兒童重癥呼吸道流行性感冒病毒感染2024（全文）

兒童重癥呼吸道流行性感冒病毒感染2024(全文)流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，具有高度傳染性。流感多為自限性，但5%～10%的住院患者因呼吸衰竭需ICU治療，全球每年約65萬(wàn)人因重癥流感死亡[1-2]。本文就兒童重癥呼吸道流感流感病毒主要侵犯人呼吸道黏膜上皮細(xì)胞[3],病毒表面的血凝素與宿主生簇狀變性壞死、溶解、脫落等改變，進(jìn)而引發(fā)肺組織炎癥反應(yīng)[4]。流答，生成并釋放大量細(xì)胞因子，發(fā)生免疫細(xì)胞肺損傷，甚至引起急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)[5]。甲型流感并發(fā)的重癥肺炎和ARDS患者尸檢改變是導(dǎo)致頑固性低氧血癥和不良預(yù)后的病理生理基礎(chǔ)[6]。2重癥流感呼吸道感染的臨床表現(xiàn)性支氣管炎等[7]。流感病毒感染引起的重癥肺炎合并ARDS是兒童流2.2合并感染一項(xiàng)針對(duì)流感合并細(xì)菌感染的Meta分析顯示，流感患者合并細(xì)菌感染的比例為11%～35%[8]。肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌最常見(jiàn)[9],其次為銅綠假單胞菌、化膿鏈球菌、流感嗜血桿菌此外，多項(xiàng)研究提示，合并細(xì)菌感染的流感[11-12]。故在臨床實(shí)踐中，當(dāng)重癥流感患兒早期抗病毒治療好轉(zhuǎn)后病情再次惡化，或接受抗病毒治療3~5d后仍無(wú)改善，應(yīng)高度警惕合并細(xì)菌感染可能，并及時(shí)完善相應(yīng)病原學(xué)檢測(cè)。尚(如慢性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、長(zhǎng)期應(yīng)用類(lèi)固醇藥物等),治療方案應(yīng)覆蓋假單胞菌[13]。2.2.2合并曲霉菌感染流感相關(guān)性肺曲霉病(influenza-associatedpulmonaryaIAPA)于1952年首次報(bào)道[14]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，曲霉菌已成為重癥流感繼發(fā)感染中的第四大常見(jiàn)病原，僅次于肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌[12]。IAPA的診斷時(shí)間常在流感確診后2~3d[15]。當(dāng)重癥或危重癥流感肺炎患者在流感確診后3周內(nèi)診斷為侵襲性肺曲霉病病死率高達(dá)51%,顯著高于單純重癥流感患者的病死率(約28%)[15]。IAPA的診斷主要根據(jù)臨床特征、影像學(xué)或氣管鏡表現(xiàn)、病原學(xué)證據(jù)綜合判斷。影像學(xué)上，IAPA與其他非經(jīng)典免疫抑制IPA相似(如慢性阻塞性肺疾病、實(shí)體器官移植患者),多表現(xiàn)為沿支氣管血管束分布的結(jié)節(jié)及斑楔形實(shí)變影、實(shí)變中的低密度壞死灶、空氣新月征、空洞等)在IAPA中占比相對(duì)低[17]。半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)是曲霉菌細(xì)胞壁的關(guān)鍵成分。臨床常通過(guò)血或支氣管肺泡灌洗液(bronchoal患者血清GM試驗(yàn)陽(yáng)性率較低，BALF的GM試驗(yàn)陽(yáng)性率較高[18-19],故BALF的GM試驗(yàn)結(jié)果可能是臨床診斷IAPA的重要依據(jù)，血GM試驗(yàn)對(duì)于重癥流感患者，如早期于氣管鏡下見(jiàn)到假膜變時(shí)，應(yīng)高度懷疑曲霉菌感染的可能[20]。因?yàn)椴糠趾喜⑶咕腥净既鐝?qiáng)烈懷疑IAPA,建議在進(jìn)行診斷性評(píng)估的同時(shí)，盡早研究顯示，IAPA存活者接受抗真菌治療距流感確診的中位時(shí)間為2d,而死亡患者的中位時(shí)間為9d。這提示早期治療對(duì)IAPA預(yù)后的重要性，抗真菌治療的延遲可能會(huì)增加病死率[18]。