藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)與判定原則

1、 1985年，我國(guó)首部藥品管理法頒布實(shí)施，該法明確了對(duì)藥品注冊(cè)實(shí)施全國(guó)集中管理，由國(guó)務(wù)院主管部門(mén)實(shí)行統(tǒng)一集中審批。 1985年凡新藥的研究、生產(chǎn)、臨床、檢驗(yàn)、審批等單位或個(gè)人違反本辦法有關(guān)規(guī)定、弄虛作假，出具偽證者，按中華人民共和國(guó)藥品管理法及有關(guān)法律的規(guī)定處理。歷史回顧歷史回顧歷史回顧歷史回顧歷史回顧歷史回顧藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則核查內(nèi)容：制度研制或研究人員場(chǎng)所、儀器和設(shè)備物料或動(dòng)物研究記錄數(shù)據(jù)溯源藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則研制人員： 要點(diǎn)：研制人員是否從事過(guò)該項(xiàng)研制工作，并與申報(bào)資料的記載一致。 工藝及處方研究藥學(xué)方面 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某注冊(cè)品種申報(bào)資料和原始記錄中記

2、載的研制人員為A，經(jīng)了解此人到申報(bào)單位參加工作的時(shí)間晚于本品處方工藝完成的時(shí)間。申報(bào)單位解釋?zhuān)芯抗ぷ魇怯善渌央x職人員完成的，A對(duì)研究記錄進(jìn)行了整理，并在現(xiàn)場(chǎng)提供了原記錄。（經(jīng)進(jìn)一步核查，原紀(jì)錄存在嚴(yán)重不規(guī)范問(wèn)題） 場(chǎng)所、設(shè)備和儀器： 要點(diǎn)：與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。 工藝及處方研究藥學(xué)方面 研究記錄： 要點(diǎn)：是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過(guò)程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。 核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：藥品研究的原始記錄沒(méi)有篩選、摸索的試驗(yàn)過(guò)程，沒(méi)有失敗的試驗(yàn)記錄，均為一次試驗(yàn)成功；申報(bào)資料和原始記錄高度一致。核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某化藥3.1類(lèi)，1、處方篩選記錄中

3、，處方1、2設(shè)計(jì)的主藥用量和具體稱(chēng)樣量均為3g，而申報(bào)資料中為2g，原始記錄與申報(bào)資料不一致。2. 申報(bào)資料中處方篩選有多處微晶纖維素和乳糖混用錯(cuò)誤，邏輯混亂。3.申報(bào)資料中處方粘合劑采用5%PVPK30水溶液，但原始記錄中各處方的制備工藝及稱(chēng)樣量均為10% PVPK30水溶液，中試放大三批的批生產(chǎn)記錄卻采用5%PVPK30水溶液，且未見(jiàn)其變更理由。工藝及處方研究藥學(xué)方面樣品試制場(chǎng)地、儀器和設(shè)備： 要點(diǎn)：樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并能滿(mǎn)足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用樣品和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車(chē)間

4、內(nèi)進(jìn)行。 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：提取罐最大容量為1800L，而提取加水量為2200L；藥學(xué)方面物料：原輔料 要點(diǎn)：樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來(lái)源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。 核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某體外診斷試劑盒，HIV-1陽(yáng)性血清由某單位惠贈(zèng)，但未提供相應(yīng)的贈(zèng)予證明。 樣品試制藥學(xué)方面物料：原輔料 要點(diǎn)：原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購(gòu)入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間是否對(duì)應(yīng)，購(gòu)入量是否滿(mǎn)足樣品試制的需求。 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某中藥6類(lèi)新藥，04年和07年的兩張發(fā)票中藥材A購(gòu)入量分別為12kg和10kg，而04年試制樣

5、品所用藥材A的量就達(dá)40kg，藥材購(gòu)入量不能夠滿(mǎn)足試驗(yàn)用量。 要點(diǎn)：樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。樣品試制藥學(xué)方面物料：試制樣品 要點(diǎn)：樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。 核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某化藥申報(bào)生產(chǎn)，為了提高驗(yàn)證資料說(shuō)服力，將實(shí)際樣品試制量放大10倍，虛假申報(bào)樣品試制量 。 要點(diǎn)：尚在進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。樣品試制藥學(xué)方面研究記錄： 要點(diǎn)：樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過(guò)程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等。（是否與申報(bào)

