藥劑學(xué)第7章-藥物制劑穩(wěn)定性

藥劑學(xué)第7章藥物制劑穩(wěn)定性藥劑學(xué)第7章藥物制劑穩(wěn)定性藥劑學(xué)第7章藥物制劑穩(wěn)定性

內(nèi)容提要

藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物活性穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性五種穩(wěn)定性。本章只限藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，尤其對(duì)易水解、易氧化、易互變、易聚合的藥物進(jìn)行重點(diǎn)討論。包括化學(xué)降解途徑、化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)、影響降解的因素與穩(wěn)定化措施、預(yù)測(cè)穩(wěn)定性的方法，為藥物制劑的穩(wěn)定性研究奠定理論基礎(chǔ)。

內(nèi)容提要

藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物活性穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性五種穩(wěn)定性。本章只限藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，尤其對(duì)易水解、易氧化、易互變、易聚合的藥物進(jìn)行重點(diǎn)討論。包括化學(xué)降解途徑、化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)、影響降解的因素與穩(wěn)定化措施、預(yù)測(cè)穩(wěn)定性的方法，為藥物制劑的穩(wěn)定性研究奠定理論基礎(chǔ)。第一節(jié)概述

一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的?，F(xiàn)在藥物制劑已基本上實(shí)現(xiàn)機(jī)械化大生產(chǎn)，若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn)中的一個(gè)重要問題。

隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。注射劑的穩(wěn)定性，更有意義。若將變質(zhì)的注射液注入人體，則非常危險(xiǎn)。藥物產(chǎn)品在不斷更新，一個(gè)新的產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑研制，穩(wěn)定性研究是其中最基本的內(nèi)容。我國(guó)已經(jīng)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面。化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。

研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)，就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。

第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

20世紀(jì)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理來評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性?；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)在物理化學(xué)中已作了詳細(xì)論述，此處只將與藥物制劑穩(wěn)定性有關(guān)的某些內(nèi)容，簡(jiǎn)要的加以介紹。一、反應(yīng)級(jí)數(shù)研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。（一）零級(jí)反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素影響的反應(yīng)，稱為零級(jí)反應(yīng)，其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。零級(jí)反應(yīng)的微分速率方程為

（7-1）

積分式為C0-C=k0t或C=C0-k0t式中，Co——t=0時(shí)反應(yīng)物濃度；C——t時(shí)反應(yīng)物的濃度；ko——零級(jí)速率常數(shù)，其量綱為[濃度].[時(shí)間]-1，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。（二）一級(jí)反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)稱為一級(jí)反應(yīng)，其微分速率方程為 （7-2）積分式為lgC=

+lgCo或C=Coe-kt

式中，k——一級(jí)速率常數(shù)，其量綱為[時(shí)間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。

通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間為半衰期（halflife）,記作t1/2，恒溫時(shí)，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

(7-3)對(duì)于藥物降解，常用降解10%所需的時(shí)間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時(shí)，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

(7-4)

如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng),稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。二、溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響(一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程。大多數(shù)反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius根據(jù)大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，提出了速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式

式中,A——頻率因子；E——為活化能；R——為氣體常數(shù)。上式取對(duì)數(shù)形式為lgk=或

lg 第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑

藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣，水解和氧化是藥物降解二個(gè)主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在某些藥物中也有發(fā)生。有時(shí)一種藥物還可能同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上的反應(yīng)。一、水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。（一）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻?；系奶荚?，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。

鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。

對(duì)乙酰水楊酸的水解過程曾作過詳細(xì)的研究，在所研究的范圍，有六個(gè)不同的降解途徑，但仍然可用偽一級(jí)反應(yīng)來處理。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。

氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。在pH2~7范圍內(nèi)，pH對(duì)水解速度影響不大。在pH6最穩(wěn)定。在pH2以下或8以上水解作用加速。而且在pH>8時(shí)還有脫氯的水解作用。氯霉素水溶液120

C加熱，氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對(duì)硝基苯甲醇。水溶液對(duì)光敏感，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。對(duì)光解產(chǎn)物進(jìn)行分析，結(jié)果表明可能是由于進(jìn)一步發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)所致。

