2020版中國狼瘡腎炎診斷和治療指南學(xué)習(xí)資料

2020版：中國狼瘡腎炎診斷和治療指南（全文）概述系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是我國最常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬人。腎臟是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼瘡腎炎（lupusnephritis，LN）。在我國，近半數(shù)SLE患者并發(fā)LN，高于白種人[\t"/CN112137201944/_blank"1,\t"/CN112137201944/_blank"2,\t"/CN112137201944/_blank"3]，是我國最常見的繼發(fā)性免疫性腎小球疾病[\t"/CN112137201944/_blank"4,\t"/CN112137201944/_blank"5,\t"/CN112137201944/_blank"6]。LN主要由循環(huán)或原位免疫復(fù)合物沉積引起腎臟損傷所致，少部分SLE通過非免疫復(fù)合物途徑（如狼瘡間質(zhì)性腎炎），或腎血管病變損傷腎臟。遺傳因素在SLE和LN的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，并影響治療反應(yīng)和遠(yuǎn)期預(yù)后[\t"/CN112137201944/_blank"7]。同時(shí)，我國LN的發(fā)生存在地域差異，LN在SLE腎臟損傷中的比例隨著緯度的降低而增加[\t"/CN112137201944/_blank"8]，表明環(huán)境因素在LN的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。我國LN的10年腎存活率81%~98%[\t"/CN112137201944/_blank"3]，是終末期腎臟?。‥SRD）的常見病因之一[\t"/CN112137201944/_blank"9,\t"/CN112137201944/_blank"10]，也是導(dǎo)致SLE患者死亡的重要原因[\t"/CN112137201944/_blank"11,\t"/CN112137201944/_blank"12]。近十多年來，我國LN治療方案的選擇更加個(gè)體化，新型免疫抑制方案，尤其多靶點(diǎn)療法的推廣應(yīng)用，顯著提高了LN治療緩解率[\t"/CN112137201944/_blank"13,\t"/CN112137201944/_blank"14]。近年來，多個(gè)國際組織，包括改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）[\t"/CN112137201944/_blank"15]、美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）[\t"/CN112137201944/_blank"16]、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟病學(xué)會(huì)-透析移植學(xué)會(huì)（EULAR/ERA-EDTA）[\t"/CN112137201944/_blank"17]、拉丁美洲狼瘡研究小組/泛美風(fēng)濕病聯(lián)盟（GLADEL/PANLAR）[\t"/CN112137201944/_blank"18]及亞洲LN協(xié)作組[\t"/CN112137201944/_blank"19]等陸續(xù)推出了SLE及LN的治療指南。這些指南引用的證據(jù)基本都來自歐美國家在白人和黑人的臨床研究，而中國漢族及亞洲國家SLE和LN的基因背景、流行病學(xué)、臨床特征及對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)性與西方國家間存在差異[\t"/CN112137201944/_blank"3]，因此需要制定我國LN診治指南。近20年來，我國風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域推出了SLE診斷及治療指南[\t"/CN112137201944/_blank"20]，他克莫司(Tac)在LN應(yīng)用的中國專家共識(shí)[\t"/CN112137201944/_blank"21]。在腎臟病學(xué)領(lǐng)域，完成了大量LN臨床研究和前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）以及大樣本隊(duì)列研究[\t"/CN112137201944/_blank"3,

\t"/CN112137201944/_blank"13,\t"/CN112137201944/_blank"14,

\t"/CN112137201944/_blank"22]，為制定我國LN治療指南提供了有力的證據(jù)。為促進(jìn)我國LN臨床診斷和治療規(guī)范化，更符合我國的臨床實(shí)踐，在借鑒現(xiàn)有國內(nèi)外SLE及LN指南基礎(chǔ)上制定了本指南。LN的診斷和腎活檢推薦意見：SLE患者應(yīng)早期識(shí)別腎臟是否受累，有LN的臨床表現(xiàn)且既往未行腎活檢者，均推薦行腎活檢病理檢查（除非有腎活檢絕對(duì)禁忌證）。高危腎臟損傷發(fā)生的SLE患者（男性，青少年及血清學(xué)指標(biāo)活動(dòng)）應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)（至少3個(gè)月1次），以盡早發(fā)現(xiàn)腎臟損傷[\t"/CN112137201944/_blank"23,\t"/CN112137201944/_blank"24,\t"/CN112137201944/_blank"25]。SLE患者出現(xiàn)以下一項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異常時(shí)，即可診斷為L(zhǎng)N，包括：（1）蛋白尿持續(xù)>0.5g/24h，或隨機(jī)尿檢查尿蛋白+++，或尿蛋白/肌酐比>500mg/g（50mg/mmol）；（2）細(xì)胞管型包括紅細(xì)胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型；（3）活動(dòng)性尿沉渣（除外尿路感染，尿白細(xì)胞>5個(gè)/HPF，尿紅細(xì)胞>5個(gè)/HPF），或紅細(xì)胞管型，或白細(xì)胞管型。腎活檢病理顯示為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎則進(jìn)一步確定LN的診斷。LN的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者僅有少量蛋白尿和（或）血尿，重者出現(xiàn)腎病綜合征，或快速進(jìn)展性腎小球腎炎。腎臟病理改變更加多樣化，病變輕者可為腎小球病變輕微，重者可表現(xiàn)為彌漫增生性腎炎，甚至新月體性腎炎[\t"/CN112137201944/_blank"26,\t"/CN112137201944/_blank"27]。LN的臨床表現(xiàn)與腎組織病理類型間缺乏緊密的聯(lián)系，因此LN患者均推薦行腎活檢病理檢查。腎活檢病理改變是LN免疫抑制治療方案選擇的基礎(chǔ)。及早識(shí)別SLE患者的腎臟損傷和腎活檢病理檢查是保證患者預(yù)后良好的關(guān)鍵。