2019慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識(全文)

2019慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識（全文）摘要慢性HBV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題。慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB,CHB)臨床治愈(亦稱功能性治愈)即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，肝臟炎癥緩解和組織病理學改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低，是目前國內(nèi)外最新CHB防治指南推薦的理想治療目標。臨床實踐證明，以直接抗病毒藥物[如核苷(酸)類似物]或免疫調(diào)節(jié)劑(如聚乙二醇干擾素α)序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對部分優(yōu)勢人群顯示出良好的療效，開展了系列成功實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的多中心隨機對照臨床研究?！堵砸倚透窝着R床治愈(功能性治愈)專家共識》闡述了聯(lián)合治療方案的最新循證醫(yī)學依據(jù)，并總結(jié)了CHB臨床治愈路線圖，以指導臨床醫(yī)師治療決策的制定。本共識為規(guī)范慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB，CHB)臨床治愈(或功能性治愈)的治療策略和技術(shù)原則而制定。本共識旨在幫助臨床醫(yī)生在提高CHB臨床治愈的抗病毒治療中做出合理決策。本共識制定的循證醫(yī)學證據(jù)主要來源于CHB核苷類藥物經(jīng)治患者或核苷類藥物先行治療患者。本共識中的證據(jù)等級分為A、B和C三個等級，推薦等級分為1和2兩個級別(\t"/CN115673201904/_blank"表1，根據(jù)GRADE分級修訂)。表1推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級隨著乙型肝炎病毒(HBV)疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的母嬰阻斷措施的普及和強效抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV感染的防治取得了長足的進步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題。全世界約有2.4億慢性HBV感染者，每年約超過65萬人死于HBV相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[\t"/CN115673201904/_blank"1,\t"/CN115673201904/_blank"2]。CHB的治療目標是延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和HCC的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間[\t"/CN115673201904/_blank"3,\t"/CN115673201904/_blank"4,\t"/CN115673201904/_blank"5,\t"/CN115673201904/_blank"6]。HBsAg陰轉(zhuǎn)與肝臟功能改善、組織病理改善以及長期預后改善相關(guān)[\t"/CN115673201904/_blank"7]，是目前國內(nèi)外最新CHB防治指南推薦的理想治療目標，即功能性治愈或稱為臨床治愈[\t"/CN115673201904/_blank"3,\t"/CN115673201904/_blank"4,\t"/CN115673201904/_blank"5,\t"/CN115673201904/_blank"6]。然而直接抗病毒藥物(Directactingantiviraldrugs，DAAs)，如核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ideanalogues，NAs]或免疫調(diào)節(jié)劑，如聚乙二醇干擾素α(Pegylatedinterferonalpha，PegIFNα)單獨使用實現(xiàn)臨床治愈的作用有限。理論上，NAs和PegIFN針對HBV發(fā)揮不同的抗病毒作用機制，合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同和互補的效應(yīng)。臨床實踐證明，以NAs和PegIFN序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對部分優(yōu)勢人群顯示出良好的療效，并積累了諸多成功實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的案例和經(jīng)驗，開展了系列隨機對照臨床研究。本共識闡述了聯(lián)合治療方案的最新循證醫(yī)學依據(jù)，總結(jié)了CHB臨床治愈路線圖的專家共識，指導臨床醫(yī)師治療決策的制定，以幫助CHB患者實現(xiàn)臨床治愈[\t"/CN115673201904/_blank"8]。1HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和臨床治愈1.1HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸作為一種獨特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人體后通過肝細胞膜上受體，如鈉離子-牛磺酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(NTCP)侵入肝細胞內(nèi)，其基因組部分雙鏈的松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)進入細胞核并形成病毒復制的模板——共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，HBVcccDNA與宿主組蛋白和非組蛋白結(jié)合形成病毒微染色體，具有高度穩(wěn)定性，cccDNA半衰期較長，無需新的病毒進入肝細胞即可自我補充，保持一定數(shù)量的轉(zhuǎn)錄模板。此外，HBV基因組在宿主細胞酶的作用下，病毒雙鏈線性DNA還可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因組片段缺少核心蛋白的啟動子和增強子，無法成為病毒復制的模板，但因其含有HBsAg的啟動子區(qū)域，可持續(xù)表達HBsAg[\t"/CN115673201904/_blank"9]，是HBeAg陰性患者HBsAg的主要來源。HBV獨特復雜的基因組和復制模式使得病毒難以從體內(nèi)徹底清除。HBV感染人體后可導致不同的臨床結(jié)局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者還可分為慢性/非活動性HBV攜帶者、HBeAg陽性/陰性CHB、隱匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等狀態(tài)[\t"/CN115673201904/_blank"6]。90%的圍生期感染和25%～30%的嬰幼兒感染發(fā)展為慢性感染；而5歲以后感染者絕大多數(shù)可自發(fā)清除HBV，僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染。HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和疾病的進程主要取決于病毒復制和宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用。HBV急性感染后，機體通過產(chǎn)生有效的抗病毒免疫應(yīng)答，包括天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在清除病毒、控制疾病進程中發(fā)揮重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然轉(zhuǎn)歸，一般無需抗病毒治療，患者多在感染后半年內(nèi)發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)，多數(shù)伴有HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，盡管不代表體內(nèi)HBV被徹底清除，但患者長期預后良好。與急性自限性感染相比，慢性HBV感染時，HBV持續(xù)復制介導了淋巴細胞亞群功能失衡及紊亂[\t"/CN115673201904/_blank"10,\t"/CN115673201904/_blank"11,\t"/CN115673201904/_blank"12]，HBV特異性T淋巴細胞(T細胞)和B淋巴細胞(B細胞)應(yīng)答的特異性和強度顯著降低、功能耗竭[\t"/CN115673201904/_blank"13,\t"/CN115673201904/_blank"14,\t"/CN115673201904/_blank"15,\t"/CN115673201904/_blank"16]，從而不能有效發(fā)揮抗病毒作用，最終導致免疫耐受狀態(tài)和感染慢性化。1.2CHB的臨床治愈大多數(shù)CHB患者通過抗病毒治療可獲得生化學應(yīng)答和病毒學應(yīng)答，即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復常、HBVDNA持續(xù)低于檢測值下限(基本的治療終點)，部分患者可獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)和/或血清學轉(zhuǎn)換并達到可靠的停藥終點(滿意的治療終點)，最終獲得肝組織學改善并降低肝硬化和HCC的發(fā)生風險。隨著治療個體化方案不斷優(yōu)化和追求的目標不斷推進，以及現(xiàn)階段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治療的成功，為探索CHB的治愈策略增強了信心。CHB治愈的類型主要包括完全治愈(又稱為病毒學治愈)和臨床治愈(又稱為功能性治愈或免疫學治愈)[\t"/CN115673201904/_blank"17,\t"/CN115673201904/_blank"18,\t"/CN115673201904/_blank"19]。完全治愈即血清HBsAg檢測不到，肝內(nèi)和血清HBVDNA清除(包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBVDNA)，血清抗-HBc持續(xù)陽性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)[\t"/CN115673201904/_blank"17,\t"/CN115673201904/_blank"18]。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實現(xiàn)。臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。