改良型新藥現(xiàn)狀與趨勢概覽202412

2024年11月2024年11月改良型新藥現(xiàn)狀與趨勢概覽第一章改良型新藥概覽1.改良型新藥概念與政策支持. 中國新藥的概念演變和改良型新藥的概念 02改良型新藥相關(guān)政策法規(guī)支持032.改良型新藥特點、優(yōu)勢 073.改良方式. 4.立項考量. 2.1類 2.2類 2.3類 總結(jié)及案例5.中國當(dāng)前改良型新藥商業(yè)化情況概覽. 第二章改良型新藥研發(fā)現(xiàn)狀及趨勢1.IND/NDA統(tǒng)計. 2.研發(fā)轉(zhuǎn)化率. 3.領(lǐng)域分析. 4.劑型分析 5.通用名分析 6.總結(jié) 第三章資本市場表現(xiàn)1.概覽 412.制劑平臺融資事件. 3.公司融資舉例. AvalynPharma. 誼眾 44第四章公司梳理及代表公司介紹 2.研發(fā)銷售強勁型綜合公司. 研發(fā)銷售成熟型MNC——強生. 研發(fā)銷售成熟型Pharma——石藥. 3.技術(shù)平臺型公司 技術(shù)平臺型Pharma——云晟研新. 4.管線交易公司統(tǒng)計. *本篇報告僅統(tǒng)計了化藥相關(guān)改良型新藥，生物藥和中藥未進行統(tǒng)計01改良型新藥概覽1.改良型新藥概念與政策支持中國新藥的概念演變和改良型新藥的概念改良型新藥是一個較新的名詞，我國對新藥的定義經(jīng)歷了多次變更，直到2016年3月4日我國原CFDA發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》中，首次提出了改良型新藥的概念。(圖1)現(xiàn)行2020版《藥品注冊管理辦法》對改良型新藥的定義為境內(nèi)外均未上市的改良型新藥，指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工優(yōu)勢的藥品。圖1:改革開放以來我國新藥概念的變化改良型新藥概覽-l02改良型新藥相關(guān)政策法規(guī)支持2016年，化學(xué)藥注冊分類由6大類被整合成為5大類，其中2類為改良型新藥。2020年NMPA將生物制品和中藥也分別進行了整合，治療用生物制品和中藥的改良藥均為2類。(圖2)由于改良型新藥是現(xiàn)階段我國藥品研發(fā)高質(zhì)量發(fā)展的重要戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型切入口，國家藥監(jiān)局已實施了一系列舉措支持改良型新藥的研發(fā)，加強對改良型新藥法規(guī)要求的宣導(dǎo)。(圖3)一是納入加快審評審批程序。2020版《藥品注冊管理辦法》第五十九條規(guī)定，藥物臨床試驗期間，用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的改良型新藥，申請人可申請適用突破性治療藥物程序。第六十八條規(guī)定，防治重大傳染病和罕見病等疾病的改良型新藥可申請適用優(yōu)先審評審批程序。2022年《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》第28和29條表明，國家鼓勵兒童用藥品和罕見病的研制和創(chuàng)新，支持藥品上市許可持有人開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種，新劑型，新規(guī)格，以及罕見病藥品的研制，對兒童用藥品和臨床急需罕見病藥品予以優(yōu)先審評審批。對首個批準(zhǔn)上市的兒童專用新品種，劑型和規(guī)格，以及增加兒童適應(yīng)癥或者用法用量的，給予最長不超過12個月的市場獨占期。對批準(zhǔn)上市的罕見病新藥，在藥品上市許可人承諾保障藥品供應(yīng)情況下，給予最長不超過7年的市場獨占期。二是持續(xù)出臺了許多相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，包括《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，《改良型新藥調(diào)釋制劑臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《化學(xué)藥改良型新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等。三是不斷加強與企業(yè)的溝通機制。國家藥監(jiān)局藥品審評中心建立了溝通交流會議，網(wǎng)絡(luò)平臺咨詢圖2:中國最近3版注冊分類版本簡單梳理03改良型新藥概覽勵創(chuàng)新藥物的研發(fā)和申報，加強對相關(guān)法律法規(guī)的另外，除了以上國家藥監(jiān)局實施的一系列措施其他部委也在相關(guān)的發(fā)布政策中提及了對改良型圖3:改良型新藥相關(guān)法規(guī)政策圖4:改良型新藥其他政策支持改良型新藥概覽-l04現(xiàn)行中國2020版《藥品注冊管理辦法》將化學(xué)藥品改良型新藥分為4種注冊類別：2.1為含其他非共價鍵衍生物；2.2為含有已知活性成分的新劑型，新處方工藝，新給藥途徑；2.3為含有已知活性成分的新復(fù)方；2.4為含有已知活性成分的新適應(yīng)癥。