鈣阻斷藥演示文檔

鈣阻斷藥（優(yōu)選）鈣阻斷藥鈣離子Ca2+(calcium)胞內(nèi)重要的第二信使，參與心肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞收縮，心肌節(jié)律形成，激素神經(jīng)遞質(zhì)釋放，免疫細(xì)胞激活，血小板活化等細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高由Ca2+內(nèi)流或者由細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)存庫(kù)釋放（如肌漿網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）Ca2+內(nèi)流由離子通道（ionchannel）介導(dǎo)少有快速舒張血管引起的副作用頭痛副作用發(fā)生率高達(dá)25%舒張外周血管，降低血壓。硝苯地平(nifedipine)尼群地平(nitrendipine)舌下含服3min或口服20min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)8-12h；竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞（自律細(xì)胞）鈣池操作性鈣通道(Store-operatedcalciumchannel;SOCC)-10mV激活，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，參與興奮收縮耦聯(lián)紅細(xì)胞的變形能力↑，血液粘滯度↓-70mV激活，持續(xù)時(shí)間短，參與竇房結(jié)的自律活動(dòng)對(duì)離體心臟有輕度負(fù)性肌力作用，對(duì)房室結(jié)抑制較弱勞力型勞累時(shí)發(fā)作，血液供不應(yīng)求對(duì)心臟選擇性作用明顯高于周?chē)芷交　８哐獕狠p、中、重度及高血壓危象什么是離子通道(ionchannel)？

什么是離子通道(ionchannel)？離子通透性離子選擇性陽(yáng)離子通道(K+通道，Na+通道，Ca2+通道等）陰離子通道(Cl-通道等)門(mén)控性電壓門(mén)控通道：電壓依賴(lài)性K+，Na+，Ca2+,Cl-通道配體門(mén)控通道：GABA受體，TMEM16A等其它：機(jī)械門(mén)控；溫度門(mén)控單離子通道電流鈣通道的類(lèi)型電壓門(mén)控性鈣通道(Voltagedependentcalciumchannel;VDCC)受體操作性鈣通道(Receptor-operatedcalciumchannel;ROCC)鈣池操作性鈣通道(Store-operatedcalciumchannel;SOCC)鈣通道阻滯藥(calciumchannelblocker,CCB)是一類(lèi)能選擇性地阻止鈣經(jīng)過(guò)電壓依賴(lài)性的鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的藥物。VDCC的分子結(jié)構(gòu)和功能亞基鈣離子電流：倒鐘形VDCC有6種亞型：L、T、N、P、Q、R型心血管系統(tǒng)主要是L和T型，以L型最重要，是影響心臟興奮收縮耦聯(lián)及血管收縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，又稱(chēng)二氫吡啶類(lèi)藥(dihydropyridines,DHPs)敏感的鈣通道VDCC的類(lèi)型L型(Longtime)

-10mV激活，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，參與興奮收縮耦聯(lián)T型(Transient)

-70mV激活，持續(xù)時(shí)間短，參與竇房結(jié)的自律活動(dòng)N型(Non-LorT)

分布在神經(jīng)組織選擇性鈣拮抗劑苯烷胺類(lèi)二氫吡啶類(lèi)(····dipine)地爾硫卓類(lèi)（地爾硫卓）非選擇性鈣拮抗劑氟桂嗪類(lèi)普尼拉明類(lèi)其它類(lèi)（哌克昔明）CCB的分類(lèi)維拉帕米(verapamil)噻帕米(tiapamil)阿尼帕米(anipamil)加洛帕米(gallopamil)硝苯地平(nifedipine)尼群地平(nitrendipine)尼索地平(nisoldipine)尼卡地平(nicardipine)尼莫地平(nimodipine)非洛地平(felodipine)氨氯地平(amlodipine)

伊拉地平(isradipine)尼魯?shù)仄?niludipine)非洛地平(felodipine)舒張外周血管，降低血壓反射性增加血漿腎素活性；尼莫地平(nimodipine)陰離子通道(Cl-通道等)病竇綜合征、房室傳導(dǎo)障礙、心動(dòng)過(guò)緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用目前最強(qiáng)鈣通道阻滯藥，舒張冠狀動(dòng)脈的作用有一定選擇性其擴(kuò)血管作用較二氫吡啶類(lèi)弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱明顯擴(kuò)張冠狀血管，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠脈血流量阿尼帕米(anipamil)抗心力衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭（四）改善組織血流的作用-10mV激活，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，參與興奮收縮耦聯(lián)尼群地平(nitrendipine)主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性；CCB的結(jié)合方式和作用特點(diǎn)NifVerDil電壓依賴(lài)性

CCB對(duì)鈣通道的阻滯作用受電壓影響，與細(xì)胞膜去極程度呈正比，表現(xiàn)為膜極化程度↑，阻滯作用↑頻率依賴(lài)性

苯烷胺類(lèi)和地爾硫卓類(lèi)藥物作用開(kāi)放狀態(tài)的的鈣通道，鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開(kāi)放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入越多，作用越強(qiáng)（一）對(duì)心臟的作用