臨床治愈類似于急性HBV感染后自發(fā)性病毒清除的狀態(tài)，標志著CHB的持久免疫學控制，是目前國內(nèi)外指南推薦的理想治療目標[\t"/CN115673201904/_blank"3,\t"/CN115673201904/_blank"4,\t"/CN115673201904/_blank"5,\t"/CN115673201904/_blank"6]。然而HBsAg陰轉(zhuǎn)發(fā)生的年齡≥50歲是HBsAg陰轉(zhuǎn)患者發(fā)生HCC的危險因素之一[\t"/CN115673201904/_blank"20]。因此對于適合的優(yōu)勢人群應(yīng)盡可能追求早期臨床治愈。與完全治愈不同，臨床治愈可在優(yōu)勢CHB人群中通過優(yōu)化治療方案實現(xiàn)。1.3現(xiàn)有抗病毒藥物實現(xiàn)臨床治愈的局限性目前批準的CHB抗病毒藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)以及直接作用于病毒復制周期不同靶點的DAAs(如NAs)[\t"/CN115673201904/_blank"3,\t"/CN115673201904/_blank"4,\t"/CN115673201904/_blank"5,\t"/CN115673201904/_blank"6]。有限療程的PegIFN或長期NAs治療可獲得持續(xù)生化學和病毒學應(yīng)答，肝臟組織學改善，顯著降低但無法徹底消除HCC發(fā)生風險[\t"/CN115673201904/_blank"21]。然而單獨應(yīng)用PegIFN或DAAs均難以實現(xiàn)HBsAg清除。NAs使用方便且耐受性良好，目前約有80%以上的接受抗病毒治療的患者應(yīng)用NAs治療。作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，NAs可強效抑制HBV復制，然而即使是恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或丙酚替諾福韋(TAF)等一線NAs，均不能直接抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，從而無法有效抑制病毒蛋白，如HBsAg的表達[\t"/CN115673201904/_blank"22]。盡管長期NAs治療cccDNA和HBsAg水平逐漸下降[\t"/CN115673201904/_blank"23,\t"/CN115673201904/_blank"24,\t"/CN115673201904/_blank"25]，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅0～3%，且NAs治療難以獲得持久的免疫學控制，停藥后復發(fā)率高，因此絕大多數(shù)患者需要長期甚至終身服用。如何進一步提高NAs經(jīng)治患者的治療療效并盡可能實現(xiàn)臨床治愈是臨床亟待解決的熱點和難點問題。IFN通過增強免疫細胞功能和促進細胞因子的表達、誘導干擾素刺激基因(ISGs)的產(chǎn)生并經(jīng)IFN信號通路編碼多種抗病毒蛋白等環(huán)節(jié)作用于HBV復制、轉(zhuǎn)錄等重要生物學過程，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。此外，IFN可通過增強HBV前基因組RNA(pgRNA)和核心顆粒的降解，或通過對cccDNA的表觀遺傳修飾來抑制HBV轉(zhuǎn)錄并減少病毒蛋白如HBsAg的表達[\t"/CN115673201904/_blank"26,\t"/CN115673201904/_blank"27,\t"/CN115673201904/_blank"28]。與NAs相比，IFN療程有限，血清學應(yīng)答較高且應(yīng)答更持久，但IFN單獨使用僅在部分患者中有效，且耐受性相對較差。IFN治療優(yōu)勢人群的特點包括相對年輕(包括青少年)、A或B基因型、基線高ALT水平[2～10倍正常值上限(×ULN)]、低HBVDNA水平、低HBsAg水平等[\t"/CN115673201904/_blank"29]。PegIFN單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率約3%～7%，稍高于NAs治療。上述CHB優(yōu)勢人群在無IFN使用禁忌證的情況下建議優(yōu)先考慮PegIFN治療，治療原則請參見相關(guān)IFN治療指南[\t"/CN115673201904/_blank"6]?，F(xiàn)階段因缺乏可清除HBVcccDNA和整合的HBVDNA的藥物，只有打破免疫耐受狀態(tài)使機體產(chǎn)生有效的固有和適應(yīng)性抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達到完全控制病毒復制甚至實現(xiàn)臨床治愈的目的[\t"/CN115673201904/_blank"30,\t"/CN115673201904/_blank"31,\t"/CN115673201904/_blank"32,\t"/CN115673201904/_blank"33]。單獨應(yīng)用NAs或PegIFN對宿主免疫的影響不同，且對免疫應(yīng)答的恢復作用有限[\t"/CN115673201904/_blank"34]。PegIFN主要激活天然免疫應(yīng)答，如增強CD56bright自然殺傷(NK)細胞的抗病毒活性，但可能導致效應(yīng)性CD8＋T細胞功能消耗，對HBV特異性CD8＋T細胞功能的恢復作用有限[\t"/CN115673201904/_blank"35,\t"/CN115673201904/_blank"36]。NAs單獨應(yīng)用不能修復NK細胞的抗病毒活性，但對于ALT升高的患者，替比夫定(LdT)能在一定程度上恢復CD56bright