青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的

-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為

氨芐青霉酰胺酸。氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。pH6.6時(shí)，t1/2為39天。本品只宜制成固體劑型（注射用無菌粉末）。注射用氨芐青霉素鈉在臨用前可用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，但10%葡萄糖注射液對(duì)本品有一定的影響，最好不要配合使用，若兩者配合使用，也不宜超過1h。乳酸鈉注射液對(duì)本品水解有顯著的催化作用，二者不能配合[1]。（三）其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。

本品在pH6.9時(shí)最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)t0.9約為11個(gè)月左右，常制成注射粉針劑使用。二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化。在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化。即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。自氧化反應(yīng)常為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，如以RH代表藥物，一般鏈反應(yīng)分以下三步：

第二步鏈傳播：RO

+O2

ROO

第一步

鏈開始形成

過氧化根ROO

從有機(jī)物中奪取H形成氫過氧化物：ROO+RH

ROOH+R

金屬離子能催化此傳播過程。第三步為鏈反應(yīng)終止期，游離基抑制劑X，或二個(gè)游離基結(jié)合形成一個(gè)非游離基，鏈反應(yīng)終止：

氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時(shí)一個(gè)藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時(shí)存在。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會(huì)色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。

（一）酚類藥物這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。左旋多巴用于治療震顫麻痹癥，擬定處方時(shí)應(yīng)采取防止氧化的措施。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。（二）烯醇類藥物

維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生。（三）其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化(opticalisomerization)和幾何異構(gòu)(geometricisomerization)二種。通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。

光學(xué)異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究系一級(jí)反應(yīng)。

差向異構(gòu)化指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素?，F(xiàn)在已經(jīng)分離出差向異構(gòu)四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時(shí)，a-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級(jí)反應(yīng)。麥角新堿也能差向異構(gòu)化，生成活性較低的麥角袂春寧(ergometrinine)。1.

幾何異構(gòu)化有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。

已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的

-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報(bào)告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。甲醛聚合生成三聚甲醛，這是大家熟知的現(xiàn)象。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。（三）脫羧對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。

第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

影響藥物制劑分解的因素很多，從處方因素與外界因素兩個(gè)方面來討論。一、處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法制備任何一種制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，因處方的組成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。

（一）pH的影響許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-](7-7)式中，k0——參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-——H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時(shí)，主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH(7-8)以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為-1。設(shè)Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，故在pH較高時(shí)得：

lgk=lgkOH-+lgKw+pH (7-9)以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。這樣，根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，如圖7-1。這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。lgk圖7-1pH速度圖pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，如圖7-1。藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。硫酸阿托品水溶液最穩(wěn)定pH為3.7，因其kOH-比kH+大，故pHm出現(xiàn)在酸性一側(cè)，本品0.05%、pH6.54的水溶液120

C30分鐘分解3.4%，而在pH7.3磷酸緩沖液120

C同樣時(shí)間則分解達(dá)51.8%。硫酸阿托品注射液的pH《中國(guó)藥典》2005年版規(guī)定3.5~5.5，實(shí)際生產(chǎn)控制在4.0~4.5。青霉素G的pHm為6.5，因kH+與kOH-相差不多。

某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型（如圖7-2）。這是因?yàn)閜H不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。

圖7-237

C普魯卡因pH-速度圖

確定最穩(wěn)定的pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。pHm可以通過下式計(jì)算

pHm=pKw

lg

一般是通過實(shí)驗(yàn)求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同pH的溶液，在較高溫度（恒溫，例如60

C）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。三磷酸腺苷注射液最穩(wěn)定的pH為9，就是用這種方法確定的。

