人類生化遺傳病課件

第八章人類生化遺傳病分子病酶蛋白病(先天性代謝缺陷)

DNAmRNA蛋白質(zhì)或酶→→8人類生化遺傳病

分子?。╩oleculardiseases）由于基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常，直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。第一節(jié)分子病1949年P(guān)auling提出分子病的概念8人類生化遺傳病血紅蛋白病血漿蛋白病膠原蛋白病受體蛋白病膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病

分子病(根據(jù)異常蛋白的功能和分布分為)

8人類生化遺傳病

血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是由于血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常而引起的疾病。一血紅蛋白病8人類生化遺傳病(一)、人類正常血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)與發(fā)育變化

珠蛋白血紅素:ζ、α鏈，141個(gè)aa組成:ε、Gγ、Aγ、δ、β鏈，146個(gè)aa組成。

血紅蛋白HB2條類α鏈2條類β鏈

8人類生化遺傳病

不同珠蛋白肽鏈組成不同類型血紅蛋白血紅蛋白組成血紅蛋白的肽鏈發(fā)育階段HbGower1ζ2ε2

胚胎HbGower2α2ε2

胚胎HbPortlandζ2Gγ2，ζ2Aγ2

胚胎HbFα2Gγ2，α2Aγ2

胎兒HbAα2β2

成人HbA2α2δ2

成人

8人類生化遺傳病ζεβγαδ02468出生246810080604020肽鏈（%）妊娠月齡出生月齡胚胎早期：

HbGower1ξ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandξ2γ28周以后：HbFα2γ2占優(yōu)勢(shì)36周后：β急速上升，γ速度下降出生3個(gè)月后：HbA占優(yōu)勢(shì)

在人體不同發(fā)育階段，上述各種Hb先后出現(xiàn)，并且有規(guī)律地相互更替。8人類生化遺傳病α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇：控制類α鏈合成：控制類β鏈合成(二)、人類珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)與表達(dá)珠蛋白基因8人類生化遺傳病α基因簇：位于16號(hào)染色體短臂，上有2個(gè)α基因，1個(gè)ξ基因，以及2個(gè)假基因ψξ、ψα1；基因排列順序?yàn)椋?′-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3′，總長度為30kb。每個(gè)α基因有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。

IVS1IVS25′3′3132991001415′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎兒期和成人

正常二倍體細(xì)胞有4個(gè)α基因16p13.33→P13.118人類生化遺傳病

：位于11號(hào)染色體短臂，每條染色體上有ε、Gγ、Aγ、ψβ1、δ、β，總長度為70kb，每個(gè)基因排列順序?yàn)椋?′-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3′，總長度為70kb，β基因有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。

β基因簇IVS1IVS25′3′30311041051465′εGγAγψβδβ

3′胚胎期成人期胎兒期

正常二倍體細(xì)胞有2個(gè)β基因β基因的表達(dá)效率是α基因的2倍11P15.58人類生化遺傳病

在個(gè)體發(fā)育過程中基因表達(dá)順序與其在染色體上的排列順序一致。

8人類生化遺傳病

發(fā)育階段血紅蛋白血紅蛋白合成場(chǎng)所胚胎HbGower1卵黃囊胚胎HbGower2卵黃囊胚胎HbPortland卵黃囊胎兒HbF肝脾成人HbA骨髓成人