LN的病理類型一、病理分型標(biāo)準(zhǔn)推薦意見：LN病理類型推薦2003年國際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)（ISN/RPS）的分型標(biāo)準(zhǔn)（\t"/CN112137201944/_blank"表1）[\t"/CN112137201944/_blank"28]，并采納2018年RPS工作組對(duì)LN病理類型和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）腎組織活動(dòng)性（AI）和慢性指數(shù)（CI）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)提出的部分修訂意見[\t"/CN112137201944/_blank"29]。建議增加狼瘡足細(xì)胞病和狼瘡血栓性微血管?。═MA）兩個(gè)特殊病理類型。表1狼瘡腎炎的病理分型[\t"/CN112137201944/_blank"28]對(duì)Ⅳ型LN不再區(qū)分Ⅳ-G和Ⅳ-S兩個(gè)亞型，但需注意球性和節(jié)段性腎小球病變的數(shù)量和比例。同時(shí)需注意腎小管-間質(zhì)的急性或慢性病變，對(duì)所有類型LN進(jìn)行腎組織AI和CI評(píng)分（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見\t"/CN112137201944/_blank"表2）。表2修訂版NIH狼瘡腎炎活動(dòng)性及慢性指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)二、特殊類型LN1．狼瘡足細(xì)胞?。╨upuspodocytopathy）：狼瘡足細(xì)胞病，或足細(xì)胞病型LN是SLE通過非免疫復(fù)合物沉積途徑介導(dǎo)，以足細(xì)胞廣泛損傷為特征的一類SLE相關(guān)的腎小球疾病，以往多歸入Ⅱ型LN。該型患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，組織學(xué)特征為足細(xì)胞廣泛足突融合，系膜區(qū)無或僅少量免疫沉積物，無內(nèi)皮下或上皮側(cè)電子致密物沉積。我國制定的狼瘡足細(xì)胞病診斷標(biāo)準(zhǔn)見\t"/CN112137201944/_blank"表3[\t"/CN112137201944/_blank"30,\t"/CN112137201944/_blank"31]。表3狼瘡足細(xì)胞病診斷標(biāo)準(zhǔn)2．狼瘡TMA：SLE的腎臟損傷可直接由TMA所致，稱為狼瘡TMA。狼瘡TMA的發(fā)病機(jī)制不明，可能與SLE的抗磷脂抗體（antiphospholipidantibody，aPL)、ADAMTS13的抗體或抑制物導(dǎo)致ADAMTS13酶活性缺乏（類似于血栓性血小板減少性紫癜，TTP）或補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白功能異常等因素相關(guān)。絕大多數(shù)狼瘡TMA與免疫復(fù)合物性LN并存（如Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN），少部分可僅表現(xiàn)為腎臟TMA而無免疫復(fù)合物性LN。狼瘡TMA可累及腎間質(zhì)小動(dòng)脈（入球動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈）和腎小球。血管TMA急性病變表現(xiàn)為腎間質(zhì)小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增生、內(nèi)膜黏液樣水腫、血栓形成、管腔狹窄或閉鎖，可有血管壁壞死，免疫熒光示血管壁無免疫沉積物。腎小球TMA表現(xiàn)為血管袢內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹、微血栓形成，袢內(nèi)可見破碎紅細(xì)胞；電鏡檢查見內(nèi)皮下疏松、增寬，內(nèi)見無定形物質(zhì)，內(nèi)皮下無電子致密物。在TMA慢性期，間質(zhì)小動(dòng)脈出現(xiàn)內(nèi)膜纖維性增生，內(nèi)皮呈"蔥皮樣"改變，管腔狹窄或閉鎖；腎小球呈球性或節(jié)段硬化，毛細(xì)血管袢基膜增厚，呈"雙軌"征[\t"/CN112137201944/_blank"32]。腎小球TMA與LN并存時(shí)容易漏診，需要光鏡結(jié)合電鏡檢查加以鑒別。TMA與LN并存時(shí)，腎功能損傷重，半數(shù)以上需要腎臟替代治療，遠(yuǎn)期預(yù)后差[\t"/CN112137201944/_blank"33,\t"/CN112137201944/_blank"34]，需聯(lián)合血漿置換等特殊治療才能改善腎功能，提高遠(yuǎn)期人腎存活率[\t"/CN112137201944/_blank"35]。借助外周血涂片檢測(cè)紅細(xì)胞碎片，或腎活檢病理檢查可以明確TMA的診斷。LN的治療一、治療原則推薦意見：LN的治療需要從誘導(dǎo)到維持連續(xù)的長(zhǎng)期治療。誘導(dǎo)治療應(yīng)個(gè)體化，在獲得完全緩解后的維持治療時(shí)間應(yīng)至少3年。治療過程中需要定期隨訪，以調(diào)整藥物劑量或治療方案、評(píng)估療效和防治合并癥。提高人和腎臟長(zhǎng)期存活率，改善生活質(zhì)量是治療LN的最終目標(biāo)。誘導(dǎo)治療的目的是盡快控制腎臟的急性炎性損傷，力求達(dá)到完全緩解。治療獲得完全緩解及早期獲得治療反應(yīng)的LN患者，遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后良好[\t"/CN112137201944/_blank"36,\t"/CN112137201944/_blank"37]。誘導(dǎo)治療3個(gè)月內(nèi)如果腎臟損傷加重[蛋白尿增多，血清肌酐（SCr）升高]需及時(shí)更換治療方案。治療6個(gè)月獲得部分緩解時(shí)可繼續(xù)原方案維持直至完全緩解。治療12個(gè)月仍未獲得完全緩解的LN，應(yīng)通過重復(fù)腎活檢病理檢查調(diào)整治療方案[\t"/CN112137201944/_blank"15]。在制定LN治療方案時(shí)，需重視LN患者全身臟器和組織損傷的評(píng)估（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道、肺、血液和甲狀腺等）。重型LN活動(dòng)期常合并其他器官損傷，嚴(yán)重者可能危及生命，如狼瘡腦病、狼瘡性心肌炎、狼瘡性腸炎和狼瘡危象等，在治療上需要優(yōu)先處理[\t"/CN112137201944/_blank"20]。狼瘡患者的aPL與血栓和產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)，增加器官損害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，每個(gè)LN患者應(yīng)檢測(cè)血清aPL及評(píng)估aPL致血栓的風(fēng)險(xiǎn)。高危aPL類型指狼瘡抗凝物（LA）陽性伴中-高滴度抗心磷脂抗體（ACL）-IgG或抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體（抗β2-GPI）-IgG/IgM（滴度>40GPL/MPL）。中危指LA陰性，中-高滴度ACL-IgG或抗β2-GPI-IgG/IgM（滴度>40GPL/MPL）。SLE伴高危aPL類型，尤其合并其他動(dòng)脈粥樣硬化或血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素者，在權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)使用小劑量阿司匹林預(yù)防血栓[\t"/CN112137201944/_blank"38]。