非口服藥物的吸收（生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)課件）

案例：結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段，20世紀(jì)70年代以前，鏈霉素、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺相續(xù)問世，它們組成強有力的“四聯(lián)”治療方案，使控制結(jié)核病流行成為可能。1944年發(fā)明的鏈霉素（SM）是最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物，屬氨基糖苷類抗生素，對細(xì)胞外的結(jié)核菌有快速殺滅作用，單用SM治療肺結(jié)核2~3個月就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，是WHO

建議的標(biāo)準(zhǔn)短程治療結(jié)核病方案中的適用藥物。給藥途徑和劑量為：治療強化期成人每日肌內(nèi)注射0.75g，鞏固期采用間歇療法，每周2~3次，每次肌內(nèi)注射1g。問題：1.應(yīng)用鏈霉素治療結(jié)核病時能否用口服給藥方式？2.鏈霉素能否靜脈推注？分析：1.應(yīng)用鏈霉素治療結(jié)核病時不能用口服給藥方式，因為氨基糖苷類抗生素的極性和解離度均較大，經(jīng)口服后不易吸收,可在腸道內(nèi)保持較高的濃度，對腸道中的大腸桿菌、痢疾桿菌、副傷寒桿菌、密螺旋體等致病微生物有較強的抗菌作用，作為專門治療腸道疾病的藥物，而注射后可很快被吸收循環(huán)到全身治療結(jié)核病。分析：2.鏈霉素不能靜脈推注，最大使用劑量與最小中度劑量接近，容易引起血藥濃度過高，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸抑制作用。影響注射給藥吸收的因素生理因素理化性質(zhì)劑型因素影響注射（肌內(nèi)、皮下注射）藥物吸收的生理因素血流情況血流豐富的部位、流速快，吸收快上臂三角肌最快臀大肌最慢按摩、運動、熱敷會加快吸收影響注射（肌內(nèi)、皮下注射）藥物吸收的生理因素根據(jù)注射部位不同，吸收速度10－30min不等大分子藥物經(jīng)淋巴吸收影響注射（肌內(nèi)、皮下注射）藥物吸收的理化性質(zhì)分子量的影響（被動擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運）小分子藥物大分子藥物影響注射（肌內(nèi)、皮下注射）藥物吸收的理化性質(zhì)分子量的影響例如：NaCl：毛細(xì)血管吸收山梨醇鐵（5000）：50－60％→毛細(xì)血管吸收16％→淋巴吸收鐵－多糖復(fù)合物（10000－20000）：淋巴吸收毛細(xì)血管膜孔<10nm，分子量＜800D藥物通過膜孔轉(zhuǎn)運：脂溶性、解離度影響不大難溶性藥物混懸液、非水溶液：溶解度是限速因素蛋白結(jié)合率：藥物－蛋白結(jié)合物的解離速度＜透膜速率→限速因素影響注射（肌內(nèi)、皮下注射）藥物吸收的劑型因素水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W型乳劑＞W(wǎng)/O型乳劑＞油混懸劑溶液型注射劑水溶液：吸收快混合溶媒（水－乙醇、丙二醇、甘油、PEG）

油溶液型：藥物→從油向組織液擴(kuò)散

→吸收慢，與油水分配系數(shù)成反比注射劑pH的影響：生理pH時，注射藥物析出，吸收慢

滲透壓：高滲→外周組織液向給藥部位擴(kuò)散→吸收↓；低滲相反。高分子附加劑（CMC-Na）：粘度↑擴(kuò)散↓吸收↓溶劑濃度改變→注射藥物析出→吸收慢：安定/丙二醇/乙醇苯妥英鈉/丙二醇/乙醇（pH12）→4－5天吸收完全混懸型注射劑藥物→溶出、擴(kuò)散→吸收↓溶出速率與溶解度、粒徑、晶型有關(guān)