其中2.1-2.3類產(chǎn)品法規(guī)明確要求需要具有明顯的臨床優(yōu)勢。(圖5)美國FDA也有適用于改良型新藥的申請通道，分為505(b)(1)和505(b)(2)。505(b)(1)通道產(chǎn)品需包含完整的安全性和有效性數(shù)據(jù)，通常適用于從未被研究或批準(zhǔn)的全新活性成分，申請企業(yè)都為創(chuàng)新藥原研公司。當(dāng)創(chuàng)新藥原研公司對其首次上市的創(chuàng)新藥品進行二次開發(fā)，如劑型改良，拓展適應(yīng)癥，開發(fā)固定復(fù)方等時，通常情況下由于原研公司本身已有足夠數(shù)據(jù)，其經(jīng)常通過505(b)(1)通路提交二代產(chǎn)品的注冊申請。而如果申報企業(yè)提交的申請中至少有部分批準(zhǔn)所需信息是來自非申請人進行或申請人未獲得參考權(quán)的公開信息，則申報產(chǎn)品需按505(b)(2)通道進行提交。美國化學(xué)藥品NDA注冊分類有新分子實體，部分注冊類型與中國化學(xué)藥品改良型新藥的注冊冊審評時更關(guān)注申辦方是否借用了非申辦方研究或未獲得授權(quán)的數(shù)據(jù)，及藥品整體臨床效果是否獲益大于風(fēng)險，對于產(chǎn)品是否需要具備明顯的臨床優(yōu)勢美國審評并未強調(diào)，而中國的改良型新藥則在法規(guī)中予以明確，即針對患者未被滿足的臨床需求，藥或新的治療手段需要顯著提高療效，或在不降低療效的同時，顯著降低當(dāng)前用藥患者的不良反應(yīng)或用藥的相關(guān)風(fēng)險，或顯著提高患者的用藥依從性。圖5:中國2020版注冊分類改良藥05改良型新藥概覽圖6:美國505(b)(2)注冊分類描述改良型新藥概覽-l062.改良型新藥特點、優(yōu)勢由于中國的改良型新藥是一個比較新的概念，樣本收集量有限，我們可以從有些類似的美國505(b)(2)統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看看改良型新藥的一些特點。美國505(b)(2)具有研發(fā)周期短、研發(fā)費用多并不需要像創(chuàng)新藥一樣從頭開展大量的臨床前和臨床研究，通過借助公開的產(chǎn)品數(shù)據(jù)橋接藥物的有效性和安全性，將有利于企業(yè)大幅度降低投入成本及開發(fā)風(fēng)險，幫助產(chǎn)品實現(xiàn)快速上市，搶占市場先機。與仿制藥相比，505(b)(2)產(chǎn)品因為借力了新技術(shù)的研發(fā)，其相對高的技術(shù)壁壘，產(chǎn)品差異化及專利布局又將幫助產(chǎn)品建立護城河，避免陷入仿制藥的激烈競爭，相對而言投入產(chǎn)出比高，對中國企業(yè)開發(fā)改良型新藥有很大的參考價值。(圖7)2018~2022年的平均審評時長，可以發(fā)現(xiàn)中國的審評時長要比美國明顯更長，可能和制度完善程度相關(guān)?？上驳氖?，近兩年顯著觀察到中國改良型新藥的審評時長正在逐年縮短并逐漸接近美國水平，說明隨著改良型新藥的制度完善以及一些其他政策的推進（如優(yōu)先審評等中國的審評效率已有大圖7:研發(fā)對比、研發(fā)成功率對比、美國各類藥品研發(fā)對比、美國各類藥品各研發(fā)階段成功率對比07改良型新藥概覽圖8:中美改良型新藥/505(b)(2)歷年審評時限對比1改良型新藥概覽-l083.改良方式梳理近5年中國改良型新藥的申報情況發(fā)現(xiàn)，（增加適應(yīng)癥）是我國改良型新藥目前最主要的改良方式。(圖9)對比2020年和2023年的詳細(xì)數(shù)據(jù)能看到越來越多的企業(yè)在2.4類以及圍繞2.2類的聯(lián)合申報上發(fā)力。圖9:近年改良型新藥注冊分類申報情況、2020、2023年改良型新藥注冊分類申報占比09改良型新藥概覽但不同類型企業(yè)選擇傾向性會有所不同。在各分類中，2.1-2.3類改良產(chǎn)品以國內(nèi)BigPharma為主，少數(shù)中國技術(shù)平臺公司排名在前；2.4類改良則主要是MNC在做，少數(shù)國內(nèi)BigPharma圖10:中國2016~2023年申報的改良型新藥T0P研發(fā)企業(yè)改良型新藥概覽-l104.立項考量PSPS：因為2.4類是在已知活性成分的基礎(chǔ)上拓展適應(yīng)癥，且主要以MNC申報為主，以下篇幅主要對國內(nèi)企業(yè)布局較多的2.1，2.2和2.3類的立項考量來進行分析。2.1類通過PharmaGO數(shù)據(jù)庫拉取數(shù)據(jù)能看到(圖11)，16年來僅有3個產(chǎn)品以2.1類獲批，開發(fā)方向涵蓋拆分光學(xué)異構(gòu)體和改鹽，立題為通過拆分光學(xué)異構(gòu)體，在保持療效的前提下，降低消旋體的不良反應(yīng)，從而提高產(chǎn)品安全性，或通過改鹽的方式增加產(chǎn)品的水溶性以提高產(chǎn)品長期穩(wěn)定性。梳理近4年2.1類申報的產(chǎn)品(圖12)多以改鹽為主，僅少量為拆分光學(xué)異構(gòu)體，猜測可能的原因為2.1類拆分光學(xué)異構(gòu)體需要化合物本身與異構(gòu)體之間在有效性和安全性上存在較明顯差異且企業(yè)后期還需要投入大量資源通過臨床試驗證明優(yōu)效，開發(fā)風(fēng)圖11:2016~2023年2.1類化藥上市獲批情況圖12:2020~2023年2.1類化藥申報情況11改良型新藥概覽2.2類2.2類為國內(nèi)企業(yè)布局改良型新藥最主要的通道，其路徑包括開發(fā)新劑型，新處方工藝及新給藥途徑等。