但一項(xiàng)針對(duì)ICU中重癥流感患者應(yīng)用泊沙康唑預(yù)防IAPA的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，預(yù)防組靜脈應(yīng)用泊沙康唑7d后，IAPA的發(fā)生率與非預(yù)防組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。對(duì)于重癥流感患者進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療時(shí)，需謹(jǐn)慎2.2.3合并病毒感染病原體可共感染[22]。英國(guó)的研究顯示，SARS-CoV-2大流行期間，感染SARS-CoV-2的成人住院患者中約6.4%合并流感病毒或呼吸道合胞病毒感染[23]。同樣，2021至2022年美國(guó)流感流行期間，約6%流感住院患兒合并SARS-CoV-2感染[24]。另一項(xiàng)納入30篇關(guān)于新型冠狀病毒感染研究論文的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，14篇論文探討了共感染的病原譜；15.5%的患者合并甲型流感病毒感染[22]。這些研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在流感流行季節(jié)，臨床醫(yī)生不僅需對(duì)流感病毒和SARS-CoV-2等病毒感存在一定程度的重疊，臨床難以鑒別，故臨床實(shí)3流感的診斷檢測(cè)流感病原學(xué)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是病毒核酸診度[25]。呼吸道標(biāo)本包括鼻咽拭子、口咽拭子、鼻咽吸取物及肺泡灌洗液等，其中鼻咽樣本的病毒檢測(cè)靈敏度最高[26]。重癥患者的下呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)更為準(zhǔn)確。抗原檢測(cè)的靈敏度較低(陽(yáng)性率僅40%～80%),不能單憑陰性結(jié)果排除流感的可能性[27]。在流感流行季節(jié)，如5歲以感染住院患兒，如條件允許，均建議行核酸4治療進(jìn)展4.1抗病毒藥物7,28]。目前，兒童常用的抗流感病毒藥物包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑和用量見(jiàn)表1[29]。DrugAdministration,FDA)和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批準(zhǔn)，但歐洲藥品管理局療的重癥流感患兒，劑量為6個(gè)月~6歲，14mg/(kg·次),2次/d;6~18歲，12mg/(kg·次),2次/d,最大劑量600mg[31]。感患兒[32];但2017年9月，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)其用于2歲以上兒童，2021證、年齡和藥物劑量與我國(guó)2020版流感診療方案[4]存在差異。但目前缺乏關(guān)于帕拉米韋對(duì)重癥流感療效的數(shù)據(jù)支持[33],需臨床研究評(píng)估其有效性。酶酸性蛋白(polymeraseacidprotein,P韋相當(dāng)，在改善乙型流感癥狀方面優(yōu)于奧司他韋，對(duì)NAIs耐藥毒株在內(nèi)的甲型和乙型流感病毒均有抑制作用[35]。在我國(guó)，瑪巴洛沙韋獲批用于5歲以上兒童單純性甲型、乙型流感和12歲以上存在流感相關(guān)并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的流感患兒。日本和EMA已批準(zhǔn)其用于1歲及以上人群的無(wú)并發(fā)癥流感治療和流感暴露后預(yù)防(推薦劑量10~20kg:10mg;20~40kg:感的數(shù)據(jù)支持，不推薦單獨(dú)用于免疫功能低下或重癥流感患者的治療[7,4.1.3抗病毒藥物的選擇盡管已有多種抗流感病毒藥可供選擇，口服方案[37]。對(duì)于重癥患者，口服或鼻飼標(biāo)準(zhǔn)劑量的奧司他韋也能實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血藥濃度[38]。