粘度↑→擴(kuò)散、溶出↓→吸收↓

油混懸液吸收緩慢，長達(dá)數(shù)周至數(shù)月乳劑型注射劑具有淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運吸收特點1

m網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬注射給藥的途徑與吸收過程注射給藥的途徑有哪些？注射給藥有吸收過程嗎？注射部位的進(jìn)針圖解靜脈注射直接進(jìn)入血液，無吸收過程，有肺首過效應(yīng)肌內(nèi)注射有吸收過程主要注射部位是臀大肌、三角肌以及大腿外側(cè)肌肌肉注射藥物的吸收過程Drug組織液結(jié)締組織皮下注射藥物的吸收過程特點：結(jié)締組織中血管少、血流慢注射容量：1－2mL例如：胰島素皮內(nèi)注射真皮層內(nèi)特點：皮內(nèi)血管細(xì)、少，藥物難吸收進(jìn)入體循環(huán)主要用于診斷、過敏試驗注射容量：0.1－0.2mL在離體透皮試驗中，將皮膚角質(zhì)層剝除后，親水性藥物5-氟尿嘧啶的滲透性增加了約40倍，水溶性藥物阿糖胞苷的滲透性增加了1300倍，而脂溶性藥物正戊醇也增加了23倍。問題：為什么在離體透皮試驗中，將皮膚角質(zhì)層剝除后，藥物的滲透性增加了許多倍？分析：因為人體的皮膚主要由表皮、真皮和皮下組織組成。表皮由外向內(nèi)又分為角質(zhì)層和活性表皮層。角質(zhì)層位于皮膚的最外層，由扁平狀的角質(zhì)層細(xì)胞和大量的細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成，是透皮擴(kuò)散的主要屏障。藥物透過角質(zhì)層的擴(kuò)散方式主要是細(xì)胞間隙擴(kuò)散。因此，必須是油水分配系數(shù)大的藥物才容易透過角質(zhì)層。當(dāng)角質(zhì)層被剝離以后，透皮的主要障礙沒有了，所以藥物的滲透性大大增加。皮膚給藥的類型與吸收過程日常生活中我們經(jīng)常敷面膜，貼膏藥，那么皮膚給藥的方式到底有效嗎？局部治療作用：皮炎、銀屑病皮膚局部給藥劑量小、作用強的藥物適合如東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定等皮膚全身給藥避免肝首過避免酶降解減少刺激能維持恒定血藥濃度皮膚全身給藥的優(yōu)點皮膚的結(jié)構(gòu)親脂性強活性表皮，親水性強※角質(zhì)層是藥物吸收的主要障礙藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運方式全身作用角質(zhì)層活性表皮真皮、皮下組織毛細(xì)血管體循環(huán)作用部位藥物經(jīng)皮擴(kuò)散的途徑擴(kuò)散途徑（1）細(xì)胞間隙（2）細(xì)胞膜生理因素角質(zhì)層厚度、附屬器密度年齡、性別角質(zhì)層差異厚度角質(zhì)層透過性：陰囊＞耳后＞腋下＞頭皮＞臂＞腿部＞胸部角質(zhì)層水化：細(xì)胞膨脹→致密度↓→滲透性↑生理因素微生物和酶降解：活性表皮中被代謝。例如：阿糖腺苷、茶堿、甲硝唑→親脂性前藥→活性表皮→代謝成母體藥物→體循環(huán)皮膚積蓄：藥物與角質(zhì)層角蛋白→結(jié)合、吸附→形成藥物儲庫病理狀態(tài)：潰瘍、破損→滲透性↑；硬皮病→滲透性↓溫度：升高→滲透性↑。20℃→30℃，水楊酸吸收5倍↑

脂溶性：油/水分配系數(shù)大，易透過角質(zhì)層；太大，難透過活性表皮層和真皮層分子型藥物易透角質(zhì)層分子量＞600D藥物難透過角質(zhì)層

熔點：低易透過角質(zhì)層劑型因素-藥物的理化性質(zhì)例如：芬太尼熔點<100℃，滲透系數(shù)：10-3cm/h嗎啡熔點：250℃，滲透系數(shù)：10-5cm/h劑型因素-給藥系統(tǒng)給藥系統(tǒng)釋藥越快，越利于吸收：基質(zhì)和藥物親和力小、藥物在基質(zhì)中溶解度小，利于藥物吸收給藥系統(tǒng)pH值：影響有機(jī)酸類、堿類解離度：分子型↑→滲透系數(shù)↑