HbA2骨髓8人類生化遺傳病異常血紅蛋白病:珠蛋白生成障礙性貧血:（地中海貧血）由于珠蛋白基因異常而導(dǎo)致合成的珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生異常。珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽鏈合成速率降低，導(dǎo)致α鏈與非α鏈合成不平衡。血紅蛋白病(三)、血紅蛋白病的種類（hemoglobinopathy)8人類生化遺傳病1異常血紅蛋白病(abnomalhemoglobin)鐮狀細(xì)胞貧血癥（HBS）血紅蛋白M病（HBM）不穩(wěn)定血紅蛋白病氧親和力異常血紅蛋白病異常血紅蛋白病8人類生化遺傳病鐮狀細(xì)胞貧血癥鐮刀型貧血癥的發(fā)生率為8/100000遺傳方式：ARHBS兩種形式①純合子狀態(tài)即鐮狀細(xì)胞貧血；②雜合子狀態(tài)鐮刀型細(xì)胞貧血癥主要發(fā)生在黑色人種中，主要見于非洲黑人雜合子狀態(tài)者占非洲黑人的20%美國黑人群的8%8人類生化遺傳病生化遺傳病鐮形細(xì)胞貧血(sicklecellanemia)HbAHbSGTGATCTGCATCCTCGAGGAGGTGATCTGCATCCTCGTGGAGβ6GAG→GTG，谷氨酸→纈氨酸HBA→HBS8人類生化遺傳病鐮狀細(xì)胞貧血O2HbAHbS8人類生化遺傳病鐮狀細(xì)胞貧血8人類生化遺傳病這種僵硬的鐮狀紅細(xì)胞不能通過毛細(xì)血管，加上HbS的凝膠化使血液的黏滯度增大，阻塞毛細(xì)血管,引起局部組織器官缺血缺氧，產(chǎn)生脾腫大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。β6GAG→GTG谷氨酸→纈氨酸,HBA→HBS,血紅蛋白的溶解度下降在氧張力低的毛細(xì)血管區(qū)，HbS形成管狀凝膠結(jié)構(gòu)(如棒狀結(jié)構(gòu))紅細(xì)胞扭曲成鐮刀狀(即鐮變)機(jī)制:僵硬的鐮狀紅細(xì)胞變形能力低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。8人類生化遺傳病血紅蛋白M病產(chǎn)生原因：珠蛋白鏈上的一些位置與血紅素中鐵原子結(jié)合的氨基酸發(fā)生突變(α58His→Tyr),使血紅素固定在高鐵狀態(tài)，影響攜氧能力，使組織細(xì)胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有發(fā)紺癥狀。遺傳方式：ADHBA→HBM8人類生化遺傳病生化遺傳病HbBristol不穩(wěn)定血紅蛋白病發(fā)病機(jī)理：HbBristolβ67Val→Asp易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而形成Heinz小體臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、肝脾腫大遺傳方式：AD8人類生化遺傳病(1)、置換突變錯(cuò)義突變：β6GAG→GTG，谷氨酸→纈氨酸，如鐮狀細(xì)胞貧血癥。終止密碼突變：如α第142TAA為終止密碼，TAA→

CAA為編碼谷酰胺，突變形成172個(gè)氨基酸的α鏈（141→172）

如HbConstantSpring病。無義突變：β第145酪氨酸密碼子TAT

→

TAA終止密碼子，肽鏈合成提前終止。（146→144）

如HbMckees-Rock異常血紅蛋白病的分子機(jī)制:8人類生化遺傳病(2)、移碼突變：如α138位絲氨酸密碼子TCC缺失一個(gè)C使其后的閱讀框改變，使142位終止密碼子變成可讀密碼子造成α鏈增加了5個(gè)氨基酸，可形成HbWayne病。(3)、整碼突變(三聯(lián)密碼子插入或缺失)：在α鏈基因的第116位后面插入3個(gè)密碼子（117-119），可形成HbGrady病。(4)、融合突變：由兩種不同基因局部片段拼接而成的DNA片段稱融合基因。如HbLepore病的β鏈由δ基因和β基因融合而成。

8人類生化遺傳病GγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβδGγAγδβ如HbLepore：類β鏈由δ＋β組成，N端與δ相同，

C端與β相同。故稱δβ鏈HbLepore8人類生化遺傳病生化遺傳病珠蛋白基因突變導(dǎo)致某種珠蛋白肽鏈合成減少或完全不能合成，α鏈與β鏈比例失衡所引起的溶血性貧血。2珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血Thalassemia）遺傳方式：AD不完全顯性α–珠蛋白生成障礙性貧血β–珠蛋白生成障礙性貧血α鏈生成減少或完全不能合成者β鏈生成減少或完全不能合成者(α地中海貧血)(β地中海貧血)

