藥品生產(chǎn)工藝驗證實施策略及常見缺

藥品生產(chǎn)工藝驗證實施策略及常見缺陷目錄

contents

1

工藝驗證的法規(guī)要求2

工藝驗證的實施策略

3

工藝驗證的常見問題PART

01工藝驗證的法規(guī)要求目錄

contents?2010版中國GMP和附件《確認與驗證》（2015.12）?

21CFR211和2011年FDA行業(yè)指南工藝驗證：一般原則與規(guī)范?

EUGMPand

EUGMPAnnex

15Qualificationandvalidation（October

2015）?WHOGMPGuidelineson

good

manufacturing

practices:validation,

Appendix

7:non-sterile

process

validation

（Annex

3,WHO

Technical

Report

Series

992,2015）?

ICH:Q7，Q8，Q9，Q10?

EMAGuidelineon

processvalidationforfinished

products

(January

2014)?

PIC/S

PI007-6

RECOMMENDATIONONTHEVALIDATIONOFASEPTICPROCESSES

（January2011）?

PDATR60

ProcessValidation:A

LifecycleApproach2013工藝驗證的法規(guī)要求

工藝驗證相關(guān)法規(guī)?工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)

能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品（中

國2010版GMP）?證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復生產(chǎn)出

符合預期標準和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品的書面文件（EU2001GMP）?收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，

用這些數(shù)據(jù)確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一

的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品（FDA2011工藝驗證指南）工藝驗證的法規(guī)要求

工藝驗證定義?

GMP（98版）：第七章

驗證（4條）第五十八條：產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應按驗證方案進

行驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，

以及生產(chǎn)一定周期后，

應進行再驗證。?

GMP（2010版）：第七章

確認與驗證（12條）?

附錄11：確認與驗證（2015.5.26發(fā)布）工藝驗證的法規(guī)要求

我國工藝驗證的要求?

98版要求：1、產(chǎn)品工藝驗證連續(xù)三批；2、通過驗證確認最佳參數(shù)；3、定期再驗證4、工藝驗證的類型

：前驗證、回顧性驗證、同步驗證、再驗證工藝驗證的法規(guī)要求

新舊版工藝驗證的差別?

2010版要求：1、按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品；2、要求根據(jù)質(zhì)量風險管理原則確定工藝驗證的批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量；3、確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證；4、提出了持續(xù)工藝確認的要求；5、明確了同步驗證的適用范圍和要求特點。6、取消了回顧性驗證方法工藝驗證的法規(guī)要求

新舊版工藝驗證的差別I.

引言II.背景III.工藝驗證的法規(guī)要求IV.建議A.

工藝驗證的概述（基本思路）B.

產(chǎn)品生命周期內(nèi)工藝驗證的不同階段及相關(guān)活動A.

stage1-工藝設(shè)計B.

stage2-工藝確認（工藝驗證）C.

stage3-持續(xù)工藝確認（監(jiān)控及改進）V.

性能確認批（驗證批）的同步放行

VI.文件和記錄VII.檢驗方法學FDA工藝驗證指南工藝驗證的法規(guī)要求

?Appendix

7.

Non-sterile

process

validation

–

revised

text

reproduced

in

this

Annex1.

Background

and

scope

背景和范圍2.

Glossary

術(shù)語3.

Introduction

概述4.

Process

design

工藝設(shè)計5.

Process

qualification

工藝確認6.

Continued

process

verification

持續(xù)工藝確認7.

Change

management

變更管理8.

References

參考文獻工藝驗證的法規(guī)要求

WHOGMP驗證指南?

5

工藝驗證

通則?5.1

The

requirements

and

principles

outlined

in

this

sectionare

applicable

to

the

manufacture

of

all

pharmaceutical

dosage

forms.

They

cover

the

initial

validation

of

new

processes,subsequent

validation

of

modified

processes,

site

transfers

and

ongoing

process

verification.

It

is

implicit

in

this

annex

that

a

robust

product

development

process

is

in

place

to

enablesuccessful

process

validation.?5.1本節(jié)提出的要求和原則適用于所有藥品劑型，包括新工藝的初次驗證、

工藝變更后的驗證、現(xiàn)場轉(zhuǎn)移及持續(xù)的工藝驗證。本附錄認為一個成熟

穩(wěn)定的研發(fā)工藝有助于確保工藝驗證的成功。工藝驗證的法規(guī)要求

?5.3

Manufacturing

processes

may

be

developed

using

atraditional

approach

or

a

continuous

verification

approach.However,

irrespective

of

the

approach

used,

processes

must

beshown

to

be

robust

and

ensure

consistent

product

quality

before

any

product

is

released

to

the

market.