6、資料相符） 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某化藥3.1類(lèi)原始記錄核查時(shí)發(fā)現(xiàn)A批樣品有關(guān)物質(zhì)檢查和B批樣品含量測(cè)定日期均早于其試制完成日期，申報(bào)單位解釋為在大規(guī)模壓片及包衣前，為調(diào)試設(shè)備進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)，相關(guān)試驗(yàn)均采用預(yù)壓片進(jìn)行檢測(cè)，其中含量測(cè)定使用的是包衣后的樣品，有關(guān)物質(zhì)使用的是未經(jīng)包衣的素片，但預(yù)實(shí)驗(yàn)相關(guān)情況在批生產(chǎn)及檢驗(yàn)記錄、樣品使用記錄及申報(bào)資料中均無(wú)體現(xiàn)； 樣品試制藥學(xué)方面研究記錄： 要點(diǎn)：申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝對(duì)應(yīng)。 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某化藥復(fù)方制劑首批產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄與申報(bào)生產(chǎn)時(shí)的申報(bào)資料不一致，申報(bào)資料中未體現(xiàn)實(shí)際加入的崩解劑和表面活性劑。樣品試制藥學(xué)方面質(zhì)量、穩(wěn)定性研

7、究及樣品檢驗(yàn)藥學(xué)方面研制人員：是否從事過(guò)該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。 場(chǎng)所、設(shè)備和儀器： 要點(diǎn)：是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某變更有效期補(bǔ)充申請(qǐng)，現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)，該單位因供電問(wèn)題已停產(chǎn)，相關(guān)研究人員大多離職，認(rèn)為該單位暫不具備相應(yīng)的生產(chǎn)檢驗(yàn)條件物料： 要點(diǎn)：用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：用于質(zhì)量研究的樣品無(wú)批號(hào)，有多批試制樣品時(shí)，無(wú)法確認(rèn)所用樣品的試制時(shí)間與質(zhì)量研究的時(shí)間是否對(duì)應(yīng)。 要點(diǎn)：對(duì)照研究所用對(duì)照藥品是否具有來(lái)源證明。 要點(diǎn)：所用的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來(lái)源，如為工作對(duì)照品，

8、是否有完整的標(biāo)化記錄。質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)藥學(xué)方面質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)藥學(xué)方面研究記錄： 要點(diǎn)：研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。 問(wèn)題：某化藥3.2類(lèi)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)申報(bào)單位提供了該品的儀器使用記錄，而核查時(shí)正在研究的其它十余個(gè)品種均無(wú)儀器使用記錄。 無(wú)，或不規(guī)范，項(xiàng)目不全 研究記錄： 要點(diǎn)：質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定等）是否有實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。 要點(diǎn)：穩(wěn)定性研究過(guò)程

9、中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某化藥6類(lèi)，僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三批樣品進(jìn)行了檢驗(yàn)，未進(jìn)行方法學(xué)研究，穩(wěn)定性研究未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，申報(bào)資料不符合要求質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)藥學(xué)方面質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)藥學(xué)方面數(shù)據(jù)溯源： 研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤(pán)路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題某化藥3.2類(lèi)復(fù)方制劑，金屬離子

10、的含量測(cè)定采用原子吸收法，僅在記錄中提供了手抄數(shù)據(jù)，既未提供打印的數(shù)據(jù)報(bào)告，現(xiàn)場(chǎng)考核也無(wú)法提供電子存檔文件。 數(shù)據(jù)溯源： 要點(diǎn)：質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時(shí)間）、一圖多用等現(xiàn)象。 核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某中藥變更包裝材料，穩(wěn)定性研究多張HPLC圖譜中的實(shí)驗(yàn)時(shí)間在報(bào)告時(shí)間之后，時(shí)序顛倒，無(wú)法給出合理解釋。質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)藥學(xué)方面藥理毒理方面制度：是否建立實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。 研究人員：是否從事過(guò)該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。 場(chǎng)所、設(shè)備和儀器： 要點(diǎn)：研究現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。 注：國(guó)