8人類生化遺傳病α0地貧：α鏈完全不能合成(――）1條16號(hào)染色體上缺失2個(gè)α基因α＋地貧：α鏈有部分能合成（α－）

1條16號(hào)染色體上缺失1個(gè)α基因αAα地中海貧血

:1條16號(hào)染色體有2個(gè)α基因(正常)8人類生化遺傳病生化遺傳病α地貧的臨床分類及發(fā)病機(jī)制類型基因型缺失α珠蛋白數(shù)量HbBarts胎兒水腫綜合征

0/

0--/--0血紅蛋白H病(HBH)

+/

0

-/--25%標(biāo)準(zhǔn)型α地貧(輕型)

A/

0

/--50%

+/

+

-/-靜止型α地貧

A/

+

/-75%8人類生化遺傳病HbBart’s胎兒水腫綜合征：(――／――)(α0

／α0)患者為α0地貧基因純合子，4個(gè)α珠蛋白基因均缺失，不能合成α鏈，導(dǎo)致胎兒的γ鏈聚合成四聚體HbBart，(γ4)。由于此種血紅蛋白對(duì)氧親和力高，造成組織缺氧，導(dǎo)致胎兒水腫死亡。胎兒常于30～40周時(shí)流產(chǎn)、死胎或娩出后半小時(shí)內(nèi)死亡，可伴發(fā)其它畸形。8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病患兒雙親的基因型為α0

地貧雜合子(α

α

／――)和α＋地貧雜合子(α

α

／α―)婚配后其子女有1/4機(jī)會(huì)正常，1/4機(jī)會(huì)成為α＋地貧雜合子，1/4機(jī)會(huì)α0

地貧雜合子，1/4機(jī)會(huì)血紅蛋白H病8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病β0地貧：β鏈完全不能合成β＋地貧：β鏈有部分能合成

β地中海貧血βA：β鏈能正常合成8人類生化遺傳病重型

地貧：(

0／

0、0／

+)

中間型

地貧(

+／

+)輕型

地貧：(

0／

A、+／

A)

地貧臨床類型

8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病地中海貧血面容8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病8人類生化遺傳病(1)基因缺失：α基因缺失，引起α各型地中海貧血地中海貧血的分子機(jī)制:(2)基因突變：β珠蛋白基因突變，引起β各型地中海貧血8人類生化遺傳病α地中海貧血(α-thalassemia，α地貧)

生化遺傳病分子機(jī)制基因缺失左側(cè)缺失型右側(cè)缺失型東南亞缺失型8人類生化遺傳病β地中海貧血(β-thalassemia，β地貧)

分子機(jī)制基因突變?chǔ)禄蚓幋a序列突變——不能合成正常的β珠蛋白鏈β基因上游啟動(dòng)子序列突變——轉(zhuǎn)錄障礙β基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工的信號(hào)序列突變——轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工缺陷8人類生化遺傳病二血友病(血漿蛋白病)血友病AXR凝血因子Ⅷ缺乏癥血友病BXR血友病CAR8人類生化遺傳病三膠原蛋白病Manfan綜合征成骨不全

8人類生化遺傳病

成骨不全AD蘭色鞏膜綜合征膠原蛋白病8人類生化遺傳病四受體蛋白病家族性高膽固醇血癥AD不完全顯性LDL受體缺陷血漿總膽固醇純合子600-1200mg/dl

雜合子300-400mg/dl

正常人130-200mg/dl8人類生化遺傳病五膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病肝豆?fàn)詈俗冃訟R由于銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷8人類生化遺傳病囊性纖維樣變AR由于Cl-

轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

胱氨酸尿癥AR由于腎小管對(duì)胱氨酸等重吸收障礙8人類生化遺傳病第二節(jié)酶蛋白病(先天性代謝?。?/p>

由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白缺失或活性異常所引起的機(jī)體代謝紊亂的疾病稱為酶蛋白病或稱先天性代謝缺陷。（hereditaryenzymopathy）。

