緩釋與控釋技術(shù)課件

緩釋與控釋技術(shù)張烜北京大學(xué)藥劑學(xué)系06緩釋與控釋技術(shù)第一節(jié)概述定義指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑，藥物釋放主要是一級(jí)速度過(guò)程?？蒯屩苿┦侵冈陬A(yù)定的時(shí)間內(nèi)藥物以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑。緩釋制劑控釋制劑06緩釋與控釋技術(shù)緩釋控釋制劑口服給藥經(jīng)皮給藥注射給藥固體制劑液體制劑植入制劑微球06緩釋與控釋技術(shù)緩釋制劑

Sustained-releasepreparations指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑相比，給藥頻率有所減少或減少一半，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。06緩釋與控釋技術(shù)控釋制劑

Controlled-releasepreparations指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑相比，給藥頻率有所減少或減少一半，控釋制劑血藥濃度更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。06緩釋與控釋技術(shù)二、緩/控釋制劑的特點(diǎn)

對(duì)于半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，使用方便。如普通制劑服藥次數(shù)為一天3次，緩釋/控釋制劑的服藥次數(shù)為一天2次或1次。使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低藥物的毒副作用?？蓽p少用藥的總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。06緩釋與控釋技術(shù)三、緩釋、控釋制劑的類(lèi)型骨架型緩/控釋制劑：親水凝膠骨架片、臘質(zhì)骨架片、不溶性骨架片、丸等。膜控型緩/控釋制劑：微孔膜包衣片、丸，腸溶膜控片、丸等。滲透泵型控釋片植入式緩/控釋制劑透皮給藥系統(tǒng)脈沖給藥系統(tǒng)06緩釋與控釋技術(shù)第二節(jié)緩/控釋制劑釋藥的原理

06緩釋與控釋技術(shù)第二節(jié)緩/控釋制劑釋藥的原理

一、溶出原理二、擴(kuò)散原理三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合四、滲透壓原理五、離子交換原理06緩釋與控釋技術(shù)一、溶出原理

dc/dt：溶解速率D：擴(kuò)散系數(shù)S：藥物粒子的表面積V：介質(zhì)體積L：擴(kuò)散層厚度Cs：藥物的溶解度C：藥物濃度Noyes－Whitney方程06緩釋與控釋技術(shù)一、溶出原理

制成溶解度小的鹽或酯與高分子化合物生成難溶性鹽控制粒徑大小：將藥物包藏于溶蝕或親水性骨架中，調(diào)節(jié)藥物釋放。將藥物包裹在可溶解的包衣材料中，通過(guò)包衣材料的溶解調(diào)整藥物的釋放。06緩釋與控釋技術(shù)一、溶出原理

制成溶解度小的鹽或酯

如青霉素的普魯卡因鹽，藥效比青霉素鉀鹽顯著延長(zhǎng)；醇類(lèi)藥物經(jīng)酯化后，水溶性減小，藥效延長(zhǎng)，如睪丸素丙酸酯油溶液，肌肉注射后水解成母體藥物，藥效延長(zhǎng)2-3倍。06緩釋與控釋技術(shù)一、溶出原理

與高分子化合物生成難溶性鹽如鞣酸與生物堿藥物可形成難溶性鹽，其藥效比母體化合物延長(zhǎng)2-3倍。

06緩釋與控釋技術(shù)一、溶出原理

控制粒徑大?。弘y溶性藥物粒徑增加，延緩吸收，如胰島素鋅粗晶體（粒徑10微米以上）制劑給藥，其作用延長(zhǎng)達(dá)30小時(shí)，細(xì)晶體（粒徑2微米以下）制劑給藥，作用時(shí)間約12小時(shí)。06緩釋與控釋技術(shù)一、溶出原理

dc/dt：溶解速率藥物在骨架材料中均勻分布，通過(guò)控制表面積，控制藥物釋放處于恒速或非恒速Noyes－Whitney方程06緩釋與控釋技術(shù)一、溶出原理