11、食藥監(jiān)安【2006】587號(hào)：關(guān)于推進(jìn)實(shí)施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的通知：自2007.1.1起，未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的化學(xué)原料藥及非臨床安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證，符合GLP要求的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 藥理毒理方面實(shí)驗(yàn)動(dòng)物： 要點(diǎn)：是否具有購(gòu)置實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物的確切憑證。 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購(gòu)置時(shí)間和數(shù)量是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。 購(gòu)置實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種系、等級(jí)、合格證號(hào)、個(gè)體特征等是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某化藥注射劑3.1類(lèi)，申報(bào)資料中記錄體內(nèi)試驗(yàn)小鼠動(dòng)物許可證號(hào)與原始記錄中記錄的許可證號(hào)不一致。 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)單位應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動(dòng)

12、物的資質(zhì)證明及動(dòng)物飼養(yǎng)繁殖的記錄。藥理毒理方面藥理毒理方面研究記錄： 要點(diǎn)：研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。 各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)原始記錄是否真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，是否與申報(bào)資料一致。 原始記錄中的實(shí)驗(yàn)單位、人員、日期、數(shù)據(jù)、以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等是否與申報(bào)資料一致。 原始資料中供試品、對(duì)照品的配制、儲(chǔ)存等記錄是否完整，是否和申報(bào)資料中反映的情況相對(duì)應(yīng)。 研究記錄： 現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：毒理學(xué)研究原始記錄遺失，僅提供了相關(guān)病理切片，無(wú)法證明真實(shí)性； 某中藥5類(lèi)新藥，藥效學(xué)研究原始記錄中多項(xiàng)試驗(yàn)缺少藥品批號(hào)、動(dòng)物體重的數(shù)據(jù)，以及藥品配制、給

13、藥和試驗(yàn)過(guò)程以及指標(biāo)檢測(cè)方法的記錄。 藥理毒理方面數(shù)據(jù)溯源： 要點(diǎn)：原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報(bào)資料一致。 組織病理切片、病理報(bào)告及病理試驗(yàn)記錄是否保存完整并與申報(bào)資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。 現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某治療用生物制品1類(lèi)，致癌實(shí)驗(yàn)的原始記錄未見(jiàn)病理人員出具病理報(bào)告；臨床方面制度：臨床試驗(yàn)管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。研究人員：試驗(yàn)人員是否從事過(guò)該項(xiàng)研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時(shí)間是否與原始記錄和申報(bào)資料的記載一致。場(chǎng)所、設(shè)備和儀器： 臨床試驗(yàn)單位及相關(guān)專(zhuān)業(yè)是否具備承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格，是否具有藥物臨床試驗(yàn)批件及倫理委員會(huì)批件。 臨

14、床試驗(yàn)設(shè)備、儀器是否與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)，其設(shè)備型號(hào)、性能、使用記錄等是否與申報(bào)資料一致。 臨床方面臨床方面物料：臨床試驗(yàn)用藥物 試驗(yàn)用藥品的批號(hào)是否與質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。 試驗(yàn)用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗(yàn)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致。研究記錄：知情同意書(shū)的簽署知情同意書(shū)是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行電話核實(shí)，以了解其是否在試驗(yàn)期間參加過(guò)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，是否知情等情況。臨床試驗(yàn)用藥物的接收和使用 試驗(yàn)用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發(fā)放者是否均有簽名。藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。臨床方面研究記錄：