在血栓發(fā)生的高危期（如妊娠或術(shù)后），aPL陽性的LN患者也可使用其他抗凝藥物，如低分子肝素。除了aPL外，部分LN患者血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）陽性，與腎小球袢壞死和新月體形成有關(guān)[\t"/CN112137201944/_blank"39,\t"/CN112137201944/_blank"40,\t"/CN112137201944/_blank"41]。LN的復(fù)發(fā)率高（33%~40%）[\t"/CN112137201944/_blank"42,\t"/CN112137201944/_blank"43]，復(fù)發(fā)是導(dǎo)致器官損害加重和預(yù)后不良的重要因素[\t"/CN112137201944/_blank"44]，因此，LN需要有效的維持治療。維持治療需要多長(zhǎng)時(shí)間尚無確切定論，絕大多數(shù)維持期治療的臨床研究時(shí)間為3年。中國LN隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，維持治療時(shí)間<3年是SCr倍增、ESRD或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[\t"/CN112137201944/_blank"45]。因此，LN治療獲得完全緩解后，維持治療時(shí)間建議至少3年。如果僅獲得部分緩解或復(fù)發(fā)的LN，需要更長(zhǎng)時(shí)間的維持治療。LN治療相關(guān)合并癥（包括感染、股骨頭壞死、糖尿病、骨髓抑制、卵巢功能衰竭等）的發(fā)生率>50%，是造成SLE患者致殘、致死、生活質(zhì)量下降的主要原因[\t"/CN112137201944/_blank"46]。LN的治療方案應(yīng)個(gè)體化，并定期隨訪，及早發(fā)現(xiàn)和處理合并癥。二、治療反應(yīng)的評(píng)估推薦意見：LN治療期間需要定期隨訪，評(píng)估腎臟及SLE的治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)。在評(píng)估腎臟治療反應(yīng)時(shí)，尿蛋白指標(biāo)比血尿更重要[\t"/CN112137201944/_blank"17]。臨床研究普遍采用的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解指尿蛋白正常（尿蛋白定量<0.5g/24h，或尿蛋白/肌酐比值<500mg/g或<50mg/mmol），無活動(dòng)性尿沉渣，血清白蛋白≥35g/L，SCr正?；蛏卟怀^基礎(chǔ)值的10%。部分緩解指尿蛋白下降較基線值下降超過50%且尿蛋白定量<3.0g/24h，血清白蛋白>30g/L，SCr升高不超過基礎(chǔ)值的10%。治療無反應(yīng)（noresponse）是指治療未達(dá)完全緩解或部分緩解。治療后尿蛋白快速下降（6個(gè)月時(shí)≤1g/24h，或12個(gè)月時(shí)≤0.8g/24h）是遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后良好的標(biāo)志[\t"/CN112137201944/_blank"17]。除24h尿蛋白定量外，時(shí)間-平均尿蛋白水平更能預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后[\t"/CN112137201944/_blank"27]。LN的治療反應(yīng)還應(yīng)評(píng)估SLE的疾病活動(dòng)性，后者可采用SLE-DAI（SLE疾病活動(dòng)性評(píng)分）和英國狼瘡評(píng)估組（BILAG）評(píng)分。SLE要達(dá)到完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)，即臨床無疾病活動(dòng)且停用糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)及免疫抑制劑難以做到。替代的目標(biāo)是達(dá)到低疾病活動(dòng)性（lowdiseaseactivity，LDA），即在使用抗瘧藥的情況下SLE-DAI≤3分，或使用潑尼松劑量≤7.5mg及可耐受的免疫抑制劑的情況下SLE-DAI≤4分和醫(yī)師總評(píng)分（physicianglobalassessment，PGA）≤1分[\t"/CN112137201944/_blank"47]。復(fù)發(fā)是指疾病活動(dòng)性指數(shù)增加并需要調(diào)整藥物的劑量或種類的一種狀態(tài)。LN腎臟復(fù)發(fā)（renalrelapse）的定義和分類采用KDIGO指南標(biāo)準(zhǔn)[\t"/CN112137201944/_blank"14]。發(fā)病年齡輕、未使用抗瘧藥、持續(xù)狼瘡活動(dòng)和血清學(xué)活動(dòng)（ds-DNA陽性、低補(bǔ)體血癥和抗C1q抗體陽性）、腎組織AI評(píng)分高、單用激素維持、停藥過早、患者依從性差等是LN復(fù)發(fā)的高危因素[\t"/CN112137201944/_blank"48,\t"/CN112137201944/_blank"49,\t"/CN112137201944/_blank"50]。對(duì)復(fù)發(fā)高?；颊邞?yīng)加強(qiáng)隨訪，根據(jù)臨床癥狀和免疫學(xué)指標(biāo)變化決定是否需要調(diào)整治療，但不推薦僅根據(jù)血清學(xué)指標(biāo)活動(dòng)而給予升級(jí)治療。三、基礎(chǔ)治療推薦意見：除非存在禁忌證，激素和硫酸羥氯喹（HCQ）應(yīng)作為治療LN的基礎(chǔ)用藥。1．激素：激素的劑量及用法取決于腎臟損傷的類型、活動(dòng)性、嚴(yán)重程度及其他器官損傷的范圍和程度?；顒?dòng)增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）及伴有TMA的LN，先給予大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊治療（500mg/d或750mg/d，靜脈滴注，連續(xù)3d），后續(xù)口服潑尼松（或甲潑尼龍）0.5~0.6mg·kg-1·d-1[\t"/CN112137201944/_blank"19]。病變特別嚴(yán)重的患者（如新月體比例超過50%），甲潑尼龍靜脈沖擊治療可重復(fù)一個(gè)療程。其他類型LN可口服潑尼松，劑量為0.5~1.0mg·kg-1·d-1，4~6周后逐步減量。長(zhǎng)期維持激素最好能減量至7.5mg/d以內(nèi)，如果條件允許則停用。目前關(guān)于激素的劑量和療程尚缺乏強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)證據(jù)，應(yīng)根據(jù)病理類型、激素治療反應(yīng)性及是否存在合并癥進(jìn)行選擇。2．HCQ：HCQ具有免疫調(diào)節(jié)和抑制腎臟損傷進(jìn)展的作用，能預(yù)防SLE患者腎損害的發(fā)生，預(yù)防LN復(fù)發(fā)，延緩腎臟損害的進(jìn)展并減少ESRD的發(fā)生[\t"/CN112137201944/_blank"51,\t"/CN112137201944/_blank"52]。HCQ能抑制aPL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，預(yù)防SLE患者血栓，減少產(chǎn)科并發(fā)癥及降低心血管病的發(fā)生[\t"/CN112137201944/_blank"52,\t"/CN112137201944/_blank"53]。aPL陽性的LN，或合并抗磷脂抗體綜合征（APS）的患者，如無禁忌證，應(yīng)常規(guī)使用HCQ。HCQ的最大治療劑量不超過5mg·kg-1·d-1，緩解期可以減量為0.2g/d。HCQ的安全性較高，不良反應(yīng)主要為色素沉著、頭痛、胃腸道癥狀。嚴(yán)重不良反應(yīng)如心肌毒性和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率非常低，但在HCQ治療過程中仍應(yīng)定期篩查視網(wǎng)膜病變。HCQ治療前及治療5年應(yīng)檢查視網(wǎng)膜病變，此后每年檢查眼底一次。年齡>60歲、HCQ劑量>6.5mg·kg-1·d-1、療程超過5年、有肝腎基礎(chǔ)疾病、視網(wǎng)膜疾病及肥胖為視網(wǎng)膜病變發(fā)生的高?；颊?，應(yīng)每年檢查眼底[\t"/CN112137201944/_blank"17,