NK細胞的功能[\t"/CN115673201904/_blank"37]。經(jīng)過NAs長期治療獲得病毒學應(yīng)答的患者，受損的HBV特異性CD8＋T細胞功能部分恢復[\t"/CN115673201904/_blank"38]，提示病毒載量和HBsAg下降可能有助于HBV特異性CD8＋T細胞的功能重建[\t"/CN115673201904/_blank"39]。此外，NAs抑制HBV復制，可以直接增強PegIFN誘導的天然免疫激活效應(yīng)[\t"/CN115673201904/_blank"34,\t"/CN115673201904/_blank"39,\t"/CN115673201904/_blank"40]，上述免疫學發(fā)現(xiàn)為兩類藥物合理聯(lián)用可能發(fā)揮相加或協(xié)同效應(yīng)提供了理論依據(jù)。研究表明，對于獲得HBsAg清除的患者，阿德福韋酯(ADV)和PegIFN聯(lián)合治療可促進HBV特異性T細胞功能部分恢復[\t"/CN115673201904/_blank"41]。ETV和PegIFN序貫治療誘導的血清學應(yīng)答與治療早期固有和適應(yīng)性免疫細胞的功能修復[\t"/CN115673201904/_blank"42]以及ISGs的表達變化密切相關(guān)[\t"/CN115673201904/_blank"43]，PegIFN序貫治療激活CD56brightNK細胞的功能，后者通過直接和間接途徑促進HBsAg和cccDNA的清除[\t"/CN115673201904/_blank"44]?？偠灾?，諸多數(shù)據(jù)證實了聯(lián)合治療在恢復宿主抗病毒免疫應(yīng)答和清除病毒方面的優(yōu)勢[\t"/CN115673201904/_blank"39]。推薦意見：1．作為CHB抗病毒治療理想的終點，臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟生化學和組織病理學改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。(A1級)2．CHB臨床治愈可以通過恢復宿主固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答從而持久控制HBsAg的產(chǎn)生而實現(xiàn)。(A1級)3．NAs和PegIFN對固有和適應(yīng)性免疫影響不同，且NAs強效抑制病毒復制可協(xié)助PegIFN的免疫調(diào)節(jié)作用，為兩類藥物合理聯(lián)用提供了理論依據(jù)。(A1級)2CHB的臨床治愈策略及路線圖DAAs(如NAs)和免疫調(diào)節(jié)劑(PegIFN)兩類藥物的聯(lián)合治療通過整合強效抑制病毒和恢復宿主免疫應(yīng)答的效應(yīng)，是現(xiàn)階段最可能實現(xiàn)臨床治愈的有前景的治療策略。臨床實踐中，NAs和PegIFN聯(lián)合治療方案積累了諸多成功實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)以及NAs安全停藥的案例和經(jīng)驗[\t"/CN115673201904/_blank"31]。十余年來，國內(nèi)外肝病學者就聯(lián)合策略陸續(xù)進行了大量的探索，尤其是中國學者針對NAs和PegIFN聯(lián)合個體化治療策略不斷進行優(yōu)化，在選擇何種藥物聯(lián)用、如何進行聯(lián)用等方面開展了多項多中心隨機對照臨床研究。目前NAs和PegIFN聯(lián)合治療方式主要包括初始聯(lián)合治療策略和序貫聯(lián)合治療策略，后者包括"換用"策略(即NAs換用PegIFN)和"加用"策略(即NAs加用PegIFN)。2.1NAs和PegIFN初始聯(lián)合治療策略早期評估初始聯(lián)合治療策略的相關(guān)研究重點是探索如何提高病毒學應(yīng)答或HBeAg血清學應(yīng)答，未采用HBsAg陰轉(zhuǎn)作為治療療效終點。拉米夫定(LAM)(或ADV)和PegIFNα-2a初始聯(lián)合治療的相關(guān)研究表明，較PegIFNα-2a單藥相比，初始聯(lián)合治療策略治療過程中病毒學應(yīng)答率更高，但未能提高停藥后的持續(xù)病毒學應(yīng)答率[\t"/CN115673201904/_blank"45,\t"/CN115673201904/_blank"46,\t"/CN115673201904/_blank"47]。一項提前終止的研究評估了HBeAg陽性初治患者接受LdT和PegIFNα-2a聯(lián)合治療的療效和安全性，與PegIFNα-2a單藥相比，聯(lián)合治療能顯著降低病毒載量和血清HBsAg水平，然而意外增加了嚴重周圍神經(jīng)病變的風險，因而這兩種藥物應(yīng)避免同時聯(lián)用[\t"/CN115673201904/_blank"48]。一項隨機對照研究納入HBeAg陰性初治患者，與PegIFNα-2b單藥相比，ETV和PegIFNα-2b聯(lián)合治療病毒學應(yīng)答率更高，然而HBsAg陰轉(zhuǎn)率兩組間差異無統(tǒng)計學意義(9.5%比4.8%)[\t"/CN115673201904/_blank"49]。新近一項隨機對照試驗納入HBeAg陽性和陰性初治患者，結(jié)果顯示與TDF或PegIFNα-2a單藥治療以及TDF聯(lián)合PegIFNα-2a治療16周相比，TDF聯(lián)合PegIFNα-2a治療48周可顯著提高HBsAg下降幅度及停藥后24周HBsAg陰轉(zhuǎn)率(9.1%)，尤其是對于基因A型的患者[\t"/CN115673201904/_blank"50]。繼續(xù)隨訪至120周，10.4%接受48周聯(lián)合治療的患者實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"51]。另一項小樣本研究納入26例基因C型CHB患者，ETV和PegIFNα-2a或PegIFNα-2b聯(lián)合治療48周后，HBsAg陰轉(zhuǎn)的5年累積率達到15%[\t"/CN115673201904/_blank"52]。