通過梳理2016年至今國內(nèi)已獲批及在研2.2類產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)，該注冊分類項下的產(chǎn)品聚焦開發(fā)方向以改劑型為主，口服制劑立題多為提高依從性，大部分僅開展生物等效性研究，臨床成本相對圖13:2016年~至今2.2類化藥上市獲批情況較低；脂質(zhì)體和緩釋微球等復(fù)雜注射劑立題則以改善有效性和/或安全性為主，臨床試驗有僅開展Ⅰ期臨床試驗的品種，有開展Ⅰ期及Ⅱ期或Ⅰ期及Ⅲ期的品種，也有Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期做全的品種，總體而言復(fù)雜注射劑的臨床策略較口服制劑更為多樣(圖改良型新藥概覽-l12圖14:2016年~至今2.2類化藥獲批產(chǎn)品提交臨床試驗情況下圖可以看到國內(nèi)越來越多的企業(yè)也已經(jīng)開始在差異化制劑平臺建立上進行布局(圖15)。圖15:特殊制劑技術(shù)平臺統(tǒng)計13改良型新藥概覽2.3類2.3類產(chǎn)品近年來獲批和申報體量與2.1類產(chǎn)疾病領(lǐng)域涵蓋消化道代謝，呼吸系統(tǒng)及感染領(lǐng)域。這些疾病領(lǐng)域亦是申報產(chǎn)品重點布局領(lǐng)域，除此以外申報產(chǎn)品涵蓋的重點疾病領(lǐng)域還包括心腦血管系統(tǒng)，神經(jīng)和抗腫瘤免疫等方向。2.3類產(chǎn)品的立題多從有效性和/或依從性的提高進行考慮，大部圖16:復(fù)方制劑重點立項領(lǐng)域圖17:2016年~至今2.3類化藥獲批產(chǎn)品提交臨床試驗情況改良型新藥概覽-l14復(fù)方制劑并非簡單的“1+1=2”組合，制劑開發(fā)面臨工藝技術(shù)壁壘高，雜質(zhì)成分分析難等挑戰(zhàn)。圖18:復(fù)方制劑開發(fā)難點。15改良型新藥概覽總結(jié)及案例概述總體而言，改良型新藥的選題和開發(fā)，是企業(yè)基于對原研藥的研究基礎(chǔ)及上市邏輯的深入了解，及對疾病信息，現(xiàn)有治療手段和臨床未滿足需求的圖19:改良型新藥立項考量邏輯利壁壘等多維度綜合考量的結(jié)果。(圖19)伊立替康脂質(zhì)體——基于脂質(zhì)體技術(shù)提升藥物的有效性和安全性伊立替康最初以鹽酸伊立替康注射液投入市場，目前該藥已在全球100多個國家上市，臨床上廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、小細(xì)胞肺癌的一/二線、胰腺癌的一/二線治療，2001年在國內(nèi)上市。但該產(chǎn)品在臨床使用的過程中靜脈給藥后，游離藥物直接處于偏堿性的生理環(huán)境中，其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)易發(fā)生水解轉(zhuǎn)化為羧酸鹽形式，從而失去活性，間接地降低了藥物療效，且該制劑毒副作用較大，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少和遲發(fā)性腹瀉。改良型新藥概覽-l16伊立替康脂質(zhì)體以脂質(zhì)體為載體，通過主動載藥方式將藥物包載到脂質(zhì)體內(nèi)水相，內(nèi)水相中的蔗糖八硫酸酯使得伊立替康呈膠凝狀或沉淀的形式存在而被穩(wěn)定包載，既解決了伊立替康溶解度低無法注射給藥的問題，又提高了伊立替康的安全性和有效性。該產(chǎn)品LESLaboratories在境外完成了Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期，由于Ⅲ期納入了亞裔和中國臺灣地區(qū)患者數(shù)據(jù)，故直接以境外數(shù)據(jù)獲得NMPA批準(zhǔn)上市。恒瑞醫(yī)藥采用自主專利的處方與技術(shù)開發(fā)了鹽酸伊立替康脂質(zhì)體(Ⅱ)，在國內(nèi)完成了Ⅰ期和Ⅲ期臨床試驗以化藥2.2類獲批上市。伊立替康脂質(zhì)體注射液目前全球銷售額（年報）達到1.75億美元且仍處于上漲趨勢。在中國伊立替康普通注射劑型進入第七批集采（2022.11陸續(xù)執(zhí)行集采前市場規(guī)模達到12-14億元，集采后最新2023年數(shù)據(jù)為3.67億元。國內(nèi)已有3家企業(yè)獲批上市——LES、石藥、恒瑞，前兩家2023年的銷售額達到200萬左右，目前這3家也都在推進伊立替康脂質(zhì)體的一線治療胰腺癌Ⅲ期圖20:2018~2023伊立替康脂質(zhì)體注射液全球銷售額、伊立替康普通注射劑型中國市場規(guī)模17改良型新藥概覽圖21:伊立替康脂質(zhì)體注射液競爭格局改良型新藥概覽-l18綠葉利培酮微球——基于緩釋微球技術(shù)縮短釋藥延遲期，提高臨床便利性綠葉自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑-注射用利培酮緩釋微球Rykindo?