\t"/CN112137201944/_blank"54,\t"/CN112137201944/_blank"55]。一旦發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，應(yīng)停用HCQ。四、免疫抑制方案的選擇推薦意見：腎臟病理類型及病變活動(dòng)性是選擇LN治療方案的基礎(chǔ)，不同病理類型LN優(yōu)先選擇的誘導(dǎo)和維持治療方案見\t"/CN112137201944/_blank"表4。治療方案和藥物劑量還應(yīng)根據(jù)患者的年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、肝功能、感染風(fēng)險(xiǎn)、腎臟損傷指標(biāo)（如尿蛋白定量、尿沉渣和SCr水平）、腎外臟器損傷、生育意愿、合并癥和既往免疫抑制劑的治療反應(yīng)等情況進(jìn)行個(gè)體化選擇。表4狼瘡腎炎病理類型與治療方案LN的誘導(dǎo)和維持治療是連續(xù)、序貫的治療過程，兩個(gè)階段的治療方案可以一致，也可以不同。五、Ⅱ型LN的治療推薦意見：對(duì)無蛋白尿的Ⅱ型LN，激素劑量和其他免疫抑制藥物的使用根據(jù)其他器官損傷和狼瘡活動(dòng)性而定。蛋白尿>0.5g/24h，但<3.0g/24h的Ⅱ型LN，采用口服激素（0.5~0.6mg·kg-1·d-1），或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導(dǎo)，緩解后激素聯(lián)合免疫抑制劑[硫唑嘌呤（AZA）、嗎替麥考酚酯（MMF）]維持。有關(guān)Ⅱ型LN治療的臨床研究較少。一項(xiàng)1810例LN的遠(yuǎn)期預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型LN的遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后并不樂觀，首次腎活檢為Ⅱ型LN的10年腎臟存活率甚至低于Ⅴ型[\t"/CN112137201944/_blank"27]，預(yù)后差的原因可能與復(fù)發(fā)后病理轉(zhuǎn)型有關(guān)。Ⅱ型LN采用激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，90%患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰。但隨訪4年，約30%腎臟復(fù)發(fā)，其中80%復(fù)發(fā)后發(fā)生病理轉(zhuǎn)型為Ⅴ型、Ⅳ型或Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN。因此，Ⅱ型LN應(yīng)加強(qiáng)維持期治療，建議采用激素聯(lián)合AZA或MMF預(yù)防復(fù)發(fā)[\t"/CN112137201944/_blank"56]。復(fù)發(fā)的患者應(yīng)接受重復(fù)腎活檢，明確是否發(fā)生病理轉(zhuǎn)型。Ⅱ型LN患者如果蛋白尿>3.0g/24h，按狼瘡足細(xì)胞病治療。六、狼瘡足細(xì)胞病的治療推薦意見：腎小球病理改變輕微或系膜增生的狼瘡足細(xì)胞病推薦激素單藥誘導(dǎo)，或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解；激素單藥誘導(dǎo)未獲緩解，或腎小球病變?yōu)榫衷罟?jié)段腎小球硬化（FSGS）者，應(yīng)聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。狼瘡足細(xì)胞病獲得緩解后推薦采用激素聯(lián)合免疫抑制劑維持。反復(fù)復(fù)發(fā)者建議聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。個(gè)案報(bào)道或小樣本研究顯示狼瘡足細(xì)胞病對(duì)激素治療敏感。我國一項(xiàng)53例狼瘡足細(xì)胞病的研究顯示激素單藥或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導(dǎo)治療的完全緩解率均可達(dá)80%[\t"/CN112137201944/_blank"57]。腎小球病變輕微或系膜增生的狼瘡足細(xì)胞病，激素單藥與激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的緩解率相似，但腎小球病變?yōu)镕SGS的患者，激素單藥治療的完全緩解率低（僅為16.7%），激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可提高緩解率。狼瘡足細(xì)胞病的腎臟復(fù)發(fā)率高，激素單藥維持治療的復(fù)發(fā)率高達(dá)90%。即使采用激素聯(lián)合免疫抑制劑維持治療，復(fù)發(fā)率仍較高[\t"/CN112137201944/_blank"30]。對(duì)反復(fù)復(fù)發(fā)的狼瘡足細(xì)胞病，個(gè)案報(bào)道抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗，RTX）能預(yù)防復(fù)發(fā)[\t"/CN112137201944/_blank"58]。狼瘡足細(xì)胞病反復(fù)復(fù)發(fā)后可發(fā)生腎臟病理轉(zhuǎn)型，建議對(duì)復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行重復(fù)腎活檢明確是否發(fā)生病理轉(zhuǎn)型。七、增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型）和增生性LN伴Ⅴ型（Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）的治療推薦意見：Ⅲ型和Ⅳ型LN，推薦MMF方案、靜脈注射環(huán)磷酰胺（IV-CYC）或多靶點(diǎn)方案作為初始誘導(dǎo)治療。MMF和IV-CYC方案誘導(dǎo)緩解后優(yōu)先選擇MMF維持，多靶點(diǎn)誘導(dǎo)緩解后繼續(xù)多靶點(diǎn)維持治療。Ⅲ+Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN，優(yōu)先選擇多靶點(diǎn)方案誘導(dǎo)和維持。增生性LN和增生性LN伴Ⅴ型LN的治療方案選擇和流程見\t"/CN112137201944/_blank"圖1。圖1重型狼瘡腎炎的治療策略（一）MMF誘導(dǎo)和維持方案推薦意見：Ⅲ型和Ⅳ型LN，尤其伴有新月體或有生育需求的LN，首選MMF誘導(dǎo)，緩解后繼續(xù)MMF維持。