上述研究提示NAs(TDF除外)和PegIFN初始聯(lián)合治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率與單用PegIFN相當，針對IFN使用優(yōu)勢人群可考慮初始單用PegIFN，如何提高非優(yōu)勢人群的臨床治愈率需進一步探索，其中聯(lián)合治療的給藥時機可能是影響治療療效的關(guān)鍵因素之一。2.2"換用"治療策略近年來，多項研究顯示對于長期接受NAs治療獲得病毒學應(yīng)答的患者，換用PegIFN可實現(xiàn)持續(xù)HBsAg陰轉(zhuǎn)并有助于NAs安全停藥。一項小樣本單臂研究納入既往IFN治療無應(yīng)答患者，LAM和IFNα序貫治療可實現(xiàn)持續(xù)病毒學應(yīng)答和HBsAg血清學轉(zhuǎn)換(3/14)[\t"/CN115673201904/_blank"53]。OSST研究表明，ETV經(jīng)治獲得持續(xù)病毒學應(yīng)答且HBeAg水平較低(<100PEIU/mL)的HBeAg陽性患者，與ETV單藥治療相比，換用PegIFNα-2a治療48周可顯著提高HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率(8.5%)[\t"/CN115673201904/_blank"54]。OSST研究隨訪一年的數(shù)據(jù)顯示，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率由治療結(jié)束時17.7%增加到停藥后一年的38.7%，且85.7%治療結(jié)束前發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者維持該應(yīng)答[\t"/CN115673201904/_blank"55]。上述數(shù)據(jù)和新近多項臨床研究結(jié)果均為長期NAs序貫PegIFN治療可促進HBsAg水平下降和清除提供了直接循證學依據(jù)[\t"/CN115673201904/_blank"56,\t"/CN115673201904/_blank"57]。換用時機可能是決定序貫治療策略療效的關(guān)鍵因素之一。一項隨機對照研究表明，HBeAg陽性初治患者接受ETV治療21周后序貫PegIFNα-2a治療48周，與PegIFN單藥治療相比在停藥后持續(xù)應(yīng)答上未顯示出明顯優(yōu)勢[\t"/CN115673201904/_blank"58]。NEWSWITCH研究探索了IFN"換用"策略的最佳時機及治療療程，研究表明針對NAs經(jīng)治獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)的患者，延長序貫PegIFNα-2a治療療程至96周較48周治療療程并未顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率(14.4%比20.7%)[\t"/CN115673201904/_blank"59]。一項前瞻性研究納入41例HBeAg陽性經(jīng)ETV治療后獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的患者，序貫PegIFNα-2a治療48周，停藥后24周6例(15%)患者實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"60]。Endeavor研究隨機納入接受長期ETV治療并獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)的患者，與換用IFNα-2b單藥或繼續(xù)ETV單藥治療相比，IFNα-2b、重組人白細胞介素-2和治療性疫苗的序貫聯(lián)合治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率更高(9.38%)[\t"/CN115673201904/_blank"61]。2.3"加用"治療策略"加用"治療策略即在NAs實現(xiàn)持續(xù)病毒學應(yīng)答后加用PegIFN，該策略與繼續(xù)NAs單藥治療相比在HBsAg下降或清除方面顯示出更好的療效。一項觀察性研究結(jié)果表明，12例接受NAs治療的患者加用PegIFNα-2a后，2例患者發(fā)生HBsAg血清學轉(zhuǎn)換[\t"/CN115673201904/_blank"62]。一項前瞻性研究納入10例經(jīng)長期NAs治療獲得HBVDNA持續(xù)抑制的HBeAg陰性患者，加用PegIFNα-2a后6例患者實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)及NAs安全停藥[\t"/CN115673201904/_blank"63]。PEGON研究表明，ETV或TDF經(jīng)治HBeAg陽性患者，加用PegIFNα-2b聯(lián)合治療48周后，與NAs單藥治療相比HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率無顯著提高[\t"/CN115673201904/_blank"64]。一項回顧性配對研究顯示，長期接受ETV治療未實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者，與ETV單藥治療相比，加用PegIFNα-2a治療可顯著提高HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率(44%比65%)和HBsAg陰轉(zhuǎn)率(0比4%)，且基線HBsAg低水平(<1000IU/mL)和12周HBsAg下降>0.5lgIU/mL能預測最有可能實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者[\t"/CN115673201904/_blank"65]。