將藥物包藏于溶蝕或親水性骨架中，調(diào)節(jié)藥物釋放。將藥物包裹在可溶解的包衣材料中，通過(guò)包衣材料的溶解調(diào)整藥物的釋放。06緩釋與控釋技術(shù)二、擴(kuò)散原理

水不溶性膜包衣制劑：如乙基纖維素包制的微囊或小丸、片等，包衣膜中含有部分水溶性物質(zhì)作為致孔劑。符合Ficks第一定律，藥物接近零級(jí)過(guò)程水不溶性骨架片：藥物釋放是通過(guò)骨架中彎曲的孔道。符合Higuchi方程06緩釋與控釋技術(shù)二、擴(kuò)散原理

利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩控釋作用的方法包括：

增加粘度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入劑、藥樹(shù)脂、乳劑。06緩釋與控釋技術(shù)二、擴(kuò)散原理

包衣：

將藥物小丸或片劑用阻滯劑材料包衣。制成微囊：

微囊膜為半透膜，在胃腸道中，水分可滲透進(jìn)入囊內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥物，形成飽和溶液，然后向囊外擴(kuò)散。06緩釋與控釋技術(shù)二、擴(kuò)散原理

制成不溶性骨架片劑：

以不溶性塑料例如無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸樹(shù)脂、硅橡膠等制成不溶性骨架片。增加粘度以減少擴(kuò)散：

主要用于液體制劑和注射劑。06緩釋與控釋技術(shù)二、擴(kuò)散原理

制成植入劑：植入劑為固體滅菌制劑。藥物釋放可分為：膜通透控釋、骨架擴(kuò)散、骨架溶蝕等。用外科手術(shù)，埋藏于皮下，藥效可達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年，例如孕激素的植入劑。06緩釋與控釋技術(shù)二、擴(kuò)散原理

制成藥樹(shù)脂：

陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與有機(jī)胺藥物的鹽交換，或陰離子交換樹(shù)脂與有機(jī)羧酸鹽或磺酸鹽交換，即成藥樹(shù)脂，藥樹(shù)脂外面還可以包衣，制成混懸型緩釋制劑。制成乳劑；

對(duì)于水溶性的藥物，制成W/O型乳劑，有長(zhǎng)效作用。06緩釋與控釋技術(shù)三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合

藥物溶于聚合物骨架中，聚合物骨架在溶漲擴(kuò)散、藥物溶出的過(guò)程中，骨架逐漸變小，藥物的釋放過(guò)程。06緩釋與控釋技術(shù)四、滲透壓原理

利用滲透壓原理制備成的控釋制劑，基本可達(dá)零級(jí)釋放。06緩釋與控釋技術(shù)四、滲透壓原理

片心由水溶性藥物和水溶性聚合物及滲透壓發(fā)生劑組成。外面包上半透膜薄膜衣，片面或雙面用激光打孔儀打孔。原理：06緩釋與控釋技術(shù)四、滲透壓原理

水通過(guò)半透膜進(jìn)入片心，使藥物溶解至飽和，滲透壓約4000-5000kPa，體液滲透壓為760kPa，由于滲透壓差導(dǎo)致藥物溶液從激光小孔中逐漸流出，達(dá)到控釋目的。原理：06緩釋與控釋技術(shù)膨脹室釋藥小孔

半透膜含藥片心模型圖有兩類(lèi)藥物可推動(dòng)隔膜06緩釋與控釋技術(shù)第三節(jié)緩/控釋制劑的設(shè)計(jì)

06緩釋與控釋技術(shù)一、影響口服緩/控釋制劑設(shè)計(jì)的因素

1、劑量一般認(rèn)為上限為0.5-1.0g。2、pKa、解離度和水溶性藥物溶解度要求的下限為：0.1mg/ml。3、分配系數(shù)分配系數(shù)很低的藥物，膜透性較差，應(yīng)對(duì)吸收的影響。06緩釋與控釋技術(shù)一、影響口服緩/控釋制劑設(shè)計(jì)的因素