前面我們討論了pH對(duì)水解影響的規(guī)律。為了研究藥物的降解，就要查閱資料或通過實(shí)踐找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH。pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，苯巴比妥鈉用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。此外，為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但是使用這些酸堿時(shí)要注意廣義酸堿催化的影響。

pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。一些藥物最穩(wěn)定的pH見表7-3。

表7-3一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。

為了觀察緩沖液對(duì)藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對(duì)藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。（三）溶劑的影響對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。方程(11-14)可以說明非水溶劑介電常數(shù)的對(duì)易水解藥物的穩(wěn)定性的影響。

lgk=lgk

(7-14)式中，k——速度常數(shù)；

——介電常數(shù)；k

——溶劑

=

時(shí)的速度常數(shù)。對(duì)于一個(gè)給定系統(tǒng)在固定溫度下K是常數(shù)。因此，以lgk對(duì)1/

作圖得一直線。如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對(duì)1/

作圖所得直線的斜率將是負(fù)的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。故苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑例如丙二醇（60%），可使注射液穩(wěn)定性提高。25

C時(shí)的t0.9可達(dá)1年左右。相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對(duì)帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜。近年來獸用氯霉素注射液采用吡咯酮為溶劑，含量穩(wěn)定性得到很大提高，但色澤稍深。

（四）離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響，這種影響可用下式說明：

lgk=lgko+1.02ZAZB(7-15)lgk-lgk0圖7-3.離子強(qiáng)度對(duì)反速度的影響式中，k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無限稀(

=0)時(shí)的速度常數(shù)；——離子強(qiáng)度；ZAZB——溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對(duì)作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。根據(jù)(11-15)式，相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加（即圖11-3中①線），如青霉素在磷酸緩沖液中（pH=6.8）的水解速度

隨離子強(qiáng)度的增加而增加。如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低（即圖7-3中③線）。如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒有影響（圖7-3中②線）。（五）表面活性劑的影響一些溶劑水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30

C時(shí)的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為64分鐘）。這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進(jìn)入膠束，而減少其對(duì)酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)?，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評(píng)價(jià)了一系列商品基質(zhì)對(duì)氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。

維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。

一些片劑的潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。如表7-4所示，硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時(shí)不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤(rùn)滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。

潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314表7-430

C時(shí)一些潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸水解的影響二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。這些因素對(duì)于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計(jì)都是十分重要的。其中溫度對(duì)各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響，而光線、空氣（氧）、金屬離子對(duì)易氧化藥物影響較大，濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性，包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問題。

（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。然而不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個(gè)粗略的估計(jì)。溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程（見本章，式7-5），定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。

藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

（二）光線的影響光是一種輻射能，輻射能量的單位是光子。光子的能量與波長(zhǎng)成反比，光線波長(zhǎng)越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100

C或115

C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對(duì)光極為敏感，臨床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時(shí)pH下降[2]。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時(shí)。硝普鈉的光降解過程，有人認(rèn)為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。

水合鐵氰化物還進(jìn)一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍(lán)、NO2—、NO3—等。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對(duì)光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡時(shí)，0

C為10.19ml/L，25

C為5.75ml/L，50

C為3.85ml/L。100

C水中幾乎就沒有氧存在。

另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會(huì)。因此，對(duì)于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的氧。

前面提到藥物的氧化降解常為自動(dòng)氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。

一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。

另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過程中其本身不被消耗。

抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見表7-5，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。

此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細(xì)粒：

S2O32-+2H+

H2SO3+S故只能用于堿性藥液中，如磺胺類注射液。

油溶性抗氧劑如BHA、BHT等，用于油溶性維生素類（如維生素A、D）制劑，有較好效果。另外維生素E、卵磷脂，為油脂中天然抗氧劑，油脂精制時(shí)若將其除去，就不易保存?？寡鮿┑难芯窟M(jìn)展，可參看有關(guān)綜述[3]。

抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO30.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO30.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O50.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1

硫代硫酸鈉Na2S2O30.1

硫脲0.05~0.1

維生素C0.2

半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05

蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1

硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005

硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對(duì)羥基茴香

醚(BHA)0.005~0.02

二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02

培酸丙酯(PG)0.05~0.1

生育酚

0.05-0.5

使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用。早有報(bào)道亞硫酸氫鹽可以與鄰對(duì)-羥基苯甲醇衍生物發(fā)生反應(yīng)。