Manufacturing

processes

using

the

traditional

approach

should

undergo

a

prospectivevalidation

programme,

wherever

possible,

prior

to

certification

of

the

product.

Retrospective

validation

is

no

longer

anacceptable

approach.?5.3可以使用傳統(tǒng)方法或連續(xù)工藝確認方法對生產(chǎn)工藝進行開發(fā)。但是，不

管使用何種方法，工藝都必須是成熟穩(wěn)定的，并確保在產(chǎn)品上市之前其質(zhì)量

的一致性。使用傳統(tǒng)方法開發(fā)的生產(chǎn)工藝在產(chǎn)品放行前都應當經(jīng)過前驗證。

回顧性驗證不再是可接受的方式。工藝驗證的法規(guī)要求

?

傳統(tǒng)工藝驗證Traditional

process

validation?5.18

In

the

traditional

approach,

a

number

of

batches

of

the

finished

product

are

manufactured

under

routine

conditions

to

confirm

reproducibility.?

5.18

在傳統(tǒng)方式中，需要在正常條件下生產(chǎn)出很多批成品才

能確認其重現(xiàn)性。工藝驗證的法規(guī)要求

?5.19

The

number

of

batches

manufactured

and

the

number

ofsamples

taken

should

be

based

on

quality

risk

managementprinciples,

allow

the

normal

range

of

variation

and

trends

tobe

established

and

provide

sufficient

data

for

evaluation.

Each

manufacturer

must

determine

and

justify

the

number

of

batchesnecessary

to

demonstrate

a

high

level

of

assurance

that

theprocess

is

capable

of

consistently

delivering

quality

product.?5.19生產(chǎn)批次數(shù)和取樣樣品數(shù)量都應基于質(zhì)量風險管理的原則，如果能

夠提供足夠的數(shù)據(jù)進行評估，允許規(guī)定變動和趨勢的范圍。生產(chǎn)商需要

確定和交代必須生產(chǎn)多少批次才可以表明工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品

的高水平保證度。工藝驗證的法規(guī)要求

?5.20

Without

prejudice

to

5.19,

it

is

generally

consideredacceptable

that

a

minimum

of

three

consecutive

batchesmanufactured

under

routine

conditions

could

constitute

avalidation

of

the

process.

An

alternative

number

of

batches

may

be

justified

taking

into

account

whether

standard

methods

ofmanufacture

are

used

and

whether

similar

products

or

processes

are

already

used

at

the

site.

An

initial

validation

exercisewith

three

batches

may

need

to

be

supplemented

with

further

data

obtained

from

subsequent

batches

as

part

of

an

on-going

process

verification

exercise.?5.20

一般來說，在不違背5.19的情況下，

正常生產(chǎn)條件下至少連續(xù)生產(chǎn)三

個批次可被認為滿足工藝驗證要求。若使用其他批次數(shù)，

需從該場地是否使

用標準操作方法、是否有類似產(chǎn)品或工藝進行評估。初次的三批驗證可能需

要后續(xù)足夠批次生產(chǎn)數(shù)據(jù)來補充，并作為連續(xù)工藝確認的一部分。歐盟GMP附錄15

確認與驗證工藝驗證的法規(guī)要求?

連續(xù)工藝確認Continuous

process

verification?5.23.

For

products

developed

by

a

quality

by

design

approach,where

it

has

been

scientifically

established

during

development

that

the

established

control

strategy

provides

a

high

degree

of

assurance

of

product

quality,

then

continuous

processverification

can

be

used

as

an

alternative

to

traditional

process

validation.?5.23

對于采用質(zhì)量源于設(shè)計的理念開發(fā)出來的藥品，由于其工藝在研發(fā)

期間已被科學地建立，所建立的控制策略提供了高水平的產(chǎn)品質(zhì)量保證，

那么連續(xù)工藝確認可以作為傳統(tǒng)工藝驗證的替代性選擇。工藝驗證的法規(guī)要求

?

