持是處理不良反應(yīng)的重要組成部分。當(dāng)前72頁，共90頁，星期日。第七十二頁，共九十頁。發(fā)生藥品不良反應(yīng)后抗結(jié)核藥品使用原則頭痛、周圍神經(jīng)炎、癲癇及精神異常癥狀輕微可對癥治療，較重時、癲癇、精分癥停用有關(guān)藥品。聽力下降、耳鳴、眩暈停用氨基甙類藥品。谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值2倍應(yīng)注意觀察，適當(dāng)輔助治療。超過正常值3倍，停用部分或全部抗結(jié)核藥品，判斷何種藥品引起。有急、慢性肝壞死情況，即停用全部抗結(jié)核藥品，并住院及搶救。當(dāng)前73頁，共90頁，星期日。第七十三頁，共九十頁。過敏反應(yīng)輕微過敏，可嚴(yán)密觀察并判斷何種藥品引起，必要時調(diào)換藥品。中、重過敏，停用全部藥品，重癥住院。較重胃腸道反應(yīng)可將藥品分次服或?qū)ΠY治療，仍不緩解者停相關(guān)藥品更改治療方案。視神經(jīng)炎停乙胺丁醇，更換藥品。關(guān)節(jié)痛經(jīng)對癥治療無好轉(zhuǎn)或癥狀重者停用，更換藥品。引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，一般不重新使用。當(dāng)前74頁，共90頁，星期日。第七十四頁，共九十頁。臨床對策肝功能異常1×ULN＜ALT≤2×ULN無癥狀和體征繼續(xù)原方案治療，每周檢查一次肝功能輕度肝功能損害2×ULN＜ALT≤3×ULN或（和）2×ULN＜TBIL≤3×ULN無癥狀和體征或有輕微癥狀停用RFP、PZA，每周檢查一次肝功能中、重度肝功能損害及肝衰竭ALT＞3×ULN或（和）TBIL＞

3×ULN有或無癥狀和體征或明顯癥狀和體征停用所有可能引起的藥品，積極保肝治療當(dāng)前75頁，共90頁，星期日。第七十五頁，共九十頁。血液系統(tǒng)損害處理粒細(xì)胞受損白細(xì)胞數(shù)抗結(jié)核治療監(jiān)測檢查對癥3×109/L-4×109/L原方案治療嚴(yán)密監(jiān)測每周1-2次復(fù)查血常規(guī)1×109/L-3×109/L停可能抑制骨髓的藥品每周2次復(fù)查血常規(guī)升白藥＜1×109/L停所有抗結(jié)核藥集落刺激因子恢復(fù)4×109/L且中性粒細(xì)胞2×109/L選擇避免引起骨髓抑制抗結(jié)核藥每周2次復(fù)查血常規(guī)升白藥當(dāng)前76頁，共90頁，星期日。第七十六頁，共九十頁。血小板受損血小板抗結(jié)核監(jiān)測檢查對癥80-100×109/L原方案嚴(yán)密監(jiān)測每周1-2次復(fù)查血常規(guī)30-80×109/L停用可疑藥品每周1-2次復(fù)查血常規(guī)升血小板藥＜30×109/L停用可疑藥品密切監(jiān)測出凝血時間,有出血傾向輸注血小板或新鮮全血當(dāng)前77頁，共90頁，星期日。第七十七頁，共九十頁。腎功能衰竭用藥問題血透的慢性腎衰患者，一旦感染，其發(fā)展為結(jié)核病的風(fēng)險高10-25倍。對通過腎臟排泄的抗結(jié)核藥，一般原則是延長用藥的間隔時間，而不是減少用藥劑量。用注射劑、EMB或環(huán)絲氨酸要監(jiān)測血藥濃度當(dāng)前78頁，共90頁，星期日。第七十八頁，共九十頁。除非不能耐受，一般用標(biāo)準(zhǔn)劑量血透后用藥血清藥物濃度監(jiān)測密切監(jiān)測神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)腹透患者用藥劑量同血透患者肥胖患者注射劑、吡嗪酰胺和乙胺丁醇劑量應(yīng)通過理想體重計算確定而不根據(jù)實(shí)際體重計算。當(dāng)前79頁，共90頁，星期日。第七十九頁，共九十頁。腎功能降低以及血透患者的推薦用藥劑量藥物用藥頻率變化推薦的劑量和用藥次數(shù)（清除率﹤30ml/min或接受血透患者）異煙肼不變300mg,1次/日或900mg,3次/周利福平不變600mg,1次/日或600mg,3次/周吡嗪酰胺改變25-35mg/kg,3次/周，非每日用藥乙胺丁醇改變15-25mg/kg,3次/周，非每日用藥左氧氟沙星改變750-1000mg/kg,3次/周，非每日用藥莫西沙星不變400mg,1次/日環(huán)絲氨酸改變2500mg,1次/日或500mg,3次/周丙硫異煙胺不變15-20mg/kg/日,可分次服藥對氨基水楊酸不變4g/次，2次/日鏈霉素改變12-15mg/kg/次,2-3次/周，非每日用藥卷曲霉素改變12-15mg/kg/次,2-3次/周，非每日用藥卡那霉素改變12-15mg/kg/次,2-3次/周，非每日用藥丁胺卡那霉素改變12-15mg/kg/次,2-3次/周，非每日用藥當(dāng)前80頁，共90頁，星期日。第八十頁，共九十頁。甲狀腺功能減退問題TSH高于正常1.5-2倍以上，開始用促甲狀腺素（優(yōu)甲樂）替