如腎上腺素與亞硫酸氫鈉在水溶液中可形成無光學(xué)與生理活性的磺酸鹽化合物[4]。

有人建議腎上腺素注射液處方中用焦亞硫酸鈉用量由0.2%降低到0.02%，并將pH由3.4調(diào)到3.0，則產(chǎn)品穩(wěn)定性可以提高。

此外亞硫酸鈉在pH5左右可使維生素B1（鹽酸硫胺）分解失效，亞硫酸氫鹽也能使氯霉素失去活性。還應(yīng)注意甘露醇、酚類，醛類、酮類物質(zhì)可降低亞硫酸鹽類的活性。

（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。為方便起見，我們也在外界因素的影響這部分討論。微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進(jìn)氧化作用，它們主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。

要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%~0.05%。（五）濕度和水分的影響濕度與水分對(duì)固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對(duì)濕度僅為47%[5]，如果在相對(duì)濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時(shí)，可吸收水分約20%，同時(shí)粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快[6]。

研究水分對(duì)藥物穩(wěn)定性影響的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，關(guān)鍵是加入水的方法，一般是將樣品放在不同無機(jī)鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時(shí)間，以獲得不同的水分含量。然后測(cè)定反映樣品穩(wěn)定性的各項(xiàng)指標(biāo)，確定水分對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響。

（六）包裝材料的影響包裝問題往往被人們所忽視，實(shí)際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響。包裝設(shè)計(jì)就是要排除這些因素的干擾，同時(shí)也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。

玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個(gè)缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對(duì)注射劑特別重要，在注射劑一章中，將進(jìn)一步討論。棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。

塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個(gè)問題，有透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料的選擇十分重要,高密度聚乙烯,剛性、表面硬度、拉伸強(qiáng)度增大，熔點(diǎn)、軟化點(diǎn)上升,水蒸汽與氣體透過速度下降,一般片劑,膠囊劑的包裝,可采用高密度聚乙烯定型容器。但裝液體制劑要慎重,曾有藥廠用高密度聚乙烯塑料瓶盛裝清熱二號(hào)口服液發(fā)生藥品變質(zhì)情況,應(yīng)引起注意[7]。

橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對(duì)于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能忽視。各種包裝材料的性質(zhì)見表7-6。

材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大。因此，在包裝設(shè)計(jì)產(chǎn)品試制過程中，要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，對(duì)各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法前面結(jié)合影響因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定化也作了相應(yīng)的討論，但有些方法還不能概括，故在此作進(jìn)一步的討論。（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。例如將硝酸甘油做成片劑，易產(chǎn)生內(nèi)遷移現(xiàn)象，降低藥物含量的均勻性，國(guó)內(nèi)一些單位將其試制成膜劑，增加了穩(wěn)定性。2.制成微囊或包合物某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用直接壓片或包衣工藝一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，一些藥廠采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果。

（二）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。

第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué)

一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)固體藥物一般分解較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間和精確的分析方法；固體狀態(tài)的藥物分子相對(duì)固定，不象溶液那樣可以自由移動(dòng)；一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來，以致表里變化不一。

固體劑型的主要特點(diǎn)有：①系統(tǒng)不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結(jié)果難以重現(xiàn)；②這些劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化。特別是水分的存在，對(duì)實(shí)驗(yàn)造成很大的困難，因水分對(duì)穩(wěn)定性影響很大，由于這些特點(diǎn)，說明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性，是一件十分復(fù)雜的工作。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)受各種因素影響，造成分子間鍵合方式改變，使分子相對(duì)排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、溶點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。但應(yīng)注意，晶態(tài)與晶型是不同的，結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)(crystalhabit)或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有不同的類別稱晶型(crystalform)。

在藥物生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)一些藥物如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系。利福平有無定型[熔點(diǎn)172~180

C（分解）]、晶型A[熔點(diǎn)183~190

C（分解）]和晶型B[熔點(diǎn)240

C（分解）]。無定型在70

C加速實(shí)驗(yàn)15天，含量下降10%以上；而晶型A和晶型B在同樣條件下，含量下降1.5%~4%，室溫貯藏3年，含量仍在90%以上。氨芐青霉素鈉有A、B和C三種晶型，C型穩(wěn)定性較好，A型與B型次之[9]。