皮膚耐受pH5－9，根據(jù)藥物pka選擇合適的pH

藥物濃度與給藥系統(tǒng)表面積：被動擴(kuò)散，藥物濃度越多→滲透速率↑給藥面積↑→透過藥量↑案例：患者，男，60歲，醫(yī)院診斷其患有心肌梗死，醫(yī)生囑其隨身攜帶硝酸甘油片備用。一日李某半夜突覺心前區(qū)疼痛難忍，忙舌下含服硝酸甘油片，幾分鐘后癥狀緩解。問題：1.硝酸甘油片為什么要舌下給藥？藥物是通過什么途徑吸收的？2.什么樣的藥物適宜舌下給藥？分析：1.硝酸甘油片舌下給藥，起效快，生物利用度高，能快速緩解心絞痛急癥。藥物是通過舌下粘膜吸收。2.因為舌下給藥易受唾液的沖洗作用影響，保留時間短，僅幾分鐘，所以溶出快、劑量小、作用強的藥物適宜舌下給藥。口腔黏膜給藥可發(fā)揮局部或全身治療作用。DRUG口腔黏膜口腔的結(jié)構(gòu)與生理上皮層基底層乳頭層網(wǎng)狀層黏膜下層角質(zhì)形成細(xì)胞非角質(zhì)形成細(xì)胞＋＝固有層主要屏障口腔黏膜的滲透屏障（1）上皮屏障

20%-25%的組織由復(fù)層扁平細(xì)胞構(gòu)成，排列教緊密，外來物質(zhì)難透過。（2）酶降解屏障唾液中存在酯酶、糖酶、磷酸酯酶等。生理因素口腔黏膜經(jīng)皮給藥小腸黏膜舌下黏膜頰黏膜牙齦腭黏膜脂溶性藥物易吸收

，需注意矯味唾液的沖洗作用劑型因素遵循PH-分配學(xué)說（脂溶性、解離度）舌下給藥滲透能力強，吸收迅速，避免胃腸和肝首過效應(yīng)，生物利用度高。例如：硝酸甘油

劑型因素遵循PH-分配學(xué)說（脂溶性、解離度）但舌下給藥易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強的藥物。適合需要迅速起效的脂溶性藥物，可以制成迅速崩解的片劑、噴霧劑等

劑型因素遵循PH-分配學(xué)說（脂溶性、解離度）頰膜吸收較舌下慢，藥物停留時間短，生物粘附制劑可提高滯留與吸收。借助吸收促進(jìn)劑：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等案例：黃體酮鼻腔給藥的生物利用度為口服的5~10倍，胰島素鼻腔給藥可達(dá)到肌內(nèi)注射治療作用的50%。問題：1.為什么黃體酮鼻腔給藥的生物利用度比口服藥高？2.為什么胰島素鼻腔給藥的治療作用可達(dá)到肌內(nèi)注射的50%？分析：1.黃體酮口服在胃腸道迅速破壞，吸收入肝臟代謝失活，首過效應(yīng)非常顯著，鼻腔給藥吸收后不經(jīng)肝臟，避免了胃腸道和肝臟的首過效應(yīng)，且黃體酮脂溶性大，易通過鼻粘膜吸收，所以生物利用度比口服高。2.胰島素經(jīng)鼻腔給藥后，受到鼻腔內(nèi)蛋白水解酶的代謝，鼻腔粘液的阻礙，吸收量低于經(jīng)肌內(nèi)注射吸收，生物利用度只能達(dá)到一半。案例：患者，女，58歲，患腰背痛一年半，曾長期服用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，無明顯效果。超聲定量骨密度測定儀檢測跟股骨密度（BMD），T-2.5，肝腎功能均正常。排除甲狀旁腺功能亢進(jìn)、轉(zhuǎn)移癌、對發(fā)行骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱骨關(guān)節(jié)退行性改變等疾病，診斷為老年性骨質(zhì)疏松。醫(yī)生處方建議用鮭魚降鈣素噴鼻劑每日一次40g噴鼻治療，并建議常吃含鈣及維生素D含量高的食物，疼痛緩解后進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓δ苠憻?。服用半年后患者疼痛癥狀明顯緩解，且BMD檢查顯示骨質(zhì)疏松有明顯改善。問題：1.鮭魚降鈣素為什么可以通過噴鼻劑進(jìn)行給藥？2.鼻粘膜給藥有什么優(yōu)點？分析：1.鮭魚降鈣素是抑制甲狀旁腺素的激素之一，它能顯著地降低高周轉(zhuǎn)性骨病的骨鈣丟失，可以通過噴鼻劑進(jìn)行給藥，經(jīng)鼻粘膜吸收入血，發(fā)揮藥效。經(jīng)鼻吸收的藥物脂溶性要大，鮭魚降鈣素滿足要求。分析：2.鼻粘膜給藥主要具有以下優(yōu)點：鼻粘膜內(nèi)血管豐富，膜滲透性高，有利于全身吸收；可避開肝臟首過作用、消化道內(nèi)代謝和藥物在胃腸液中的降解；吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當(dāng)；鼻腔給藥方便。鼻腔能給藥嗎？鼻腔的結(jié)構(gòu)與生理部分藥物可經(jīng)嗅神經(jīng)進(jìn)入腦部豐富淋巴管，是多肽蛋白藥物吸收的主要途徑蛋白水解酶影響藥物的活性血流豐富、起效迅速影響藥物吸收一層纖毛上皮柱狀細(xì)胞面積約200cm2生理因素細(xì)胞脂質(zhì)通道和細(xì)胞間通道。以前者為主。一些親水性和離子型藥物的吸收亦比其他黏膜部位好脂溶性分泌物中酶類較多—藥物代謝鼻黏膜纖毛運動：縮短藥物滯留時間，影響生物利用度生理因素給藥毛細(xì)血管叢體循環(huán)避免肝首過及胃腸影響病理狀態(tài)影響吸收劑型因素劑型因素