是首個由中國藥企自主研發(fā)并在美國上市的CNS領(lǐng)域新藥，亦是首個根據(jù)505(b)(2)通道獲得FDA批準(zhǔn)上市的由中國大陸制藥公司開發(fā)的復(fù)雜制劑產(chǎn)品，打破了海外企業(yè)在微球技術(shù)領(lǐng)域的長期壟斷。該藥通過對藥物釋放方式的恒德?)在首次注射后有約3周的釋藥延遲期，且Rykindo?較恒德?能更快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且無需或僅需1周的口服利培酮片劑補充，提高臨床治療過程的便利性。該產(chǎn)品的臨床策略非常值得借鑒，國內(nèi)僅開展了2項Ⅰ期臨床試驗（劑量遞增研究及與原研產(chǎn)品的穩(wěn)態(tài)PK比對研究）外加popPK模型模擬分析即獲NMPA批準(zhǔn)上市，美國前期雖然也嘗試相同臨床策略往前推進，但在提交NDA后，F(xiàn)DA要求其進行了3項有效性臨床試驗，由此本品在中國的上市投入無論是費用還是時間都較美國有優(yōu)勢，該產(chǎn)品在中國的臨床策略給國內(nèi)改良型新藥產(chǎn)品的開發(fā)提供了一條新思路。(圖22)圖22:綠葉注射用利培酮緩釋微球中美上市歷程及臨床策略19改良型新藥概覽圖22:綠葉注射用利培酮緩釋微球中美上市歷程及臨床策略改良型新藥概覽-l20云晟研新BCM347口溶膜——基于口溶膜技術(shù)提高給藥便利性和依從性云晟研新自主研發(fā)的BCM347口溶膜是一款依托于博志研新的口溶膜技術(shù)平臺開發(fā)而成的止咳祛痰改良型新藥。其活性成分為氨溴索，按化藥2.2類注冊申報，目前在NDA階段，處賽道的領(lǐng)頭位置。兩款競品尚處于IND階段，如下氨溴索相關(guān)的已上市產(chǎn)品包括片劑、膠囊、口服溶液劑等制劑類型。由于片劑和膠囊需要通過飲依從性差；口服液體制劑為多劑量包裝，攜帶和運輸?shù)却嬖谝欢ǖ牟槐愫筒话踩蛩兀啻畏磸?fù)開瓶使用也在一定程度上增加了藥品污染的風(fēng)險，且臨床使用時需要量取一定體積后服用，量取操作不當(dāng)也可能導(dǎo)致無法做到精確劑量給藥；此外，API在能通過常規(guī)地加入矯味劑而得到掩蔽，致使對于口感要求高的兒童患者的服藥順應(yīng)性較差。BCM347口溶膜基于API性質(zhì)針對性采用了矯味技術(shù)掩蓋API苦味和麻感，可無水服用，放置圖23:BCM347口溶膜（鹽酸氨溴索口溶膜）在研競爭格局于舌上后迅速崩解隨唾液吞咽口服，方便服用，具有堵塞喉嚨的危險，提高了兒童及吞咽困難人群或術(shù)后患者的給藥便利性和依從性。此外，BCM347口溶膜為單劑量包裝，可達到精準(zhǔn)給藥的效果；不除口溶膜技術(shù)外，博志研新還致力于其他復(fù)雜制劑領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新，深耕注射、透皮和吸入等多種高技術(shù)壁壘的給藥途徑，構(gòu)建了行業(yè)領(lǐng)先的核心技術(shù)平臺。脂肪乳注射液和多囊脂質(zhì)體制劑在鎮(zhèn)痛治療領(lǐng)域確立了標(biāo)桿地位，納米晶長效注射液為精神分裂和抗抑郁治療提供了創(chuàng)新解決方案，維生素K1注射液（膠束）在開發(fā)中實現(xiàn)了技術(shù)突破。效的藥物遞送技術(shù)，推動了透皮給藥的全面升級。吸入制劑的技術(shù)革新進一步優(yōu)化了呼吸系統(tǒng)疾病的治療方案，拓展了藥物遞送的新路徑。這些技術(shù)平臺彰顯了公司在復(fù)雜制劑領(lǐng)域的核心競爭力，奠定了在行業(yè)內(nèi)的領(lǐng)先地位。21改良型新藥概覽5.中國當(dāng)前改良型新藥商業(yè)化情況概覽中國改良產(chǎn)品數(shù)量總體少于美國，領(lǐng)域集中于腫瘤、感染和消化領(lǐng)域；美國每年的上市產(chǎn)品數(shù)量已相對穩(wěn)定，略有漲跌，且領(lǐng)域布局相對分散。(圖中國作為全球增速最快的藥物銷售市場和新藥研發(fā)中心之一，具有重要的戰(zhàn)略意義和巨大的市場潛力。從醫(yī)藥魔方PharmaBI?百張核心床位銷售數(shù)據(jù)來看，化學(xué)藥品中國醫(yī)藥市場總量從2016年的5428億元，增長至2019年的6535億元，緊隨其后的多批國家集采造成化藥整體市場份額縮減，騰籠換鳥給其他類別產(chǎn)品。其中改良型新藥從152億元增長至316億元，其他制劑從5276億增長至5678億。改良型新藥的市場規(guī)模的增長速度遠(yuǎn)高于其他藥品*（注釋見圖）制劑。改良新制劑院內(nèi)銷售市場近幾年增長顯著，從劑型分布來看，其他改良劑型*仍然占據(jù)大頭，近幾年吸入劑型、混懸/兒童劑型增長迅速，口服緩控釋出現(xiàn)小幅下跌，貼劑/外用制劑的院內(nèi)市場占比也出現(xiàn)降低，但是這個可能和品種市場分布有關(guān)，相比院內(nèi)為主的其他劑型，藥店零售也是貼劑/外用制劑的主要銷售渠道之一。(圖27)圖24:中國已上市產(chǎn)品領(lǐng)域分布、美國已上市產(chǎn)品領(lǐng)域分布改良型新藥概覽-l22圖25:中美2018~2023年已上市產(chǎn)品數(shù)量圖26:2016-2023中國化藥院內(nèi)銷售情況23改良型新藥概覽圖27:2016-2023改良型新藥院內(nèi)市場份額以及劑型分布改良型新藥概覽-l24 25改良型新藥概覽1.IND/NDA統(tǒng)計2016-2023年間，中國創(chuàng)新藥和改良型新藥的IND產(chǎn)品數(shù)量整體都呈增長趨勢。