另外，在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。因此在設(shè)計(jì)制劑時(shí)，要對(duì)晶型作必要的研究，弄清該物有幾種晶型，何種穩(wěn)定，何種有效。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等

（三）固體藥物之間的相互作用固體劑型中組份之間的相互作用導(dǎo)致組分的分解，由于非那西丁的某些毒副作用，故逐漸用對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁生產(chǎn)復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)，也可能對(duì)乙酰氨基酚直接水解。含有對(duì)乙酰氨基酯的片劑在37

C加速實(shí)驗(yàn)，游離水楊酸增加的情況見圖7-4。圖11-4.復(fù)方乙酰水楊酸片37

C加速實(shí)驗(yàn)

.乙酰水楊酸+非那西丁+可待因;.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;由圖7-4可以看出含有對(duì)乙酰氨基酚與非那西丁的處方相比，前者使片劑游離水楊酸明顯增加，同時(shí)，加有1%滑石粉與加有0.5%硬脂酸鎂的處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速，這些問題在生產(chǎn)中要充分注意。

（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象雖然固體藥物分解動(dòng)力學(xué)與溶液不同，然而溫度對(duì)于反應(yīng)速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’tHoff方程來處理。

有人在研究桿菌肽(bacitracin）的熱分解實(shí)驗(yàn)中，曾發(fā)現(xiàn)：在40

C貯存18個(gè)月殘存效價(jià)為64%，以后不再繼續(xù)下降，即達(dá)到平衡。對(duì)維生素A膠丸和維生素E片劑的研究為此種平衡現(xiàn)象提供進(jìn)一步的例證。采用45

C、55

C、70

C、85

C四個(gè)溫度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定各個(gè)溫度下產(chǎn)物和反應(yīng)物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。按Van’tHoff方程：

lnK=

+a

(11-16)式中，H——反應(yīng)熱；

——常數(shù)。以平衡常數(shù)的對(duì)數(shù)對(duì)1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時(shí)的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計(jì)藥物在室溫時(shí)的分解限度，在此類問題中，如果最后達(dá)到平衡，速度常數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)穩(wěn)定性沒有什么重要意義。二、固體劑型化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)近年來由于純固體分解動(dòng)力學(xué)的發(fā)展，使我們有可能應(yīng)用其原理來研究固體藥物及其制劑的分解動(dòng)力學(xué)，但這方面的問題比較復(fù)雜，這里只介紹幾個(gè)主要的動(dòng)力學(xué)原理。（一）成核作用理論

有些藥物如對(duì)氨基水楊酸鈉在無水條件下的熱分解呈S型曲線[10]，曲線分三部分，開始一段為誘導(dǎo)期，中間一段為加速期，后一段為衰變期。

這類曲線可用成核作用理論(nucleationtheory)解釋，分解過程受結(jié)晶表面和內(nèi)部活性核的形成和生長(zhǎng)情況所控制，固體藥物分解初期，首先要在晶體上出現(xiàn)一些裂隙，產(chǎn)生這種裂隙需要一定的時(shí)間，這段時(shí)間就是誘導(dǎo)期，誘導(dǎo)期長(zhǎng)短與結(jié)晶粉末的大小及溫度有關(guān)，大的結(jié)晶誘導(dǎo)期短。

結(jié)晶在破裂過程中，產(chǎn)生大量的不規(guī)則凹口，從而提供了許多新的降解部位，形成足夠多的活性核，使反應(yīng)速度大大加速，這樣就出現(xiàn)了加速期。此后，顆粒大小比較均勻，形狀也比較一致，不再產(chǎn)生進(jìn)一步的變化，這是就進(jìn)入衰變期，此種S型分解曲線，一般在較高溫度下出現(xiàn)。典型的S型曲線見圖7-5。圖7-5.典型S型分解曲線（二）液層理論液層理論的基本觀點(diǎn)是假設(shè)固體藥物分解反應(yīng)在固體表面液膜相進(jìn)行。這層液膜很薄，肉眼所見不到。Guillory等用維生素A衍生物來驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)。根據(jù)Clausius-Clapeyron方程與Raoult定律，得到下列方程式中，X——液相藥物的摩爾分?jǐn)?shù)；Tm——藥物熔點(diǎn)；T——加熱溫度；