HERMES研究表明，NAs經(jīng)治基因D型HBeAg陰性的CHB患者，加用PegIFNα-2a可顯著降低其HBsAg水平[\t"/CN115673201904/_blank"66]。PEGAN研究結(jié)果則顯示，使用NAs治療并獲得病毒學應(yīng)答的HBeAg陰性患者，加用PegIFNα-2a治療48周，96周時HBsAg陰轉(zhuǎn)率與繼續(xù)NAs單藥治療相比差異無統(tǒng)計學意義(7.8%比3.2%)，但HBsAg水平下降更顯著[\t"/CN115673201904/_blank"67]。ARES研究表明針對HBeAg陽性患者，NAs治療第24周開始加用PegIFNα-2a至48周，較NAs單藥治療相比，HBeAg血清學應(yīng)答率顯著提高，且HBVDNA和HBsAg水平下降更明顯[\t"/CN115673201904/_blank"68]。新近一項隨機對照研究納入HBeAg陽性初治患者，接受TDF治療12周后加用PegIFNα-2b治療24周，該方案較TDF單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率更高(7.5%比1.9%)[\t"/CN115673201904/_blank"69]。另一項小樣本隨機對照研究則納入長期接受TDF治療的HBeAg陽性患者，20%加用PegIFNα-2a的患者實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，而繼續(xù)TDF單藥治療的患者無一例出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"70]。2.4聯(lián)合治療的最佳策略近期一項薈萃分析納入了24項涉及NAs和IFN聯(lián)合治療的臨床研究，結(jié)果表明序貫聯(lián)合策略與初始聯(lián)合策略相比在治療48周或52周時能實現(xiàn)更高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率(11%比8%)。此外序貫聯(lián)合策略中，"換用"策略第48周或第52周的HBsAg陰轉(zhuǎn)率(14%)顯著高于"加用"策略(8%)[\t"/CN115673201904/_blank"71]。一項回顧性研究納入ETV經(jīng)治HBeAg陰性患者，結(jié)果表明無論是"換用"PegIFNα-2a治療(9%)還是"加用"治療(15%)，其HBsAg陰轉(zhuǎn)率均顯著高于ETV單藥治療(0)。72周時"換用"、"加用"和ETV單藥治療組的應(yīng)答率(HBsAg水平下降>1lgIU/mL)分別為60%、40%和2%[\t"/CN115673201904/_blank"72]。另一項針對NAs經(jīng)治獲得病毒學應(yīng)答的HBeAg陰性患者的非隨機研究顯示，80.0%(8/10)換用PegIFNα-2a的患者和18.2%(2/11)加用PegIFNα-2a的患者HBsAg水平下降>1lgIU/mL，表明"換用"策略較"加用"策略更可能促進HBsAg水平降低。研究者推測由于"換用"策略中，停用NAs可能通過激活宿主免疫應(yīng)答從而有助于提高PegIFN的療效[\t"/CN115673201904/_blank"73]。一項正在進行的隨機對照研究(SWAP研究)納入接受長期NAs治療的患者，中期分析數(shù)據(jù)表明，加用PegIFN組(9.0%)和換用PegIFN組(8.9%)的HBsAg陰轉(zhuǎn)率均高于NAs單藥治療對照組(0)，而換用組的病毒學復發(fā)率(30.2%)顯著高于對照組(3.3%)和加用組(2.0%)[\t"/CN115673201904/_blank"74]。根據(jù)現(xiàn)有的相關(guān)研究難以明確最佳的聯(lián)合治療策略，由于NAs抑制HBV復制可直接增強PegIFN介導的天然免疫激活效應(yīng)，NAs只有經(jīng)長期治療才能獲得持續(xù)病毒學抑制并降低HBsAg水平，從而部分恢復HBV特異性T細胞功能，我們可以推測：藥物選擇(強效NAs聯(lián)合PegIFN)、給藥時機(NAs先行治療后序貫PegIFN)，以及患者篩選(持續(xù)病毒學抑制及低抗原血癥)是影響聯(lián)合治療療效的關(guān)鍵因素。2.5CHB臨床治愈路線圖基線及治療早期HBsAg定量或HBsAg快速下降可作為預測IFN序貫聯(lián)合治療HBsAg陰轉(zhuǎn)和制定個體化治療決策的重要標志物[\t"/CN115673201904/_blank"75,\t"/CN115673201904/_blank"76,\t"/CN115673201904/_blank"77]。OSST研究和NEWSWITCH研究分層分析表明，長期NAs治療序貫PegIFNα-2a時，基線HBeAg陰轉(zhuǎn)且HBsAg<1500IU/mL的患者治療48周時HBsAg陰轉(zhuǎn)率較高(22.2%～26.5%)，而HBsAg≥1500IU/mL的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率較低(1.6%～3.8%)。此外，治療第12周或24周時HBsAg<200IU/mL的患者最有可能獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)(48.9%～77.8%)。相反，第12周時HBsAg≥1500IU/mL或24周時HBsAg≥200IU/mL的患者難以實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)(0～1.7%)，因此建議這群患者停用PegIFN治療[\t"/CN115673201904/_blank"54,\t"/CN115673201904/_blank"59]。