由于缺乏充分?jǐn)?shù)據(jù)顯示扎那米韋、瑪巴洛沙韋和帕拉米韋能為住院流感患者帶來(lái)額外的臨床獲益，作為疑似或確診流感住院患者的常規(guī)用藥[29].英國(guó)衛(wèi)生安全機(jī)構(gòu)建議，針對(duì)免疫功能低下患者，抗流感藥物需考慮當(dāng)勢(shì)株為甲型H3N2和乙型流感病毒時(shí)，奧優(yōu)勢(shì)株為甲型H1N1pdm09,耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高[39]。增加抗流感病毒藥物劑量和延長(zhǎng)療程一直是發(fā)表的10項(xiàng)研究進(jìn)行的系統(tǒng)回顧提示，尚未發(fā)現(xiàn)雙倍劑量的奧司他韋較標(biāo)準(zhǔn)劑量能帶來(lái)更多的臨床獲益[40]。抗流感病毒療程一般為5d。但而言，如有病毒復(fù)制的依據(jù)或正處于免疫抑程至10d或更長(zhǎng)[41]。目前尚未確定流感危重患者抗病毒的最佳療程，4.1.4抗病毒藥物耐藥隨著抗流感病毒藥物的廣泛使用，耐藥問(wèn)題日益凸顯。2014至2015年，世界衛(wèi)生組織對(duì)西太平洋、北美洲、歐洲地區(qū)13312份流感病毒分離株中94%的毒株進(jìn)行了耐藥檢測(cè)(奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋和拉尼米韋),結(jié)果顯示0.5%(n=68)流感病毒株對(duì)NAIs耐藥[42]。流感病常的流感患者中觀察到[43-44],盡管檢出率較低(2018至2019年流行季為0.5%,2019至2020年流行季為0.1%)[45]。我國(guó)自2023年10月2日起開(kāi)展的流感病毒耐藥性監(jiān)測(cè)顯示：僅1株甲型(H1N1)pdm09亞型流感毒株對(duì)NAIs敏感性明顯降低，其余甲型和乙型流感毒株對(duì)NAIs和聚合酶抑制劑均保持敏感性[46]。總體來(lái)看，NAIs耐藥和瑪巴洛沙韋的敏感性減低現(xiàn)象在流感病毒中一直處于較低水4.1.5抗病毒藥物的聯(lián)合用藥重癥流感仍有一定的病死率，一些專(zhuān)家提出外研究和動(dòng)物模型曾顯示聯(lián)合應(yīng)用兩種NAIs可能具有協(xié)同作用[47],應(yīng)[48]。一項(xiàng)涉及25個(gè)國(guó)家、124個(gè)中心的重癥流感住院患者隨機(jī)、雙盲研究顯示，盡管瑪巴洛沙韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量NAIs在臨床結(jié)果上并未顯著優(yōu)于NAIs單藥治療組，但聯(lián)合組在病毒滴度下降和清除時(shí)間方面顯示出一定優(yōu)勢(shì)[49];該研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療似乎減少了治療過(guò)程中奧司他4.2糖皮質(zhì)激素目前仍然缺乏糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥流感肺炎患者預(yù)后影響的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的效果[8]。多項(xiàng)研究表明，糖皮質(zhì)激素在降低ICU而可能增加院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)?；谶@些結(jié)果，2018年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)發(fā)布的流感指南推薦：除非存在明確的臨床指征流感病例[25]。4.3呼吸支持兒可能進(jìn)展至ARDS。存在低氧血癥者，應(yīng)及時(shí)予適宜的氧療。輕癥者早期使用無(wú)創(chuàng)呼吸支持(noninvasiveventilation,NIV)或經(jīng)鼻高流量吸氧(high-flownasaloxygen,HFNO)可能避免部分患兒使用有創(chuàng)機(jī)械通氣。但一項(xiàng)大型多中心觀察性研究顯示，在1898例因流感病毒感染發(fā)生呼吸衰竭的ICU患者中，NIV通氣失敗率高達(dá)56.8%,且NIV通氣失敗后轉(zhuǎn)為有創(chuàng)通氣的患者病死率高于初始就接受有創(chuàng)通氣的患者(38.4%和H