2016、2020年均有相關(guān)政策發(fā)布，IND產(chǎn)品數(shù)量與之對應(yīng)也都有較大幅度增長，國家新政策的刺激深重影響著醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展。從國產(chǎn)和進口的維度來看，進口的藥品數(shù)量相對穩(wěn)定，主要是國產(chǎn)藥品在不斷長幅度相對創(chuàng)新藥更大，如2023年創(chuàng)新藥24%VS改良型新藥42%。這種現(xiàn)象表明，中國藥企在不斷加碼開發(fā)創(chuàng)新藥的同時，也正快速走上開發(fā)改年，創(chuàng)新藥和改良型新藥的IND數(shù)量均出現(xiàn)了小幅度下滑，分析可能是受三年疫情影響資本市場持續(xù)低迷且當(dāng)年疫情管控首次放開所致。(圖28)圖28:中國2016~2023首次IND創(chuàng)新藥數(shù)量、中國2016~2023年IND改良型新藥數(shù)量改良型新藥概覽-l26與IND改良型新藥數(shù)量相對應(yīng)的，自2017年開始有2類改良型新藥申報上市。2017-2023年間，NDA改良型新藥數(shù)量整體呈增長趨勢，2020年首次出現(xiàn)峰值，新注冊分類下的改良型新藥進入快速收獲期，并于2023年再創(chuàng)新高，共37款產(chǎn)品提交NDA申請。此外，國產(chǎn)藥品數(shù)量一直占據(jù)主要地位，近三年數(shù)量占比均超過75%。(圖29)圖29:中國2017~2023年NDA改良型新藥數(shù)量27改良型新藥概覽2.研發(fā)轉(zhuǎn)化率統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，2016-2023年間遞交IND申請的2.1-2.4類產(chǎn)品總量為719，國產(chǎn)和進口數(shù)量分別為545和174。選取上述產(chǎn)品中首次IND的數(shù)據(jù)*，進一步分析不同注冊分類的臨床轉(zhuǎn)化情況。首次IND的產(chǎn)品總量為535，占產(chǎn)品總量的74.4%；國產(chǎn)和進口產(chǎn)品數(shù)量分別為455和80，分別占國產(chǎn)和進口總量的83.5%和46.0%。按照注冊分類對國產(chǎn)和進口產(chǎn)品的當(dāng)前研發(fā)進度進行統(tǒng)計分析，國產(chǎn)和進口產(chǎn)品都以2.2類為主，同時進口產(chǎn)品2.4類相對比例更高。國產(chǎn)產(chǎn)品報產(chǎn)率較低，2.2類制劑改良產(chǎn)品的報產(chǎn)率僅為4.8%；進口產(chǎn)品報產(chǎn)率較高，2.2類報產(chǎn)率13%。圖30:2016~2023首次IND國產(chǎn)/進口產(chǎn)品房前研發(fā)進度按注冊分類統(tǒng)計圖表(注*：排除已上市新增適應(yīng)癥、2016年之前舊注冊分類IND等情況的產(chǎn)品)改良型新藥概覽-l28從改良型新藥臨床批準(zhǔn)率和上市申請批準(zhǔn)率批準(zhǔn)率都較高，約為99%。上市申請批準(zhǔn)率約為圖31:改良型新藥批準(zhǔn)率統(tǒng)計29改良型新藥概覽3.領(lǐng)域分析改良領(lǐng)域布局方面，中國2016-2023IND改良產(chǎn)品TOP領(lǐng)域的國產(chǎn)和進口的總量基本一致。其中，腫瘤和感染領(lǐng)域是國產(chǎn)和進口都關(guān)注的主要經(jīng)、麻醉鎮(zhèn)痛及其他領(lǐng)域產(chǎn)品；而進口則相對更多血液、消化和內(nèi)分泌及代謝領(lǐng)域產(chǎn)品。進一步分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)資企業(yè)布局了較多精神分裂和阿爾茲海默癥的改良產(chǎn)品，主要是通過制劑改良提升患者依從性；而外資則主要是自有創(chuàng)新產(chǎn)品的制劑升級和人群擴展。這種現(xiàn)狀提示，內(nèi)資企業(yè)布局高壁壘制劑技術(shù)平臺，是擴充改良研發(fā)管線的一種重要路注冊性臨床top10領(lǐng)域，總體來說美國數(shù)量更多，眼科領(lǐng)域是兩地共同的熱門領(lǐng)域。中國地區(qū)的領(lǐng)域集中度較高，TOP3領(lǐng)域數(shù)量占比為62%，其中眼科和腫瘤領(lǐng)域最為突出；美國領(lǐng)域布局則領(lǐng)域數(shù)量比較均衡。相對美國，中國更為偏重腫瘤領(lǐng)域，可能的原因是該領(lǐng)域產(chǎn)品有較多拓展適應(yīng)癥的機會。相對中國，美國則神經(jīng)及皮膚領(lǐng)域布局更多，一般為制劑技術(shù)改良，突破有臨床需求的細(xì)分領(lǐng)域，如DFD-29（DrReddy’sLaboratories;JourneyMedical是一種低劑量米諾環(huán)素緩釋制劑，劑量低于獲批上市的抗菌劑量。