H——熔化熱；R——?dú)怏w常數(shù)。式11-22說明Tm值大，則X值相應(yīng)較小，即晶體表面的濾膜要“薄些”。若k為速度常數(shù)，并與液相摩爾分?jǐn)?shù)成正比，即lnk=AlnX，A為比例常數(shù)，故上式可寫成：

lnX=-（

）

(11-17)

lgk=

（）

(11-18)故熔點(diǎn)高（Tm大），反應(yīng)速度小。實(shí)際證明維生素A苯腙（熔點(diǎn)181~182

C）在80

C降解比維生素A醋酸酯（57~58

C）要慢得多。同時(shí)說明制備高熔點(diǎn)衍生物也是解決藥物穩(wěn)定性的途徑之一。（三）局部化學(xué)反應(yīng)原理有些藥物，如乙酰水楊酸片在含有碳酸氫鈉的堿性環(huán)境中的分解曲線，開始很快，以后逐漸變慢，這類曲線可用局部化學(xué)反應(yīng)(topochemicalreactions)來解釋。處理局部化學(xué)分解的模型為圓柱體模型(cylindermodel)，圓柱體模型假設(shè)化學(xué)物質(zhì)的半徑隨時(shí)間而線性下降。其變化過程也可用一級(jí)反應(yīng)來處理，讀者如有興趣可參閱有關(guān)文獻(xiàn)[11]。第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

本方法是根據(jù)中國(guó)藥典2005年版附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻(xiàn)制定的[12-13]。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期

.

穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在10000片左右，特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；關(guān)于批量問題國(guó)際上要求中試產(chǎn)品即大生產(chǎn)的1/10至少也應(yīng)達(dá)25000-50000片,有條件的研究單位也可考慮。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。（一）高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60

C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40

C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60

C無明顯變化，不再進(jìn)行40

C試驗(yàn)。

（二）高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25

C分別于相對(duì)濕度（90

5）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%

5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75

1%，15.5~60

C），KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%,25

C）。（三）強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000

500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。

應(yīng)該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。

二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。

原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40

2

C，相對(duì)濕度75

5%的條件下放置六個(gè)月。

所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度

2

C，相對(duì)濕度

5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30

2

C，相對(duì)濕度60

5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40

C相對(duì)濕度64%~61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。

加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20~60

C），此種設(shè)備，箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點(diǎn)溫度計(jì)與繼電器裝置，溫度可控制

1

C，而且適合長(zhǎng)期使用。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4~8

C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25

2

C，相對(duì)濕度60

5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30

2

C、相對(duì)濕度60

5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。

對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度20

2%的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25

C，相對(duì)濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。

三、長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)(Long-termtesting)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃

2℃下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。

原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度25

2

C，相對(duì)濕度60

10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。

長(zhǎng)期試驗(yàn)選用25±2℃是根據(jù)國(guó)際氣候帶制訂的，詳見本章第七節(jié)，有效期是溫度的函數(shù)，只有在確定的溫度下有效期才有意義。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%的可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出合理的有效期，若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個(gè)月），以可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品的有效期。

統(tǒng)計(jì)分析方法見本節(jié)第五項(xiàng)。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說明是很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6

2

C的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在控制溫度下保存，即15～30℃之間。有效期是藥品在規(guī)定容器或包裝中，并在標(biāo)簽指定的條件下貯存在一段時(shí)間內(nèi)藥品保持符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這段時(shí)間叫藥品的有效期或貯存期。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。凡是使用說明書中明確該藥品使用時(shí)需與其他藥物配伍或稀釋，均需進(jìn)行配伍后的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見表7-7：

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)