1.負(fù)性肌力

Ca2+內(nèi)流↓

“興奮-收縮脫耦聯(lián)”

心肌收縮力↓

維拉帕米＞地爾硫卓＞硝苯地平

2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)

Ca2+內(nèi)流↓

4相自發(fā)去極速率↓

竇房結(jié)自律↓慢反應(yīng)細(xì)胞0相去極↓

房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓

心率↓維拉帕米、地爾硫卓＞硝苯地平【藥理作用與機(jī)制】鈣內(nèi)流參與心室肌細(xì)胞AP的形成02ICa,L（Ca2+內(nèi)流）134用藥期間應(yīng)經(jīng)常復(fù)查肝功能，注意周?chē)窠?jīng)受損引起的痛、觸覺(jué)異常等。舒張外周血管，降低血壓。（四）改善組織血流的作用尼卡地平(nicardipine)非洛地平(felodipine)抗高血壓：輕、中度高血壓電壓依賴(lài)性CCB對(duì)鈣通道的阻滯作用受電壓影響，與細(xì)胞膜去極程度呈正比，表現(xiàn)為膜極化程度↑，阻滯作用↑陽(yáng)離子通道(K+通道，Na+通道，Ca2+通道等）維拉帕米、地爾硫卓＞硝苯地平頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見(jiàn)腦卒中后48小時(shí)內(nèi)有一定治療價(jià)值什么是離子通道(ionchannel)？擴(kuò)張外周阻力血管→外周阻力↓→心臟后負(fù)荷↓→心肌耗氧量↓抗心絞痛變異型心絞痛首選尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等顯著舒張腦血管，↑腦血流量；膜電位(mV)0-50200ms4相Ca2+

通道If

或起搏電流0相Ca2+

通道K+

通道竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞（自律細(xì)胞）（二）對(duì)平滑肌的作用松弛血管平滑肌擴(kuò)?。粒荆帧庵茏枇Α筘?fù)荷↓對(duì)痙攣性收縮血管作用更強(qiáng)松弛其它平滑肌

支氣管、胃腸道、輸尿管、子宮平滑肌鈣通道阻滯藥Calcium與肌細(xì)胞收縮鈣通道阻滯藥（三）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用↓鈣超載所致動(dòng)脈壁損傷↓平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，↑血管壁順應(yīng)性↓脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞

nifedipine使胞內(nèi)cAMP↑→溶酶體酶和膽固醇水解活性↑→↑動(dòng)脈壁脂蛋白代謝→細(xì)胞內(nèi)膽固醇↓（四）改善組織血流的作用

1.紅細(xì)胞的變形能力↑，血液粘滯度↓

2.抑制血小板聚集抑制血小板激活過(guò)程：血小板Ca2+內(nèi)流↓

↓血小板聚集與活性物合成釋放促進(jìn)膜磷脂合成，穩(wěn)定血小板膜（五）對(duì)腎功能的影響擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈排鈉利尿三類(lèi)鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)比較效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負(fù)性肌力作用+++++++負(fù)性頻率作用+++++++++++負(fù)性傳導(dǎo)作用-+++++++++舒張血管作用++++++++++++【臨床應(yīng)用】1.心絞痛對(duì)各型均有不同程度療效變異型休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣硝苯地平最佳勞力型勞累時(shí)發(fā)作，血液供不應(yīng)求diltiazem及verapamil較好頻率、肌力↓→心率、收縮力↓→耗氧量↓擴(kuò)張外周阻力血管→外周阻力↓→心臟后負(fù)荷↓→心肌耗氧量↓舒張血管→冠脈流量↑不穩(wěn)定型

較嚴(yán)重，晝夜發(fā)作diltiazem及verapamil較好，nifedipine(單用使心肌缺血↑)宜與β受體阻斷劑合用CCB抗高血壓優(yōu)點(diǎn)血壓越高，降壓效果越明顯；對(duì)正常人無(wú)降壓用選擇性擴(kuò)張小A，主要

外周血管阻力和后負(fù)荷；dipine類(lèi)藥物不影響心輸出量不降低心、腦、腎血流量；適合合并有以上臟器病變的高血壓患者預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚；可保護(hù)缺血心肌降壓同時(shí)不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等代謝適合老年性高血壓病人：此類(lèi)病人多有高容量、低腎素現(xiàn)象，并有大動(dòng)脈順應(yīng)性的降低

2.高血壓輕、中、重度及高血壓危象CCB抗高血壓缺點(diǎn)反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血漿腎素活性；合用β受體阻斷藥可減輕此反應(yīng)，并增加其降壓作用Nifedipine的擴(kuò)血管作用較強(qiáng)，故常有頭痛，面部潮紅等心功能不全者使用verapamil，可致心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯或停搏，應(yīng)慎用治療心律失常

維拉帕米、地爾硫卓對(duì)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速及后去極、觸發(fā)活動(dòng)所致心律失常有良好作用Nifedipine可致反射性心率↑，故不用【臨床應(yīng)用】充血性心力衰竭