與上述結(jié)果一致，新近一項研究采用換用PegIFN治療作為NAs停藥策略，結(jié)果同樣表明有20%基線HBsAg<1500IU/mL的患者可實現(xiàn)HBsAg清除，而基線HBsAg<500IU/mL是預測HBsAg陰轉(zhuǎn)的最佳指標(HBsAg陰轉(zhuǎn)率達50%)[\t"/CN115673201904/_blank"60]。據(jù)此本共識提出DAAs(如ETV/TDF)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)治療過程中基于HBsAg動態(tài)變化的CHB臨床治愈路線圖，其中整合了基線特征指導治療(BGT)和應(yīng)答指導治療(RGT)策略(\t"/CN115673201904/_blank"圖1)?；谠撀肪€圖，基線HBsAg低水平且HBeAg陰性的優(yōu)勢患者接受序貫PegIFN治療更有可能實現(xiàn)臨床治愈，該理論被多項研究進一步證實。Endeavor研究顯示基線HBsAg水平<1500IU/mL的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率高達27.3%[\t"/CN115673201904/_blank"61]。目前正在開展的多項研究針對優(yōu)勢人群采用序貫聯(lián)合治療進一步證實了BGT策略的有效性。一項隨機對照研究納入NAs經(jīng)治獲得病毒學應(yīng)答且HBsAg<2000IU/mL的患者，換用PegIFNα-2b治療60周促進治療結(jié)束時HBsAg陰轉(zhuǎn)(32.6%)和HBsAg血清學轉(zhuǎn)換(27.9%)[\t"/CN115673201904/_blank"78]。Anchor研究則隨機納入NAs經(jīng)治低HBsAg水平(<3000IU/mL)的患者，與ETV單藥治療(HBsAg陰轉(zhuǎn)率或轉(zhuǎn)換率為0)相比，序貫聯(lián)合96周PegIFNα-2b加或不加粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)均能顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率(21.21%～27.78%)和HBsAg血清學轉(zhuǎn)換率(19.44%～21.21%)[\t"/CN115673201904/_blank"79]。ICURE研究納入NAs經(jīng)治低HBsAg水平(<1000IU/mL)且HBeAg陰性患者，接受序貫聯(lián)合PegIFNα-2b治療后，66.67%的患者實現(xiàn)了臨床治愈。治療結(jié)束后，80%的患者在停藥隨訪第24周仍維持應(yīng)答[\t"/CN115673201904/_blank"80]。為驗證RGT策略，近期PYRAMID研究納入NAs經(jīng)治后獲得病毒學應(yīng)答HBsAg<5000IU/mL且HBeAg<100PEIU/mL的HBeAg陽性患者，第24周時HBsAg<200IU/mL的患者，56.5%于第72周時實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)；若第24周時HBsAg≥200IU/mL者，繼續(xù)聯(lián)合治療組僅4.5%的患者獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)；而第24周時停用PegIFN的患者均未能實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"81]。上述數(shù)據(jù)證實，基于24周時HBsAg<200IU/mL的RGT策略可以幫助預測能繼續(xù)使用聯(lián)合治療并可能獲益的患者。此外，NAs經(jīng)治患者聯(lián)合PegIFN治療后12周或者24周HBsAg下降的幅度同樣可能是預測48周或72周的有效指標。Anchor研究中期數(shù)據(jù)顯示，序貫聯(lián)合PegIFNα-2b治療12周和24周HBsAg下降≥1lgIU/mL，80.00%和62.50%的患者治療72周時可實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，反之，僅8.43%和3.03%的患者可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"79]。大樣本多中心真實世界COST臨床研究也將為路線圖的驗證提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)。圖1DAAs(如ETV/TDF)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)治療過程中基于HBsAg動態(tài)變化的慢性乙型肝炎臨床治愈路線圖推薦意見：4．聯(lián)合治療藥物選擇包括DAAs(如強效NAs：ETV和TDF等)和免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)。(A1級)5．對于接受NAs治療后HBVDNA檢測不到，尤其是HBeAg陰轉(zhuǎn)且HBsAg水平低(<3000IU/mL)的患者，"加用"或"換用"PegIFN的序貫聯(lián)合治療策略可以提高臨床治愈率。"換用"策略可能出現(xiàn)病毒學復發(fā)，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測。(A1級)6．整合基于HBsAg動態(tài)變化的BGT和RGT策略的路線圖可用于指導DAAs(如強效NAs)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)的治療決策。(A1級)7．DAAs(如強效NAs)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)治療，基線低HBsAg水平(<1500IU/mL)且HBeAg陰轉(zhuǎn)，或治療早期(12或24周)HBsAg<200IU/mL或HBsAg下降>1lgIU/mL可預測最有可能獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者。