4、生物因素半衰期:生物半衰期太短、太長(zhǎng)不宜制備成緩釋/控釋制劑。半衰期太短，藥物劑量必然太大，藥物半衰期太長(zhǎng)，本身具有長(zhǎng)效性，無(wú)須緩釋?zhuān)蚓忈尯笤斐晌障辔詹煌耆锢枚认陆怠?6緩釋與控釋技術(shù)一、影響口服緩/控釋制劑設(shè)計(jì)的因素

吸收

吸收較慢的藥物，不宜制備成緩釋制劑。可考慮通過(guò)定位釋放解決。代謝

在胃腸道易被代謝的藥物如被腸壁酶系統(tǒng)代謝的藥物不宜制備成緩釋制劑，藥物代謝飽和。06緩釋與控釋技術(shù)第四節(jié)緩/控釋制劑的典型處方

06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

1、凝膠骨架片主要骨架材料為羥丙基甲基纖維素（HPMC），其規(guī)格約為4000cPa.s以上，常用的HPMC有K4M（4000cPa.s）和K15M（15000cPa.s）。HPMC遇水后形成凝膠，藥物釋放速度取決于藥物通過(guò)凝膠層的速度，或凝膠層溶蝕的速度。（一）、骨架片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

2、臘質(zhì)類(lèi)骨架片采用不溶解但可溶蝕的臘質(zhì)材料為骨架主要有巴西棕櫚臘，硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇等，常加入一些親水性致孔劑，以幫助藥物釋放。（一）、骨架片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

3、不溶性骨架片材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纖維素等。此類(lèi)片在整個(gè)胃腸道不崩解，釋放完藥物后骨架從體內(nèi)排出。（一）、骨架片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

將三種不同釋放速度的顆粒混合壓片：明膠為黏合劑制備顆粒；醋酸乙烯（vinylacetate）為黏合劑制備的顆粒；蟲(chóng)膠為黏合劑制備的顆粒（腸液中釋放），（二）、緩控釋顆粒壓制片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

將三種不同釋放速度的顆粒混合壓片：明膠顆粒崩解最快，醋酸乙烯顆粒次之，蟲(chóng)膠顆粒崩解最慢。（二）、緩控釋顆粒壓制片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

微囊壓制片：以阻滯劑材料為囊材進(jìn)行微囊化，制成微囊，后壓制成片。小丸壓片：將藥物制成小丸，然后壓成片劑，最后包薄膜衣。（二）、緩控釋顆粒壓制片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

能漂浮滯留于胃液中，延長(zhǎng)了藥物在消化道的滯留時(shí)間。一般可在胃內(nèi)滯留達(dá)5-6小時(shí)。（三）胃內(nèi)滯留漂浮片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

主要材料：

硬脂醇、硬脂酸、十六醇、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟等，比重較輕，易漂浮另加入HPMC起致孔劑作用，加入丙烯酸樹(shù)脂2號(hào)，或EudragitL100，S100等腸溶性材料作為阻滯劑，加入月桂醇硫酸鈉作難溶性主藥的增溶劑或增加制劑的親水性。（三）、胃內(nèi)滯留漂浮片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

生物粘附片指有生物粘附性、能粘附于粘膜使藥物通過(guò)粘膜吸收達(dá)到治療目的片狀制劑。生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物與藥物混合組成片心，然后由聚合物圍成外周，再加覆蓋層而成。（四）、生物粘附片06緩釋與控釋技術(shù)一、骨架型緩/控釋制劑

采用骨架材料與藥物混合，或再加入一些其它成型輔料如乳糖等，調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料如PEG類(lèi)、表面活性劑等，經(jīng)適當(dāng)方法制成的小丸，即為骨架型小丸骨架小丸的材料與骨架片的材料相同。

（五）、骨架型小丸06緩釋與控釋技術(shù)二、膜控型緩/控釋制劑

微孔膜控釋型通常是用在胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹(shù)脂等作為膜衣材料，在包衣材料中加有少量致孔劑物質(zhì)如PEG、PVP、PVA、月桂醇硫酸鈉、糖、鹽等。1、微孔膜包衣片06緩釋與控釋技術(shù)二、膜控型緩/控釋制劑