相比于多西環(huán)素控釋制劑（Oracea米諾環(huán)素的親脂性更高，蛋白結(jié)合更少，具有更強的組織穿透力，在皮膚的圖32:中國2016~2023年IND產(chǎn)品TOP領(lǐng)域分布改良型新藥概覽-l30圖33:中國2016~2023年年中美注冊性臨床TOP領(lǐng)域分布對比臨床平均用時統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中美TOP領(lǐng)域的招募用時基本一致?？傮w來說，眼科領(lǐng)域用時居中，且中國平均高于美國約4個月；腫瘤領(lǐng)域耗時最長，中美都平均需要3-4年，且中國相對用時更短，可能的原因是腫瘤領(lǐng)域改良以拓展新適應(yīng)癥為主，且中國病患基數(shù)大從而可更快完成招募。(圖34)接下來看一下在美國開展注冊性臨床的內(nèi)資圖34:中國2016~2023年年中美注冊性臨床TOP領(lǐng)域平均用時對比31改良型新藥概覽圖35-1:中國2016~2023年內(nèi)資企業(yè)在美開展注冊性臨床的產(chǎn)品臨床臨床急需急需臨床臨床急需急需改良型新藥概覽-l32圖35-2:中國2016~2023年內(nèi)資企業(yè)在美開展注冊性臨床的產(chǎn)品中國申報的改良型新藥TOP10領(lǐng)域分析發(fā)和血液領(lǐng)域2.4類占比高達50%以上，提示這些領(lǐng)域自研創(chuàng)新藥拓展新適應(yīng)癥的比例更高；2.3類呼吸和心腦血管領(lǐng)域產(chǎn)品數(shù)占比遠(yuǎn)高于其他的圖36:中國2016~2023年申報的改良型新藥TOP10領(lǐng)域注冊分類分布33改良型新藥概覽2.3類產(chǎn)品領(lǐng)域分布均相對集中在心腦血管、呼吸和感染領(lǐng)域。其中，心腦血管領(lǐng)域目前產(chǎn)品數(shù)量尤為突出，遠(yuǎn)多于隨后的呼吸、感染等領(lǐng)域。自2020版注冊分類發(fā)布以來，2.3類產(chǎn)品的數(shù)量大幅度增長且領(lǐng)域布局更為多樣。除前述三個領(lǐng)域外，還有多款內(nèi)分泌及代謝、消化和腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)2.3類心腦血管領(lǐng)域產(chǎn)品具體適應(yīng)癥集中在高血壓，呼吸領(lǐng)域則集中在慢性阻塞性肺病和哮喘。這兩類適應(yīng)癥均為慢病，診療指南建議長期服藥且根據(jù)病情需要聯(lián)合用藥，因此通過制劑改良改善患者的依從性并降低不良反應(yīng)的需求突出。(圖38)圖37:2016年以來2.3類申報品種領(lǐng)域分布圖38:心腦血管領(lǐng)域產(chǎn)品具體適應(yīng)癥分布、呼吸領(lǐng)域產(chǎn)品具體適應(yīng)癥分布改良型新藥概覽-l34近兩年申報的產(chǎn)品集中在心腦血管、消化和腫瘤等領(lǐng)域，TOP3領(lǐng)域占比42%，產(chǎn)品詳情見下。圖39:2022-2024H1首次申報產(chǎn)品的領(lǐng)域分布圖40:2022-2024H1年首次申報TOP3領(lǐng)域產(chǎn)品概覽35改良型新藥概覽4.劑型分析中國申報的2.2類改良型新藥產(chǎn)品數(shù)>3的劑型接近30種，改良制劑技術(shù)平臺呈現(xiàn)多樣性。劑型開發(fā)也出現(xiàn)了扎堆現(xiàn)象，僅口腔速溶膜就有劑型占比超過70%，特殊劑型（標(biāo)橙部分）占據(jù)半壁江山，如脂質(zhì)體、膠束研發(fā)企業(yè)超過10家。(圖41)近四年申報劑型多樣性和產(chǎn)品數(shù)量都全面爆殊劑型改良產(chǎn)品首次出現(xiàn)，以肺部吸入給藥的呼吸領(lǐng)域最為突出?？谇凰偃苣?、緩釋片等口服給藥途徑的改良產(chǎn)品較多，而需要藥械結(jié)合給藥的呼吸領(lǐng)域制劑如吸入粉霧劑、難度較高的新型注射劑如注出重圍必須有制劑技術(shù)上的突破或者藥械方面的圖41:中國2016~2023年申報的改良型新藥劑型分布(產(chǎn)品數(shù)>3)改良型新藥概覽-l36圖42:中國2016~2023年申報的改良型新藥TOP劑型及變化(產(chǎn)品數(shù)>3)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國藥企已經(jīng)布局了多樣化的技術(shù)平臺。目前，各平臺的產(chǎn)品集中度仍較高，TOP3技術(shù)平臺的產(chǎn)品占比高達65%。創(chuàng)新口腔給藥技術(shù)的產(chǎn)品最多，隨后是肺部給藥、經(jīng)皮給藥等類型的產(chǎn)品。企業(yè)競爭方面，各大藥企幾乎平分秋色，TOP5企業(yè)的技術(shù)平臺產(chǎn)品數(shù)量相當(dāng)。(圖43)圖43:中國藥企改良新技術(shù)平臺布局情況37改良型新藥概覽5.通用名分析中美在研改良型新藥都有通用名扎堆的現(xiàn)象。中國在研改良型新藥TOP3通用名占比為13%，美國微創(chuàng)新藥物TOP3通用名占比15%，其中紫杉醇、多西他賽受到中美改良企業(yè)追捧，兩者是腫瘤領(lǐng)域的老品種。