MMF總療程超過2年后可切換為AZA維持。國內(nèi)外臨床研究證明MMF方案誘導(dǎo)治療Ⅲ型和Ⅳ型LN的療效不劣于或甚至優(yōu)于IV-CYC方案[\t"/CN112137201944/_blank"59,\t"/CN112137201944/_blank"60]。MMF方案維持治療的療效優(yōu)于AZA[\t"/CN112137201944/_blank"61,\t"/CN112137201944/_blank"62]。多個(gè)LN治療指南（KDIGO、ACR、EULAR/ERA-EDTA、亞洲）推薦MMF作為Ⅲ和Ⅳ型LN的一線誘導(dǎo)和維持治療方案[\t"/CN112137201944/_blank"15,\t"/CN112137201944/_blank"16,\t"/CN112137201944/_blank"19,\t"/CN112137201944/_blank"63]。1．MMF誘導(dǎo)治療：我國兩項(xiàng)對(duì)照研究均發(fā)現(xiàn)MMF誘導(dǎo)治療Ⅳ型LN療效優(yōu)于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"60,

\t"/CN112137201944/_blank"64]。一項(xiàng)研究顯示MMF治療6個(gè)月的緩解率高于IV-CYC，重復(fù)腎活檢顯示MMF逆轉(zhuǎn)腎小球袢壞死和新月體的比例高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"60]。但MMF治療Ⅳ+Ⅴ型LN，6個(gè)月完全緩解率僅為20%~27.8%[\t"/CN112137201944/_blank"42,

\t"/CN112137201944/_blank"65]，延長(zhǎng)治療時(shí)間緩解率也無明顯提高。MMF治療Ⅳ+Ⅴ型LN的10年復(fù)合腎臟終點(diǎn)事件[包括終末期腎病，SCr倍增或估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降超過基線50%]的發(fā)生率也顯著高于其他類型LN[\t"/CN112137201944/_blank"42]。因此，不建議MMF方案作為Ⅳ+Ⅴ型LN的首選治療方案。MMF治療LN的國際多中心RCT（ALMS試驗(yàn)）[\t"/CN112137201944/_blank"59]，發(fā)現(xiàn)MMF與IV-CYC治療6個(gè)月的治療反應(yīng)率相當(dāng)（分別為56%和53%），但MMF治療組卵巢衰竭、脫發(fā)和白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)低于IV-CYC。因此，對(duì)有生育要求的患者，應(yīng)優(yōu)先選擇MMF方案。MMF治療嚴(yán)重Ⅳ型LN的臨床研究較少，大部分LN臨床試驗(yàn)不納入SCr>265.2μmol/L（3mg/dl）的患者。ALMS試驗(yàn)中，對(duì)基線eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1的32例嚴(yán)重LN的亞組分析，以及另2項(xiàng)MMF治療嚴(yán)重LN的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)MMF與IV-CYC治療反應(yīng)無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"66,\t"/CN112137201944/_blank"67,\t"/CN112137201944/_blank"68]。我國一項(xiàng)MMF治療52例新月體型LN的臨床對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)MMF組12個(gè)月完全緩解率顯著高于IV-CYC（53.8%比26.1%，P=0.047）[\t"/CN112137201944/_blank"22]。另一項(xiàng)研究顯示MMF治療20例Ⅳ型伴非炎癥壞死性血管病變LN，治療6個(gè)月的完全緩解顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"69]。以上研究的樣本量均較小，但支持MMF用于治療伴腎功能減退或新月體的LN。MMF治療對(duì)嚴(yán)重LN遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后的影響缺乏足夠的研究。2．MMF維持治療：ALMS試驗(yàn)維持期研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪2.3年期間，MMF誘導(dǎo)-MMF維持組的主要療效指標(biāo)，即到達(dá)治療失敗（死亡、ERSD、持續(xù)SCr倍增、腎臟復(fù)發(fā)），或因LN加重或惡化而需要補(bǔ)救治療（激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白，或方案中未列入新的方案）的事件均優(yōu)于AZA組[\t"/CN112137201944/_blank"61]。薈萃分析表明，MMF預(yù)防LN復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于AZA[\t"/CN112137201944/_blank"62]。增生性LN治療的歐洲多中心研究，采用歐洲IV-CYC方案誘導(dǎo)后MMF或AZA維持治療，兩組腎臟和腎外復(fù)發(fā)、腎功能惡化及感染發(fā)生比例均無明顯差異；隨訪10年，腎臟存活率和死亡率也無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"37]。但該研究納入的病例79%為白人。MMF治療LN的最佳療程和遠(yuǎn)期預(yù)后的研究較少。兩項(xiàng)國內(nèi)研究支持MMF誘導(dǎo)-MMF維持的連續(xù)方案。中國香港地區(qū)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Ⅳ型LN在MMF誘導(dǎo)緩解后繼續(xù)MMF維持治療，MMF總療程不到2年組患者的復(fù)發(fā)率顯著高于總療程超過2年組[\t"/CN112137201944/_blank"70]。國內(nèi)另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MMF誘導(dǎo)增生性LN緩解后繼續(xù)MMF維持治療，療程不足18個(gè)月組患者的復(fù)發(fā)率升高[\t"/CN112137201944/_blank"42]。因此，MMF誘導(dǎo)緩解后應(yīng)繼續(xù)MMF維持，總療程達(dá)2年以上。無復(fù)發(fā)者可切換為AZA維持。3．MMF劑量和藥物濃度：ALMS研究中MMF的治療劑量較大（2~3g/d），導(dǎo)致我國和其他亞洲國家患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率增高。我國臨床研究中使用的MMF劑量多為1.5~2.0g/d，MMF的維持劑量通常為1.0g/d或更低。MMF血藥濃度個(gè)體差異大，受基因類型、血清白蛋白、SCr水平和其他藥物的影響。MMF血藥濃度與療效的關(guān)系尚未確定，但與不良反應(yīng)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在MMF治療3個(gè)月內(nèi)，嗎替麥考酚酸（MPA）藥時(shí)曲線下面積（MPA-AUC）超過40mg·h·L-1時(shí)，感染及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著增高。