15、 要點(diǎn)：病例報(bào)告表（CRF）與原始資料（如：原始病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報(bào)資料是否對(duì)應(yīng)一致。 現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題： 某化藥注射劑臨床試驗(yàn)，入組血紅蛋白值大于100109 g/L方可入組，而其中兩例受試者，入組血紅蛋白值分別為97和99109g/L。 某生物制品期臨床試驗(yàn)方案排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定“乙型病毒性肝炎（非活動(dòng)期攜帶者除外）”，而其中一例受試者，肝炎六項(xiàng)檢查結(jié)果顯示肝炎前S抗原陽(yáng)性、表面抗原陽(yáng)性、e抗體陽(yáng)性、核抗體陽(yáng)性。 部分檢查超出檢查窗口期 臨床方面研究記錄： 臨床試驗(yàn)過(guò)程中是否對(duì)發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）、合并用藥情況進(jìn)行

16、記錄，是否與臨床總結(jié)報(bào)告一致。申報(bào)資料臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中完成臨床試驗(yàn)的病例數(shù)與實(shí)際臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)對(duì)應(yīng)一致。 統(tǒng)計(jì)報(bào)告是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告一致。臨床方面數(shù)據(jù)溯源：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源要點(diǎn)：原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源，必要時(shí)對(duì)臨床檢驗(yàn)部門(mén)（如臨床檢驗(yàn)科、影像室、各種檢查室等）進(jìn)行核查，以核實(shí)臨床檢查數(shù)據(jù)的真實(shí)性。 核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：某化藥3.2類(lèi)臨床試驗(yàn)，1例（因失訪而脫落病例）缺少血生化、空腹和餐后血糖入組檢驗(yàn)單。數(shù)據(jù)溯源： 藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性試驗(yàn)中原始圖譜是否能夠溯源紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫(kù)中電子圖譜一致。原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致。進(jìn)樣時(shí)間(或

17、采集時(shí)間)是否與試驗(yàn)時(shí)間、儀器使用時(shí)間對(duì)應(yīng)一致。圖譜記錄的測(cè)試樣品編號(hào)是否與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號(hào)的記錄對(duì)應(yīng)一致臨床方面委托研究 其他部門(mén)或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測(cè)等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書(shū)或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)機(jī)構(gòu)和人員廠房與設(shè)施、設(shè)備 原輔料和包裝材料樣品批量生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室核查內(nèi)容：機(jī)構(gòu)和人員 企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠

18、確保各級(jí)部門(mén)和人員正確履行職責(zé)。參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力。樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過(guò)與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。廠房與設(shè)施、設(shè)備 生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件等是否滿(mǎn)足樣品批量生產(chǎn)要求。 生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。如不是專(zhuān)用生產(chǎn)線，樣品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估, 并能有效防止交叉污染。為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗(yàn)證。如為新建企業(yè)或車(chē)間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)

19、確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）（安裝/運(yùn)行/性能確認(rèn)）。原輔料和包裝材料 生產(chǎn)過(guò)程所需的原輔料和包裝材料購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照?qǐng)?zhí)行。 上述物料是否具有合法來(lái)源并與注冊(cè)申報(bào)一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。 是否對(duì)購(gòu)入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗(yàn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。 是否對(duì)關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進(jìn)行審計(jì)并經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。樣品批量生產(chǎn)過(guò)程工藝及工藝規(guī)程 是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程 工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。 是否進(jìn)行工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。 清潔方法是否經(jīng)驗(yàn)證。 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)操作人員是否遵照工藝

20、規(guī)程進(jìn)行操作。樣品批量生產(chǎn)過(guò)程批生產(chǎn)記錄批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、完整，至少包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱(chēng)、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)；生產(chǎn)以及重要中間工序開(kāi)始、結(jié)束的日期和時(shí)間； 每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名； 必要時(shí)，還應(yīng)有操作（如稱(chēng)量）復(fù)核人員的簽名；樣品批量生產(chǎn)過(guò)程批生產(chǎn)記錄批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、完整，至少包括以下內(nèi)容： 每一原輔料的批號(hào)和（或）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱(chēng)量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）；所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)；中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算；特殊問(wèn)題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。批檢驗(yàn)報(bào)告單。樣品批量生產(chǎn)過(guò)程 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時(shí)間與批量生產(chǎn)時(shí)間是否一致。已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合。樣品生產(chǎn)使用物料量、庫(kù)存量與總