當(dāng)前改良主要是高端制劑改良，包括膠束、脂質(zhì)體注射劑，紫杉醇的兩種劑型改良國內(nèi)均已獲批上市。美國的微創(chuàng)新藥物TOP通用維酮碘、曲伏前列素都是在拓展眼科適應(yīng)癥，這與此前的領(lǐng)域分析結(jié)果也是一致的。(圖44)圖44:中國2016~2023年改良型新藥在研格局——通用名、美國改良藥物在研格局——通用名改良型新藥概覽-l38通過各維度的分析，不難發(fā)現(xiàn)，中國醫(yī)藥市場改良型新藥領(lǐng)域正處于蓬勃發(fā)展階段，產(chǎn)品數(shù)量快同時可以看到，內(nèi)資企業(yè)的研發(fā)水平和方向仍與美國有較大差距。因此，不管是自研還是尋求合作共贏，目前中國改良新領(lǐng)域仍有較大的發(fā)展空間和機會，提示內(nèi)資企業(yè)可嘗試吸納相關(guān)人才自研探索改良之路，或者積極尋求合作通過引進的方式擴充改39改良型新藥概覽改良型新藥概覽401.概覽國內(nèi)外改良型藥企的融資表現(xiàn)非常相似，不管是事件數(shù)還是金額整體走勢基本一致。2016年新注冊分類實行后，國內(nèi)投資熱度逐步提升，2021年達到巔峰，全年融資事件111起，2022、2023年受整體經(jīng)濟環(huán)境影響，海內(nèi)外投資熱度均有所下降，不同于國內(nèi)連年下降的投資事件，2023年海外資本對改良新藥依然保持著非常高的投資熱度，事件/金額不降反升，相比2022年，增長近圖45:改良型新藥平臺企業(yè)投融資情況41改良型新藥概覽2.制劑平臺融資事件圖46:國內(nèi)特色改良藥企/制劑平臺融資情況圖47:海外特色改良藥企/制劑平臺融資情況改良型新藥概覽-l423.公司融資舉例AvalynPharmaAvalynPharma公司是一家致力于開發(fā)治療罕見呼吸系統(tǒng)疾病的靶向療法的生物制藥公司，20年10月獲得3550萬美元的B輪融資，輪融資由PerceptiveAdvisors、SROne和EventideFunds共同領(lǐng)投，VidaVentures等跟投，諾和諾德控股股東NovoHoldings也參與了本次融資。風(fēng)險投資公司擁有超過20年的領(lǐng)導(dǎo)經(jīng)驗，專注于呼吸治療領(lǐng)域，有非常豐富的商業(yè)化和運營經(jīng)驗。曾擔(dān)任AltavantSciences的首席運營官，在2019年被住友大日本收購，曾擔(dān)任PearlTherapeutics的商業(yè)開發(fā)副總裁，在2013年以11.5億美元的價格出售給阿斯利康之前成功開發(fā)了哮喘和慢性阻塞性肺病藥物組合。AvalynPharma專注肺纖維化、間質(zhì)性肺病等罕見疾病。目前已獲批的藥物以口服治療方案為主，可以減緩肺纖維化的進展，但可能產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。Avalyn開發(fā)的新型吸入制劑，致力于減少全身暴露的同時將藥物遞送到病灶。公司的主要產(chǎn)品AP01是吡非尼酮的改良吸入式制劑，目前已公布LynBaranowski女士是Avalyn公司的現(xiàn)任首席執(zhí)行官，她在生物技術(shù)公司、大型醫(yī)藥公司和MarkW.Surber博士是Avalyn公司的首席科學(xué)官，也是一位連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，過往創(chuàng)建了多個COPD相關(guān)組合產(chǎn)品和公司，且多次被收購，包括ElevationPharmaceuticals（2012年被Sunovion收購AiresPharmaceuticals（2014年被MastTherapeutics收購MpexPharmaceuticals（2011年被AptalisPharma收購）。43改良型新藥概覽誼眾誼眾藥業(yè)是一家創(chuàng)新技術(shù)平臺型生物制藥企業(yè)，21年9月IPO上市，上市1個月后首款產(chǎn)品紫杉醇聚合物膠束獲批上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌一線化療，是國內(nèi)首款聚合物膠束類產(chǎn)品。圖48:白蛋白結(jié)合型、普通制劑分別納入國家第二批、第五批集采，市場規(guī)模下降，膠束市占率逐步提升并獲授權(quán)3項發(fā)明，公司也利用獨特的納米技術(shù)和高分子藥用輔料合成技術(shù)平臺，研發(fā)多西他賽、卡巴他賽等聚合物膠束，進行產(chǎn)品的擴充。紫杉醇膠束與目前已上市的紫杉醇劑型相比，在安全性提第三代含鉑類聯(lián)合化療藥物在晚期NSCLC一線治療中療效的新高度。(圖48)圖49:中國2016-2023紫杉醇制劑醫(yī)院市場銷售情況從紫杉醇產(chǎn)品的市場競爭格局看，紫杉醇脂質(zhì)體因獨家品種，其市場份額多年穩(wěn)居第一且保持較為領(lǐng)先的份額，白蛋白結(jié)合型仿制藥2018年獲批制劑都已納入國家集采，市場份額騰籠換鳥出現(xiàn)下降，膠束的市占率逐步提升中，但商業(yè)化能力才是真正考驗研發(fā)型公司長期盈利和成長性的近幾年靶向藥物、免疫制劑發(fā)展迅速，隨著居的市場滲透逐步加速，醫(yī)生、患者可以選擇的藥物增多。