當(dāng)微孔膜包衣片與胃腸液接觸時(shí)，膜上存在的致孔劑遇水溶解或脫落，在包衣膜上形成無(wú)數(shù)微孔或彎曲小道，使衣膜具有通透性。包衣膜在胃腸道內(nèi)不被破壞，最后由腸道排出體外。1、微孔膜包衣片06緩釋與控釋技術(shù)二、膜控型緩/控釋制劑膜控釋小片是將藥物與輔料按照常規(guī)方法制粒，壓制成小片（minitablets），其直徑約為3mm，用緩釋膜包衣后填充硬膠囊使用。每粒膠囊可裝入幾片。2、膜控釋小片06緩釋與控釋技術(shù)二、膜控型緩/控釋制劑此類(lèi)控釋片是藥物片心外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層而得，含藥糖衣層在胃液內(nèi)釋藥，當(dāng)腸溶衣片心進(jìn)入腸道后，衣膜溶解，片心中的藥物釋放，因而延長(zhǎng)了釋藥時(shí)間。3、腸溶膜控釋片06緩釋與控釋技術(shù)二、膜控型緩/控釋制劑結(jié)腸定位的口服緩釋制劑是一種腸溶衣膜緩釋片或膠囊，其常用的包衣材料對(duì)pH敏感，如用EUDRAGITL100-55包衣，在pH7以上的液體環(huán)境開(kāi)始釋放，與結(jié)腸中pH接近，因此，可到達(dá)結(jié)腸才開(kāi)始釋藥。

3、腸溶膜控釋片06緩釋與控釋技術(shù)二、膜控型緩/控釋制劑膜控釋小丸由丸心與心外包裹的控釋薄膜衣組成，丸心材料同普通片劑輔料相同，包衣材料有親水性、不溶性和腸溶性包衣材料等。膜致孔材料：PEG6000等增塑劑：鄰苯二甲酸二乙酯等。4、膜控釋小丸06緩釋與控釋技術(shù)二、膜控型緩/控釋制劑5、滲透泵片參見(jiàn)前面所述。

06緩釋與控釋技術(shù)三、植入劑

主要為皮下植入劑，用皮下植入方式給藥，藥物很容易到達(dá)體循環(huán)，另外，應(yīng)用控釋給藥方式，釋藥量較少，釋藥速度恒定，釋藥時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年。不足之處：植入時(shí)需在局部（多為前臂內(nèi)側(cè)）作一小切口，或用特殊注射器將植入劑推入，在藥效終了時(shí)仍需手術(shù)取出。06緩釋與控釋技術(shù)三、植入劑植入劑的釋藥機(jī)制：膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型，主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、治療糖尿病如胰島素給藥系統(tǒng)等。06緩釋與控釋技術(shù)三、植入劑左旋十八甲基炔諾酮植入劑（Norplant）：采用美國(guó)DowCorning公司的醫(yī)用硅橡膠，管長(zhǎng)34mm，外徑2.4mm，內(nèi)徑1.57mm，內(nèi)裝主藥36mg，兩端用硅橡膠黏合劑封固，放在水蒸氣罩內(nèi)24h，使粘結(jié)，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌即得。共6根。06緩釋與控釋技術(shù)三、植入劑改進(jìn)的Norplant-II，由管型改為藥物微晶與硅橡膠骨架的均勻混合物小棒，藥物與硅橡膠的比例1；1。兩根為一組，總藥量為140mg，每根70mg主藥。06緩釋與控釋技術(shù)三、植入劑我國(guó)制備的Sino-Norplant，同Norplant-II，為兩根，總劑量150mg。06緩釋與控釋技術(shù)三、植入劑生物降解性聚合物制備的球形植入劑的主要材料有：聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物（PLA-PGA）、聚原酸酯、甲殼素、谷丙酸多肽等。06緩釋與控釋技術(shù)二、緩/控釋制劑的特點(diǎn)

（2）、使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