當(dāng)充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓時(shí)可用心肌梗死??，肥厚性心肌病??動(dòng)脈粥樣硬化腦血管疾病尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等顯著舒張腦血管，↑腦血流量；可治療短暫性腦缺血、腦血管痙攣；腦卒中后48小時(shí)內(nèi)有一定治療價(jià)值外周血管疾病外周血管痙攣性疾病如雷諾病【臨床應(yīng)用】【體內(nèi)過(guò)程】高脂溶性，可口服，但是首過(guò)消除明顯，生物利用度不高血漿結(jié)合率高80%由肝臟代謝，腎排泄【不良反應(yīng)】頭暈，頭痛，面部潮紅，腳踝水腫過(guò)量會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，verapamil,diltiazem可導(dǎo)致心律失常Wolff-Parkinson-White綜合癥苯烷胺類(lèi)藥物：維拉帕米(verapamil)【藥理作用】心臟對(duì)竇房結(jié)降低竇房結(jié)的自律性→減少?zèng)_動(dòng)→心率減慢對(duì)房室結(jié)抑制慢反應(yīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位速率→傳導(dǎo)↓血管舒張冠狀動(dòng)脈，增加缺血心臟冠狀動(dòng)脈流量和冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)舒張外周血管，降低血壓。其擴(kuò)血管作用較二氫吡啶類(lèi)弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收完全，但是首關(guān)消除明顯，生物利用度10-20%，靜脈給藥5min血壓↓維拉帕米(verapamil)【臨床應(yīng)用】室上性心動(dòng)過(guò)速（首選藥）心房撲動(dòng)及心房顫動(dòng)勞累型心絞痛及變異型心絞痛輕、中、重度高血壓肥厚型心肌病【不良反應(yīng)】常見(jiàn)便秘；頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見(jiàn)靜脈注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導(dǎo)障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者；嚴(yán)重者可致室性停搏病竇綜合征、房室傳導(dǎo)障礙、心動(dòng)過(guò)緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用【藥物相互作用】

與β受體阻斷藥合用時(shí)，易致心動(dòng)過(guò)緩甚至室性停博Verapamil硝苯地平（硝苯吡啶，nifedipine）【藥理作用】1.對(duì)血管的作用

擴(kuò)血管作用較其心臟抑制作用強(qiáng)10倍選擇性擴(kuò)張阻力血管，對(duì)高血壓患者血壓降低更顯著明顯擴(kuò)張冠狀血管，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠脈血流量2.對(duì)心臟的作用

對(duì)離體心臟有輕度負(fù)性肌力作用，對(duì)房室結(jié)抑制較弱全身給藥時(shí)擴(kuò)血管→交感↑→收縮力↑抵消（硝苯地平）二氫吡啶類(lèi)【體內(nèi)過(guò)程】

舌下給藥吸收>90%，口服吸收率40-70%；舌下含服3min或口服20min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)8-12h；血漿蛋白結(jié)合率>90%主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性；主要經(jīng)腎臟排泄【臨床應(yīng)用】抗高血壓不同程度高血壓抗心絞痛變異型心絞痛首選抗心力衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭治療雷諾綜合征其它肺動(dòng)脈高壓nifedipine【不良反應(yīng)】擴(kuò)張血管所引起，如頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴(yán)重動(dòng)脈縮窄者禁用心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用nifedipine硝苯地平(nifedipine)尼群地平(nitrendipine)尼索地平(nisoldipine)尼卡地平(nicardipine)尼莫地平(nimodipine)非洛地平(felodipine)氨氯地平(amlodipine)伊拉地平(isradipine)尼魯?shù)仄?niludipine)二氫吡啶類(lèi)尼群地平(nitrendipine)

舒張血管作用比硝苯地平強(qiáng)6倍；作用時(shí)間長(zhǎng)，每日1-2次尼索地平(nisoldipine)

目前最強(qiáng)鈣通道阻滯藥，舒張冠狀動(dòng)脈的作用有一定選擇性尼卡地平(nicardipine)

對(duì)腦血管及冠狀動(dòng)脈具有選擇性；用于治療高血壓、心絞痛、腦血管痙攣、腦缺血尼莫地平(nimodipine)

對(duì)腦血管平滑肌的松弛作用具有選擇性降壓作用弱；主要用于治療腦血管痙攣、腦缺血（腦卒中早期）、蛛網(wǎng)膜下腔出血頭痛副作用發(fā)生率高達(dá)25%氨氯地平(amlodipine)

作用時(shí)間長(zhǎng)，起效亦相對(duì)緩慢；少有快速舒張血管引起的副作用地爾硫（diltiazem，硫氮酮）【藥理作用】與verapamil類(lèi)似，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)并延長(zhǎng)其不應(yīng)期，其直接減慢心率的作用較強(qiáng)，對(duì)病竇綜合征心率有明顯抑制作用。負(fù)性肌力作用弱于verapamil舒張大冠狀動(dòng)脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量舒張外周血管，降低血壓diltiazem【體內(nèi)過(guò)程】

生物利用度45