紫杉醇膠束雖然具有競爭優(yōu)勢，但公司正在經(jīng)驗不足的壓力。改良型新藥概覽-l44 45改良型新藥概覽1.概覽中國改良型新藥T0P企業(yè)中，外資企業(yè)的產(chǎn)品成熟度更高，相對處于更高的研發(fā)階段；內(nèi)資企業(yè)中，頭部企業(yè)走在改良型新藥賽道前端。除了有外資企業(yè)和內(nèi)資企業(yè)的區(qū)別，我們也看到一些技術(shù)平臺型的公司例如云晟研新走在改良型新藥前端。圖50:中國2016-2024H1企業(yè)改良藥研發(fā)狀態(tài)一覽改良型新藥概覽-l462.研發(fā)銷售強勁型綜合公司研發(fā)銷售成熟型MNC——強生產(chǎn)品（線）做深做強，拯救專利懸崖為什么要介紹強生？因為這家公司有三個分子為大家所熟知，且在全球藥物改良?xì)v史上畫上了濃墨重彩的一筆——從利培酮到帕利哌酮再到棕櫚酸帕利哌酮。從利培酮片劑到棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑，這是一個長達20年的改良?xì)v程。我們從美國的獲批歷程來看看這三個分子的改良?xì)v史?？梢钥吹酱笾路譃?個階段：利培酮口服常規(guī)制劑的簡單改良——利培酮給藥途徑（口服改注射）的改良——利培酮到帕利哌酮分子結(jié)構(gòu)以及劑型的改良——帕利哌酮到棕櫚酸帕利哌酮分子結(jié)構(gòu)以及給藥途徑的改良——棕櫚酸帕利哌酮長效制劑的改良。(圖51)圖51:從利培酮到棕櫚酸帕利哌酮的改良?xì)v史(主線FDA獲批時間）47改良型新藥概覽從下圖可以看到利培酮最早到期的制劑專利為片劑（2008年隨后口服溶液以及口崩片在2009年、2012年到期，所以從2008年開始Riperdal?收入驟跌。但早在2001年開始強生就收購滲透泵制劑龍頭公司，開始啟動緩控釋制劑的改良；在2005年強生也收購了一家致力于復(fù)雜制劑開發(fā)的公司，好技術(shù)+好產(chǎn)品，最終一步步將利培酮片劑改良至棕櫚酸帕利哌酮緩控釋注射劑那改良的成果如何，根據(jù)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，強年內(nèi)在全球范圍內(nèi)的利培酮、帕利哌酮、棕櫚酸帕利哌酮各劑型的市場規(guī)模總和占全球銷售額的比例保持在86%~89%之間。強生靠著這20年的改良，成功地挽救了利培酮常規(guī)口服制劑的專利懸在強生、阿斯利康這些外資公司中，都有一個這樣的部門——產(chǎn)品線擴充部門。這個部門會基于自身產(chǎn)品線或產(chǎn)品進行進一步的改良（2.2類、2.3類、2.4類從而解決現(xiàn)有品種的專利懸崖或者市場規(guī)模下滑的問題。這未嘗不是國內(nèi)研發(fā)強勁型公司在后續(xù)產(chǎn)品線的擴充與管理上可以借鑒思采用了這個思路。圖52:強生利培酮、帕利哌酮各產(chǎn)品年報數(shù)據(jù)---改良型新藥概覽-l48---圖53:IQVIA2018~2023利培酮、帕利哌酮各產(chǎn)品全球銷售數(shù)據(jù)49改良型新藥概覽研發(fā)銷售成熟型Pharma——石藥通過多種改良方式階梯式布局立項從整體的戰(zhàn)略布局分析，石藥集團主要有3種第一階段：建立優(yōu)勢技術(shù)平臺。第二階段：自有產(chǎn)品的改良。第三階段：市場規(guī)模較大的品種改良。圖54:石藥集團改良立項歷程一.建立優(yōu)勢技術(shù)平臺從注冊申報來看，在2007年更早之前，石藥集團已經(jīng)戰(zhàn)略布局納米技術(shù)平臺。從仿制產(chǎn)品開始積累經(jīng)驗，厚積薄發(fā)，逐步進行品種的改良甚至再到新分子的創(chuàng)新。同時仿制藥的收入再回哺改良藥圖55:目前已上市品種改良型新藥概覽-l50圖56:石藥集團2018~2023脂質(zhì)體&白蛋白結(jié)合型各品種市場規(guī)模丁苯酞軟膠囊的制劑專利2023年12月已經(jīng)到期。按照前面外資企業(yè)的產(chǎn)品線拓展思路，為了延長丁苯酞的生命周期，石藥在2021年開始嘗試進行軟膠囊適應(yīng)癥的拓展。三．市場規(guī)模較大的品種改良針對消化代謝、呼吸、麻醉等大品種進行改良51改良型新藥概覽3.技術(shù)平臺型公司技術(shù)平臺型Pharma——云晟研新多個技術(shù)平臺全面開花云晟研新是一家專注于改良新藥物開發(fā)的企業(yè),企業(yè)自2012-2019年聚焦于CRO/CDMO領(lǐng)域業(yè)務(wù)深耕，并搭建了多樣技術(shù)平臺。2019年之后開始深入創(chuàng)新藥物和新興療法的開發(fā)，21年公司布局包括CNS、腫瘤、眼科、呼吸等多個領(lǐng)域，目前搭建了多樣化的藥物遞送技術(shù)平臺,包成了專長的藥物遞送技術(shù)平臺。同時也在RNA遞送技術(shù)（外泌體、脂質(zhì)體）等領(lǐng)域做了深度技術(shù)布圖57:云晟研新公司動態(tài)與發(fā)展歷程圖58:云晟研新技術(shù)平臺改良型新藥概覽-l52Top藥企為延續(xù)藥品生命周期或高效利用成熟的商業(yè)化團隊，往往會借助其強大的資本精心篩選合適產(chǎn)品或平臺進行交易并購，或依靠研發(fā)底蘊深耕重磅產(chǎn)品，搭建技術(shù)