人類的酶有10000種左右，已發(fā)現(xiàn)的先天性代謝缺陷有2000多種，但目前已明確的酶僅200多種，只占酶總數(shù)的2%左右。遺傳方式以AR多見，AD和XR較少。

8人類生化遺傳病

編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變，引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔Щ虻恼{(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，使之合成過多或過少的酶一酶蛋白病的發(fā)病機(jī)制8人類生化遺傳病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5異常：底物堆積產(chǎn)物缺乏旁路代謝異常8人類生化遺傳病二舉例苯丙酮尿癥白化病尿黑酸尿癥氨基酸代謝缺陷8人類生化遺傳病

群體發(fā)病率約1／16000，新生兒篩查重點(diǎn)項(xiàng)目發(fā)病機(jī)制：（1）本病由苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變使患者PAH遺傳性缺乏引起。（2）苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。苯酮尿癥（phenylketouria,PKU）AR8人類生化遺傳病Tyrosinase酪氨酸酶氨基酸代謝病生化遺傳病PAH苯丙氨酸羥化酶苯乳酸苯酮Tyrosinase黑色素多巴Phe蛋白質(zhì)Tyr

蛋白質(zhì)苯丙酮酸苯乙酸8人類生化遺傳病臨床表現(xiàn)：（1）以智能發(fā)育不全為主要特征，典型PKU患兒出生時(shí)，外貌正常，約至3－4個(gè)月時(shí)，漸出現(xiàn)智能發(fā)育不全，癲癇（2）患者毛發(fā)發(fā)黃，膚白，甚至虹膜呈黃色（3）患兒尿和汗有一種特殊的鼠樣腐臭。8人類生化遺傳病治療：在嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU篩查，一經(jīng)確證，立刻停乳，嚴(yán)格限制苯丙氨酸攝入用低苯丙氦酸水解蛋白來喂養(yǎng)患兒飲食治療，如食用羊肉、大米、玉米、淀粉、糖、蔬菜、水果等低苯丙氨酸的食物同時(shí)應(yīng)限制如小麥、蛋類、肉、魚、蝦、乳類等含豐富的苯丙氨酸食物的攝入預(yù)防：預(yù)防本病的根本辦法是避免使本癥的患者出生，可運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前檢查。8人類生化遺傳病本病發(fā)病率約1/10000-1/20000本病由酪氨酸酶(tyrosinase）遺傳性缺乏引起。白化病(albinism)分全身型及局部型.全身型常見黑色素由黑素細(xì)胞合成正常人黑素細(xì)胞中有酪氨酸酶，可將酪氨酸轉(zhuǎn)變成黑色素白化病人有黑素細(xì)胞,但酪氨酸酶缺乏,黑色素不能形成白化病AR8人類生化遺傳病臨床表現(xiàn)：患者皮膚呈白色,毛發(fā)銀白或淡黃色,虹膜及瞳孔呈淡紅色,視網(wǎng)膜無色素,羞明,眼球震顫等8人類生化遺傳病苯丙氨酸苯丙酮酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸對(duì)羥苯丙酮酸多巴尿黑酸尿黑酸氧化酶酪氨酸酶黑色素乙酰乙酸CO2+H2O蛋白質(zhì)8人類生化遺傳病糖代謝缺陷病半乳糖血癥AR:由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖積聚在血中，部分隨尿排出。8人類生化遺傳病生化遺傳病半乳糖血癥的臨床特征拒食、嘔吐、腹瀉、脫水、煩躁不安肝腫大、肝硬化、黃疸、腹水白內(nèi)障智力障礙8人類生化遺傳病葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD)缺乏癥蠶豆癥XD(不完全顯性）

本病是由于肝內(nèi)葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，

G6PD是紅細(xì)胞代謝旁路的第一個(gè)酶，它可以催化生成