Continuousprocessverification?

An

alternative

approach

to

process

validation

in

which

manufacturing

process

performance

is

continuouslymonitored

and

evaluated.

(ICH

Q8)?

連續(xù)工藝確認：一種工藝驗證替代方法，該方法會對生產(chǎn)工

藝性能進行連續(xù)的監(jiān)控和評估。（ICH

Q8）工藝驗證的法規(guī)要求

?

混合型方法

Hybrid

approach?5.26.

A

hybrid

of

the

traditional

approach

and

continuousprocess

verification

could

be

used

where

there

is

a

substantial

amount

of

product

and

process

knowledge

and

understanding

which

has

been

gained

from

manufacturing

experience

and

historicalbatch

data.?

5.26

在有大量的產(chǎn)品與工藝知識和基于生產(chǎn)經(jīng)驗及歷史批生

產(chǎn)數(shù)據(jù)支持，對工藝有良好認識的基礎(chǔ)上，可以使用傳統(tǒng)方

法和連續(xù)性工藝確認組成的混合型方法。工藝驗證的法規(guī)要求

持續(xù)工藝確認

Ongoing

Process

Verification

duringLifecycle5.29.

Manufacturers

should

monitor

product

quality

to

ensure

that

a

state

of

control

is

maintained

throughout

the

product

lifecycle

with

the

relevant

process

trends

evaluated.5.29

生產(chǎn)商應通過評估相關(guān)的工藝趨勢來監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量以確

保其在整個生命周期中始終處于受控狀態(tài)。工藝驗證的法規(guī)要求5.30.

The

extent

and

frequency

of

ongoing

process

verification

should

be

reviewed

periodically.

At

any

point

throughout

theproduct

lifecycle,

it

may

be

appropriate

to

modify

therequirements

taking

into

account

the

current

level

of

process

understanding

and

process

performance.5.30

應定期審核持續(xù)性工藝確認的程度和頻率，考慮到對現(xiàn)有工藝的理解程度和工藝性能，允許在產(chǎn)品生命周期的任何一

點上對工藝要求進行修改。工藝驗證的法規(guī)要求

5.32

Ongoing

process

verification

should

be

used

throughout

the

product

lifecycle

to

support

the

validated

status

of

the

product

as

documented

in

the

Product

Quality

Review.

Incremental

changes

over

time

should

also

be

considered

and

the

need

for

anyadditional

actions,

e.g.

enhanced

sampling,

should

be

assessed.5.32

持續(xù)工藝確認應在產(chǎn)品生命周期中進行，充分考慮隨著時間遞增的變化情況，評估采取附加措施的必要性（如增加取

樣），以證明工藝處在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中所述的驗證狀態(tài)。工藝驗證的法規(guī)要求

?

持續(xù)工藝確認（continued

process

verification

，Ongoing

Process

Verification

）：是指用文件證明后續(xù)的日常生產(chǎn)工藝仍然處于受控狀態(tài)

（屬現(xiàn)代工藝驗證第3階段）?連續(xù)工藝確認（Continuous

Process

Verification）：

指采用質(zhì)量源于設(shè)計方法研發(fā)的藥品，利用先進的生產(chǎn)

和分析技術(shù)（如PAT等）的工藝，其工藝性能可被連續(xù)不

斷地監(jiān)測和評價，

它是傳統(tǒng)工藝驗證的替代或補充方法。?持續(xù)工藝確認≠連續(xù)工藝確認工藝驗證的法規(guī)要求

相同點：1、都強調(diào)了工藝驗證的生命周期和各階段的質(zhì)量風險管理；2、都指出前驗證應優(yōu)先使用，對同步驗證僅在特殊情形下使用。3、都要求根據(jù)質(zhì)量風險評估結(jié)果確定工藝驗證批數(shù)。歐盟/WHO/FDA/中國關(guān)于工藝驗證的異同工藝驗證的法規(guī)要求

不同點:1、FDA/WHO明確將工藝驗證分為工藝設(shè)計、工藝驗證和持續(xù)工藝確認三個階段（現(xiàn)代工藝驗證）；而歐盟把工藝設(shè)計

當做連續(xù)工藝確認的基礎(chǔ)；我國沒有提及工藝設(shè)計。2、歐盟/WHO/中國對傳統(tǒng)工藝驗證批數(shù)要求，正常生產(chǎn)條件下至少連續(xù)生產(chǎn)三個批次可被認為滿足工藝驗證要求。而FDA工藝驗證指南不再提具體批數(shù)。工藝驗證的法規(guī)要求