(A1級)8．治療24周時HBsAg≥200IU/mL的患者獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)的可能性小，應(yīng)考慮停用PegIFN，或選用其他治療藥物(如NAs)。(A1級)3CHB臨床治愈的監(jiān)測和長期隨訪在實現(xiàn)臨床治愈的治療過程中應(yīng)定期和長期隨訪。肝活體組織病理學檢查(肝活檢)由于有創(chuàng)性和風險性而難以普及，臨床實踐中定量監(jiān)測肝內(nèi)cccDNA和總HBVDNA水平仍是重大挑戰(zhàn)。為了更好地評估患者接受抗病毒治療后是否獲得臨床治愈，需要探索新的無創(chuàng)替代標志物。3.1預測指標和定期監(jiān)測血清HBsAg水平一定程度上反映cccDNA轉(zhuǎn)錄以及mRNA翻譯活性?；€和治療早期HBsAg低水平或顯著下降是預測HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后HBsAg陰轉(zhuǎn)的有效標志物，可幫助識別IFN治療的優(yōu)勢人群[\t"/CN115673201904/_blank"82,\t"/CN115673201904/_blank"83]。即使是基線HBsAg<1000IU/mL的非活動性攜帶者，接受96周PegIFNα-2a單藥或聯(lián)合ADV治療后，44.7%的患者可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"84]。對于初始使用PegIFNα-2a的患者，治療24周時是否獲得HBsAg<1500IU/mL且HBVDNA<105拷貝/mL的應(yīng)答可以指導后續(xù)治療，并提高臨床獲益[\t"/CN115673201904/_blank"85]。而對于NAs經(jīng)治患者，基線HBsAg<1500IU/mL、治療12/24周HBsAg<200IU/mL的患者序貫PegIFN治療實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的可能性大。此外，NAs治療結(jié)束時HBsAg水平可預測停藥后持續(xù)應(yīng)答率并識別停藥后可能獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者[\t"/CN115673201904/_blank"86]。除外HBsAg定量，一項大型隊列研究表明，HBeAg血清學清除后ALT持續(xù)復常的患者在其后20年內(nèi)HBsAg陰轉(zhuǎn)率較高(70.3%)[\t"/CN115673201904/_blank"87]。基線抗-HBc抗體水平是預測HBeAg陽性患者NAs或PegIFN抗病毒治療療效的新型生物學標志物[\t"/CN115673201904/_blank"88,\t"/CN115673201904/_blank"89,\t"/CN115673201904/_blank"90,\t"/CN115673201904/_blank"91]。對于HBeAg陰性的CHB初治患者，抗-HBc定量水平可預測HBVDNA陰轉(zhuǎn)及HBsAg清除[\t"/CN115673201904/_blank"92]。由HBV核心抗原(HBcAg)、HBeAg和相對分子質(zhì)量22×103前核心蛋白組成的HBV核心相關(guān)抗原(HBcrAg)，與肝內(nèi)cccDNA水平具有良好的相關(guān)性。HBcrAg水平聯(lián)合HBsAg定量可幫助預測NAs停藥后的復發(fā)風險[\t"/CN115673201904/_blank"93]。血清HBVRNA是反映肝內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性的良好生物學標志物[\t"/CN115673201904/_blank"94]，可早期預測抗病毒治療期間HBeAg血清學轉(zhuǎn)換[\t"/CN115673201904/_blank"95]以及停藥后病毒學復發(fā)和HBsAg逆轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"94,\t"/CN115673201904/_blank"96]。在應(yīng)用PegIFN單藥或聯(lián)合治療前，需評估療效和安全性相關(guān)重要指標，包括HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平、血常規(guī)、生化學指標、肝臟超聲和瞬時彈性成像、甲狀腺功能、精神狀態(tài)、自身免疫抗體、眼底檢查以及其他常規(guī)檢測，排除糖尿病、高血壓等其他基礎(chǔ)疾病，對于制定合適的治療決策和預測治療療效至關(guān)重要。此外，PegIFN治療過程中也應(yīng)定期監(jiān)測上述指標，以評估不良事件的嚴重程度以及治療療效。3.2長期隨訪對于實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清學轉(zhuǎn)換的患者，治療結(jié)束后第一年每3個月隨訪一次，第二年每6個月隨訪，此后若沒有HBsAg逆轉(zhuǎn)的患者可延長至每年隨訪一次。如果在隨訪期間出現(xiàn)病毒學或臨床復發(fā)，綜合評估后可考慮再治療。近期一項研究表明IFN停藥后52周內(nèi)HBsAg仍有發(fā)生逆轉(zhuǎn)的風險，建議在此期間仍應(yīng)密切監(jiān)測HBsAg定量[\t"/CN115673201904/_blank"97]。一旦失去對HBV感染的免疫學控制，即便是獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者仍有可能發(fā)生HBsAg和HB