因此，在治療初期MPA-AUC不要超過40mg·h·L-1。低蛋白血癥、貧血、腎功能不全和淋巴細(xì)胞減少的患者，MPA-AUC應(yīng)更低[\t"/CN112137201944/_blank"71]。如果無條件檢測(cè)MMF血藥濃度，治療初期應(yīng)降低MMF的劑量。MMF治療期間應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察外周血淋巴細(xì)胞的數(shù)量。淋巴細(xì)胞持續(xù)下降或CD4+T淋巴細(xì)胞<200/μl時(shí)，MMF應(yīng)減量或暫停使用。對(duì)感染高?；颊?，在MMF治療前3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲唑（SMZ-CO）。4．AZA的維持劑量為1.5~2.0mg·kg-1·d-1，開始使用時(shí)需要監(jiān)測(cè)肝功能和血白細(xì)胞。（二）多靶點(diǎn)誘導(dǎo)和維持方案推薦意見：多靶點(diǎn)方案可作為Ⅲ型和Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型（尤其表現(xiàn)為腎病綜合征）LN的首選誘導(dǎo)方案。多靶點(diǎn)方案由激素、MMF和Tac組成，該方案每種藥物作用于SLE及LN發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，在抗炎、免疫抑制和足細(xì)胞保護(hù)等方面發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效[\t"/CN112137201944/_blank"72]。早期一項(xiàng)多靶點(diǎn)治療LN的單中心臨床研究，發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)方案治療Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"73]。國內(nèi)多中心RCT納入了368例重型LN，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)治療24周，多靶點(diǎn)組的累積完全緩解率顯著高于IV-CYC組（45.9%比25.6%，P<0.001），不良反應(yīng)發(fā)生率與IV-CYC無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"13]。納入8項(xiàng)試驗(yàn)共801例LN的薈萃分析顯示，與IV-CYC相比，多靶點(diǎn)方案誘導(dǎo)治療的總體腎臟完全緩解率及Ⅳ型，Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN完全緩解率更高[\t"/CN112137201944/_blank"74]。另一項(xiàng)納入53項(xiàng)研究共4222例增生性LN的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與IV-CYC相比，多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療緩解率最高，其次是鈣調(diào)蛋白酶抑制劑和MMF[\t"/CN112137201944/_blank"75]。根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，多靶點(diǎn)方案適合于多種重型LN的誘導(dǎo)治療。由于上述研究將SCr>265.2μmol/L（3mg/dl）和伴TMA的LN排除在外，因此多靶點(diǎn)方案對(duì)有嚴(yán)重腎功能不全和伴TMA的LN的療效和安全性缺乏研究。除MMF聯(lián)合Tac外，也有報(bào)道MMF聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）的多靶點(diǎn)方案用于治療頑固性LN[\t"/CN112137201944/_blank"76,\t"/CN112137201944/_blank"77]。多靶點(diǎn)方案維持：國內(nèi)報(bào)道了兩項(xiàng)多靶點(diǎn)維持治療LN的研究[\t"/CN112137201944/_blank"14,

\t"/CN112137201944/_blank"78]。一項(xiàng)多中心研究納入了206例LN，其中116例多靶點(diǎn)誘導(dǎo)6個(gè)月緩解后繼續(xù)多靶點(diǎn)維持，90例IV-CYC誘導(dǎo)緩解后AZA維持，隨訪18個(gè)月。發(fā)現(xiàn)兩組累積腎臟復(fù)發(fā)率無明顯差異（5.47%比7.62%，P=0.74），但AZA維持組的不良事件發(fā)生率顯著高于多靶點(diǎn)維持組（44.4%比16.4%，P<0.01），多靶點(diǎn)組退出治療比例顯著低于AZA（1.7%比8.9%，P=0.02）。多靶點(diǎn)誘導(dǎo)緩解后繼續(xù)多靶點(diǎn)維持不良反應(yīng)發(fā)生率低[\t"/CN112137201944/_blank"14]。多靶點(diǎn)維持治療的療程、多靶點(diǎn)誘導(dǎo)緩解后切換為MMF或Tac能否獲得與多靶點(diǎn)維持相同的療效，以及多靶點(diǎn)治療對(duì)遠(yuǎn)期腎臟存活的影響需要進(jìn)一步研究。多靶點(diǎn)方案中的藥物劑量和血藥濃度：多靶點(diǎn)誘導(dǎo)方案，MMF治療劑量為1.0g/d，Tac劑量為4mg/d，根據(jù)腎損傷程度、MMF和Tac血藥濃度及患者耐受性調(diào)整藥物的劑量。SCr升高，或血清白蛋白水平<20g/L時(shí)，MMF劑量減為0.50~0.75g/d。Tac谷濃度一般為5~8μg/L，如超過10μg/L，或出現(xiàn)不良反應(yīng)，Tac應(yīng)減量。治療過程需監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞數(shù)量、SCr和肝功能。多靶點(diǎn)方案維持時(shí)，MMF減為0.50~0.75g/d，Tac劑量2~3mg/d，根據(jù)患者血清學(xué)、不良反應(yīng)等指標(biāo)調(diào)整劑量[\t"/CN112137201944/_blank"14]。（三）CYC誘導(dǎo)-MMF/AZA維持方案推薦意見：Ⅲ型、Ⅳ型LN，尤其SCr>265.2μmol/L（3mg/dl），或腎組織慢性指數(shù)高（CI>3分）時(shí)，可選擇IV-CYC誘導(dǎo)方案，緩解后優(yōu)先選擇MMF維持。CYC方案有3種：NIH大劑量靜脈CYC沖擊治療（NIH-CYC方案，每個(gè)月CYC0.5~1.0g/m2體表面積，靜脈滴注，療程6個(gè)月）和小劑量CYC靜脈沖擊方案（歐洲CYC方案，每2周CYC500mg靜脈滴注，共3個(gè)月）。另一種口服CYC方案，即CYC1.0~1.5mg·kg-1·d-1（最大劑量150mg/d）口服2~4個(gè)月。目前國內(nèi)主要采用NIH-CYC方案。臨床研究顯示IV-CYC能顯著改善LN的遠(yuǎn)期預(yù)后[\t"/CN112137201944/_blank"79,\t"/CN112137201944/_blank"80,\t"/CN112137201944/_blank"81,\t"/CN112137201944/_blank"82]。多個(gè)國際性LN治療指南推薦IV-CYC作為Ⅲ和Ⅳ型LN的誘導(dǎo)治療方案。對(duì)有嚴(yán)重腎功能不全或腎功能快速惡化LN，腎活檢顯示新月體或腎臟急性和慢性指數(shù)高的LN，用NIH-CYC方案能獲得良好的遠(yuǎn)期腎臟存活率[\t"/CN112137201944/_blank"83]。