歐盟/WHO/FDA/中國對工藝驗證的異同3、中國/WHO工藝驗證包括工藝再驗證，但是FDA/歐盟的GMP并沒有提到工藝再驗證。4、FDA/WHO/歐盟要求工藝驗證第三階段（持續(xù)工藝確認）采用與工藝確認相同的水平對工藝參數(shù)和質(zhì)量指標進行取樣和監(jiān)

測，直到有足夠的數(shù)據(jù)來對顯著的工藝波動進行評估。而中

國沒有對持續(xù)工藝確認取樣和監(jiān)測頻次進行規(guī)定。歐盟/WHO/FDA/中國對工藝驗證的異同工藝驗證的法規(guī)要求

傳統(tǒng)工藝驗證包括前驗證、同步

驗證、回顧性驗

證。同步驗證僅

在極個別情況下

可以使用；回顧

性驗證的適用情

形已不存在?，F(xiàn)代工藝驗證

分為工藝設(shè)計、

工藝確認和持

續(xù)工藝確認三

個階段。這里

的工藝確認相

當于傳統(tǒng)的工

藝驗證。傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證比較現(xiàn)代工藝

驗證傳統(tǒng)工藝

驗證工藝驗證的法規(guī)要求新版附錄同步驗證的要求1.在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患

者健康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次生

產(chǎn)。2.必須證明同步驗證決定的合理性，應有書面規(guī)定（例如在驗證主

計劃中），并且經(jīng)過質(zhì)量負責人的批準。3.因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成，產(chǎn)品即已

上市，所以應當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。工藝驗證的法規(guī)要求

同步驗證適用情形的變化編號應用情形過去現(xiàn)在1藥物短缺可能增加患者健康風險；市場

需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的；

有效期很短的產(chǎn)品，如放射性藥品等適用適用2已經(jīng)驗證的工藝過程發(fā)生較小變更時適用風險評估，未提

及驗證方法3已驗證的工藝在沒有變更情況下的周期

性再驗證適用產(chǎn)品質(zhì)量回顧決

定，未提及驗證

方法4產(chǎn)品質(zhì)量回顧發(fā)現(xiàn)不良工藝趨勢或反復

出現(xiàn)同類偏差、超標或不合格結(jié)果未提及再驗證，未提及

驗證方法工藝驗證的法規(guī)要求

特點：1、由傳統(tǒng)工藝驗證向現(xiàn)代工藝驗證發(fā)展。第19條:

工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工

藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

工藝驗證應當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更

后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)

工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。2、未提出工藝設(shè)計的要求。工藝驗證的法規(guī)要求

新版3、未對持續(xù)工藝確認的取樣和監(jiān)測提出要求第27條

在生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)

的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，

以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終

處于受控狀態(tài)。第28條

在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制

水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核

和調(diào)整。第30條

持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確

認工藝驗證處于受控狀態(tài)。4、持續(xù)工藝確認≠產(chǎn)品質(zhì)量回顧持續(xù)工藝確認是主動監(jiān)測，產(chǎn)品質(zhì)量回顧是事后收集數(shù)據(jù)。新版工藝驗證的法規(guī)要求首次驗證發(fā)生變更后驗證必要時再驗證持續(xù)工藝確認141條：采142條：當影響產(chǎn)品144條：確認和驗證139條：應當采用新的生質(zhì)量的主要因素，如不是一次性的行為，用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)處方或原輔料、與藥品直接應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝接觸的包裝材料、生回顧分析情況進行并保持持續(xù)的驗前，應當產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境再確認或再驗證。證狀態(tài)。驗證其常（或廠房）、生產(chǎn)工關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和《確認與驗證》規(guī)生產(chǎn)的藝、檢驗方法等發(fā)生操作規(guī)程應當定期附件第二節(jié)持續(xù)適用性。變更時，應當進行確

認或驗證。進行再驗證，確保

其能夠達到預期結(jié)

果。工藝確認，27-

30條。工藝驗證的類型工藝驗證的法規(guī)要求首次驗證發(fā)生變更后驗證必要時再驗證采用新的生產(chǎn)處方或生當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要確認和驗證不是一次性產(chǎn)工藝前，應當驗證其因素發(fā)生變更時，應當?shù)男袨?，關(guān)鍵的生產(chǎn)工常規(guī)生產(chǎn)的適用性。進行確認或驗證。藝和操作規(guī)程應當定期

進行再驗證，確保其能

夠達到預期結(jié)果。前驗證或同步驗證+前驗證或同步驗證+一般同步驗證持續(xù)工藝確認持續(xù)工藝確認工藝驗證的方法工藝驗證的法規(guī)要求PART

02工藝驗證的實施策略目錄

contents

?所有前期確認都已完成，如設(shè)備確認，公用系統(tǒng)4Q確認合格；?各種批準的生產(chǎn)工藝文件都已具備，如經(jīng)審批的批生產(chǎn)記錄，

工藝驗證方案等；?

質(zhì)量標準、成品和中間控制程序、取樣計劃（包括取樣位置及

取樣量）已批準；?

分析方法經(jīng)過驗證或確認；?

關(guān)鍵起始物料和包裝材料的供應商應在工藝驗證批次生產(chǎn)前得

到確認；?

參與工藝驗證的人員經(jīng)過適當?shù)呐嘤枴９に囼炞C的實施策略工藝驗證前需要完成工作（一）

工藝的簡短描述（包括批量等）；（二）

關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；（三）

關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；（四）

應當進行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；（五）

所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準狀態(tài)；（六）

成品放行的質(zhì)量標準；（七）

相應的檢驗方法清單；（八）

中間控制參數(shù)及其范圍；（九）

擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；（十）

取樣方法及計劃；（十一）

記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；（十二）

職能部門和職責；（十三）

建議的時間進度表。工藝驗證的實施策略工藝驗證方案的內(nèi)容?批次：首次驗證通常應至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。特殊情況下，經(jīng)風險評估后，可根據(jù)工藝變量、工藝復雜性及工藝經(jīng)驗等確定驗證的批數(shù)，一般超過三批。?規(guī)格：首次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。?后續(xù)的工藝驗證可以根據(jù)風險評估的結(jié)果采用簡略方式（例如矩陣法和括號法）進行，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件或適當減少驗證批次。?

批量：通常與商業(yè)批量一致。工藝驗證的實施策略

括號法（方案設(shè)計舉例）劑量50mg75mg100mg批次123456789包裝規(guī)格15mlTTTTTT100ml500mlTTTTTTT=測試點括號法（Bracketing）：是一種穩(wěn)定性試驗的設(shè)計方案，僅對某些設(shè)計因子（如規(guī)格、包裝大小和/或填充量）在極端狀態(tài)的樣

品進行試驗。原理是極端樣品的穩(wěn)定性有代表性。括號法用于工藝驗證工藝驗證的實施策略矩陣法

1（1/2設(shè)計，減少1/2）T=測試點劑量50mg75mg批次123123試驗次數(shù)（月）（關(guān)鍵點是中間段可減少一半）0TTTTTT3TTT6TTT9TTT12TTTTTT矩陣法（Matrixing）：是一種穩(wěn)定性試驗的設(shè)計方案，在指定的時間點對所

有具有全部因子組合的總樣品中一個選定子集進行試驗。在后續(xù)時間點對另

一個具有全部因子組合的樣品子集進行試驗。一般來講，所有開始點和結(jié)束

點都應進行試驗。原理：每個樣品子集的穩(wěn)定性都有代表性。工藝驗證的實施策略

矩陣法用于工藝驗證?工藝驗證中取樣計劃（

包括取樣位置、取樣數(shù)量、取樣頻率）通常應多于日常生產(chǎn)中的取樣計劃。驗證期間，生產(chǎn)各個階段應當進行密集的檢測/監(jiān)測，以便提供充分的批內(nèi)

與批間質(zhì)量統(tǒng)計的依據(jù)。?持續(xù)工藝確認期間的取樣計劃應維持工藝確認階段的取樣

計劃。工藝驗證的實施策略取樣計劃?關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）：應當在規(guī)定限度、范圍或分布內(nèi)的物理、化學、生物或微生物的特征或特性以確