最近研究證明，3~6個(gè)月CYC方案后AZA或MMF維持與CYC長(zhǎng)期維持同樣能獲得良好的長(zhǎng)期預(yù)后[\t"/CN112137201944/_blank"84]。由于長(zhǎng)期使用CYC存在感染、白細(xì)胞減少、卵巢功能衰竭、出血性膀胱炎和腫瘤等不良反應(yīng)，近年臨床試驗(yàn)中NIH-CYC方案的誘導(dǎo)治療時(shí)間定為6個(gè)月。CYC方案誘導(dǎo)緩解后MMF維持治療的復(fù)發(fā)率和治療失敗率顯著低于AZA維持治療[\t"/CN112137201944/_blank"61]。因此，CYC緩解后應(yīng)優(yōu)先選擇MMF方案維持。研究顯示歐洲-CYC誘導(dǎo)治療LN的療效與NIH-CYC方案相當(dāng)[\t"/CN112137201944/_blank"85]。隨訪10年，兩種方案的復(fù)發(fā)率、ESRD及SCr倍增比例相似[\t"/CN112137201944/_blank"86]，該方案并發(fā)嚴(yán)重感染的發(fā)生率低[\t"/CN112137201944/_blank"85]。但歐洲-CYC方案中研究對(duì)象僅是白人及輕-中度LN，EULAR/ERA-EDTA和ACR指南推薦歐洲白人或有歐洲血統(tǒng)的白人應(yīng)用歐洲-CYC方案。歐洲-CYC方案在我國或亞洲人群LN中缺乏對(duì)照研究。中國香港地區(qū)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)口服CYC方案治療彌漫增生性LN的緩解率高于NIH-CYC方案。由于CYC口服方案的累積劑量大，對(duì)卵巢的毒性更大，不建議作為首選治療方案[\t"/CN112137201944/_blank"45]。多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，IV-CYC治療Ⅳ+Ⅴ型的緩解率顯著低于多靶點(diǎn)、MMF或Tac方案[\t"/CN112137201944/_blank"65,

\t"/CN112137201944/_blank"73,

\t"/CN112137201944/_blank"87]。因此，Ⅳ+Ⅴ型LN不建議選擇IV-CYC作為首選誘導(dǎo)方案。（四）Tac方案推薦意見：腎功能正常或輕度受損伴有大量蛋白尿的Ⅲ型、Ⅳ型、或Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN，可選擇Tac作為誘導(dǎo)治療。Tac治療LN缺乏大樣本RCT研究，納入的病例SCr正?；騍Cr<265.2μmol/L（3mg/dl），缺乏對(duì)嚴(yán)重腎功能損傷LN的研究。兩項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)Tac治療Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"87,\t"/CN112137201944/_blank"88]。另一項(xiàng)單中心研究顯示Tac誘導(dǎo)治療增生性和Ⅴ型LN緩解率與MMF方案或IV-CYC方案無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"89]。一項(xiàng)多中心RCT納入81例重型LN，發(fā)現(xiàn)Tac與IV-CYC方案誘導(dǎo)治療6個(gè)月的完全緩解率和總緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[\t"/CN112137201944/_blank"90]。薈萃分析顯示Tac誘導(dǎo)治療LN的療效優(yōu)于IV-CYC，而且不良反應(yīng)率低[\t"/CN112137201944/_blank"91]。中國香港地區(qū)一項(xiàng)RCT共納入150例LN，研究顯示Tac（0.06mg·kg-1·d-1）治療6個(gè)月的完全緩解率與MMF（2~3g/d）無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"92]。Tac維持治療LN缺乏前瞻性對(duì)照研究。國內(nèi)一項(xiàng)研究觀察了70例LN在治療獲得緩解后隨機(jī)接受Tac或AZA治療，隨訪6個(gè)月兩組復(fù)發(fā)率無差異，而AZA組白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于Tac，但該研究隨訪時(shí)間過短，Ⅲ型LN的比例過高（占77.1%）[\t"/CN112137201944/_blank"93]。八、Ⅴ型LN的治療推薦意見：蛋白尿≥2g/24h的Ⅴ型LN應(yīng)進(jìn)行免疫抑制治療，選擇多靶點(diǎn)方案或CNI（Tac/CsA）方案誘導(dǎo)，或雷公藤多苷（TW）短療程治療。維持期可采用激素聯(lián)合MMF或CNI方案[\t"/CN112137201944/_blank"19]。尿蛋白<2g/24h的Ⅴ型LN采用激素和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑減少蛋白尿。治療過程中如腎損傷加重（尿蛋白增加，或腎功能減退）應(yīng)進(jìn)行免疫抑制治療。大量蛋白尿的Ⅴ型LN自發(fā)緩解率低，持續(xù)蛋白尿是Ⅴ型LN發(fā)生ESRD、心血管疾病和血栓事件的高危因素[\t"/CN112137201944/_blank"94]，因此，需要免疫抑制治療控制蛋白尿。IV-CYC、Tac/CsA、MMF和TW治療Ⅴ型LN均有臨床研究，但缺乏大樣本的RCT研究?，F(xiàn)有國際指南推薦Ⅴ型LN治療的證據(jù)級(jí)別都較低[\t"/CN112137201944/_blank"15,\t"/CN112137201944/_blank"16,

\t"/CN112137201944/_blank"19,

\t"/CN112137201944/_blank"63]。對(duì)多靶點(diǎn)治療LN的多中心RCT研究[\t"/CN112137201944/_blank"13]中的69例Ⅴ型LN進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)組24周的完全緩解率顯著高于IV-CYC（33.1%比7.8%）。早期研究顯示CsA治療Ⅴ型LN緩解率高，但停藥后復(fù)發(fā)率高。國內(nèi)報(bào)道24例Ⅴ型LN，采用激素聯(lián)合CsA治療12個(gè)月，40%獲得完全緩解，未見CsA腎毒性，但CsA停用后33.3%患者復(fù)發(fā)[\t"/CN112137201944/_blank"95]。另有一組42例Ⅴ型LN，隨機(jī)接受激素，激素聯(lián)合IV-CYC或激素聯(lián)合CsA。治療12個(gè)月的累積完全或部分緩解率CsA組最高（83%），IV-CYC組其次（60%），激素組最低（27%），但停用CsA后復(fù)發(fā)率顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"96]。目前缺乏Tac治療Ⅴ型的對(duì)照研究。對(duì)一項(xiàng)Tac和MMF治療LN對(duì)照研究中的28例Ⅴ型LN進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)Tac降低Ⅴ型LN蛋白尿的療效優(yōu)于MMF[\t"/CN112137201944/_blank"92]。EULAR/ERA-EDTA指南和ACR指南將MMF作為Ⅴ型LN優(yōu)先選擇的治療方案，但證據(jù)來自兩項(xiàng)MMF與IV-CYC治療LN研究的亞組分析。對(duì)40例腎病范圍蛋白尿的Ⅴ型LN進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)兩組緩解率（MMF組41.2%，IV-CYC組39.1%）和尿蛋白下降率也無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"97]，可見MMF和IV-CYC治療Ⅴ型LN的療效相當(dāng)，緩解率均較低。國內(nèi)缺乏MMF治療Ⅴ型LN的對(duì)照研究。非對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合TW治療Ⅴ型LN能獲得較高的緩解率。53例蛋白尿超過1g/24h的Ⅴ型LN患者接受潑尼松和TW（60mg/d），治療12個(gè)月的完全緩解率為71%，但62.8%的患者在TW治療9個(gè)月時(shí)發(fā)生閉經(jīng)。因此，未生育的Ⅴ型LN不建議長(zhǎng)期使用TW[\t"/CN112137201944/_blank"98]。九、狼瘡TMA的治療推薦意見：狼瘡TMA患者，如果腎功能進(jìn)行性減退，或嚴(yán)重腎功能不全需腎臟替代治療，除傳統(tǒng)大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊和免疫抑制治療外，應(yīng)聯(lián)合血漿置換或雙重血漿置換（DFPP）治療。血清aPL陽性，或伴有APS者，應(yīng)使用抗凝劑和HCQ。狼瘡TMA的治療缺乏臨床研究證據(jù)，不同國際組織頒布的指南有不同建議。KDIGO指南建議SLE相關(guān)TTP采用血漿置換，ACR則推薦狼瘡TMA采用血漿置換治療，EULAR/ERA-EDTA指南則強(qiáng)調(diào)抗凝、免疫抑制和HCQ。國內(nèi)一組小樣本病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)治療初需要腎臟替代治療的狼瘡TMA伴L(zhǎng)N患者，免疫抑制聯(lián)合DFPP治療后擺脫腎臟替代治療的比例顯著高于單用免疫抑制治療組，而且腎臟存活率明顯提高。但對(duì)不需腎臟替代治療的患者，聯(lián)合DFPP治療3個(gè)月腎功能改善獲益不明顯。因此，對(duì)有嚴(yán)重腎功能損傷的狼瘡TMA，聯(lián)合應(yīng)用DFPP能更好地改善腎功能[\t"/CN112137201944/_blank"99]。另一項(xiàng)免疫抑制劑聯(lián)合血漿置換治療LN伴狼瘡TMA的病例對(duì)照研究顯示，緩解率顯著提高，治療失敗率降低，復(fù)合終點(diǎn)事件減少[\t"/CN112137201944/_blank"35]。少數(shù)狼瘡TMA患者體內(nèi)存在ADAMTS13抗體或抑制物，導(dǎo)致ADAMTS13酶活性缺乏（類似于TTP），個(gè)案報(bào)道采用血漿置換及輸注新鮮血漿能改善腎功能[\t"/CN112137201944/_blank"100]。對(duì)血清aPL抗體陽性，或明確有APS的狼瘡TMA患者，應(yīng)采用APS的治療方法，加強(qiáng)HCQ和抗凝（如華法林）治療[\t"/CN112137201944/_blank"33]。狼瘡TMA伴L(zhǎng)N的免疫抑制治療方案根據(jù)LN的病理類型和腎功能損傷程度來選擇。腎功能損傷較重者優(yōu)先選擇IV-CYC方案作為初始誘導(dǎo)，根據(jù)治療反應(yīng)及腎功能狀態(tài)后續(xù)可切換為MMF、多靶點(diǎn)或AZA。如果誘導(dǎo)治療3個(gè)月后仍不能擺脫腎臟替代治療，則給予激素維持治療，停用其他免疫抑制藥物，以減少治療合并癥。十、頑固性LN的治療推薦意見：對(duì)頑固性LN建議進(jìn)行重復(fù)腎活檢，根據(jù)病理改變、血清學(xué)和臨床指標(biāo)調(diào)整免疫抑制治療方案?？烧{(diào)整為多靶點(diǎn)方案、自體干細(xì)胞移植、抗CD20單克隆抗體。頑固性LN的定義國際上缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為活動(dòng)性LN接受初始免疫抑制治療任何時(shí)間腎損傷加重（SCr升高，蛋白尿增加），或誘導(dǎo)治療6個(gè)月治療無反應(yīng)（未獲得部分緩解標(biāo)準(zhǔn)）屬于頑固性LN。頑固性LN應(yīng)重復(fù)腎活檢，了解病理類型是否轉(zhuǎn)型、AI或CI指數(shù)，評(píng)估腎組織病變的可逆性。治療上可采用以下補(bǔ)救治療方案，但頑固性LN治療的研究多為小樣本觀察性研究。1．多靶點(diǎn)方案：有報(bào)道對(duì)使用2種以上免疫抑制劑治療未獲緩解的LN（Ⅲ/Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ及Ⅴ型），在激素劑量不增加的情況下，改用多靶點(diǎn)方案治療12個(gè)月，78%的患者獲得完全緩解或部分緩解[\t"/CN112137201944/_blank"101]。另一項(xiàng)研究在MMF治療未獲緩解或復(fù)發(fā)的LN，加用Tac作為補(bǔ)救治療，發(fā)現(xiàn)70%患者獲得治療反應(yīng)[\t"/CN112137201944/_blank"102]。2．抗CD20單克隆抗體：對(duì)頑固性LN，或反復(fù)復(fù)發(fā)LN，可聯(lián)合RTX。目前RTX治療LN方案不統(tǒng)一，包括375mg/m2體表面積（d1、d8、d15、d22），或1000mg（d1，d15）等[\t"/CN112137201944/_blank"103,\t"/CN112137201944/_blank"104]。盡管RTX治療LN的RCT研究（LUNAR試驗(yàn)）未發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑聯(lián)合RTX治療增加療效[\t"/CN112137201944/_blank"105]，但事后分析發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞完全清除、B細(xì)胞完全清除持續(xù)時(shí)間>71d和B細(xì)胞完全清除快的患者完全緩解率顯著增高[\t"/CN112137201944/_blank"106]。一項(xiàng)研究對(duì)44例活動(dòng)性LN患者采用RTX、MMF或IV-CYC治療12個(gè)月，RTX治療的完全緩解率（70.6%）與MMF（52.9%）和IV-CYC（65.0%）相當(dāng)[\t"/CN112137201944/_blank"107]。多項(xiàng)小樣本開放性研究認(rèn)為，RTX可以作為MMF或IV-CYC治療無效的頑固性LN的補(bǔ)救治療或復(fù)發(fā)患者的誘導(dǎo)和維持治療。我國學(xué)者匯總分析了24項(xiàng)研究共940例LN使用RTX的療效，RTX治療12個(gè)月的完全緩解率為35.9%，總緩解率為73.4%。對(duì)照研究中，RTX治療能顯著增加總緩解率和完全緩解率[\t"/CN112137201944/_blank"103]。RTX治療抗C1q抗體和ANCA陽性的重癥LN的RCT研究發(fā)現(xiàn)，RTX治療的緩解率顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"108]。中國香港地區(qū)一項(xiàng)病例研究也顯示，RTX誘導(dǎo)治療LN有效[\t"/CN112137201944/_blank"109]。RTX還被成功用于無激素方案治療LN[\t"/CN112137201944/_blank"108]。3．自體干細(xì)胞移植：重復(fù)腎活檢病理為增生性LN，或增生性LN合并Ⅴ型，尤其血清學(xué)指標(biāo)持續(xù)活動(dòng)者，