PH值、藥物脂溶性和解離度藥物的分子量：＜1000D粒度大?。?gt;50μm沉積于鼻腔；<2μm被帶入肺部；2~20μm可被鼻腔吸收吸收促進(jìn)劑（對纖毛有毒性）蛋白與多肽類藥物的吸收滴鼻劑的正確使用患者，男，7歲。某年冬天偶感風(fēng)寒，剛開始打噴嚏、流鼻涕、鼻塞，后咳嗽、喘息劇烈、夜不安枕，氣息不暢、有喘息聲。到醫(yī)院就診后，醫(yī)生診斷為喘息氣管炎，用沙丁胺醇?xì)忪F劑進(jìn)行肺部霧化治療，每日2次，同時口服止咳平喘藥和抗菌藥，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，7日后出院。問題：1.沙丁胺醇?xì)忪F劑肺部給藥是通過什么途徑吸收的？2.影響肺部藥物吸收的因素有哪些?1.分析肺部給藥的吸收途徑是：通過口腔吸入，經(jīng)咽喉進(jìn)入呼吸道，然后進(jìn)入氣管、支氣管，最終到達(dá)肺泡。肺泡腔是血液與氣體進(jìn)行交換的部位，因此藥物會從肺泡腔至毛細(xì)血管腔，最后進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮療效。2.分析影響因素主要包括：

①藥物粒子在氣道中沉積，藥物到達(dá)肺深部的比例越高，停留時間就越長，越有利于發(fā)揮療效。②采用拋射裝置給藥，藥物在上呼吸道的損失大于70%，兒童給藥由于姿勢不正確，則損失會增多。③呼吸道粘膜上的粘液層也是藥物吸收的屏障。④氣霧劑中粒子的直徑大小會直接影響藥物的沉積部位，影響藥效。人體的呼吸器官是什么？

有何特點？呼吸器官的結(jié)構(gòu)肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)肺部的結(jié)構(gòu)與生理肺泡毛細(xì)血管的距離僅1μm。是氣體交換和藥物吸收的良好場所表面積大100m2藥物迅速吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝首過肺部的結(jié)構(gòu)與生理肺泡表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物(二棕櫚酰卵磷脂)，降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態(tài)和功能3%的巨噬細(xì)胞，吞噬作用(肺靶向微球)生理因素粒子大小肺部沉積可停留24小時粘液層可能減慢藥物的吸收粘膜中的巨噬細(xì)胞與代謝酶劑型因素被動擴(kuò)散為主要吸收方式水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收，較直腸、小腸、鼻腔、頰粘膜快分子量：小分子藥物吸收快（＜1000）；大分子藥物可通過細(xì)胞間空隙被吸收，或通過淋巴系統(tǒng)吸收。劑型因素上呼吸道下呼吸道肺泡＞10um的粒子3-5um的粒子2-3um的粒子吸入氣霧劑應(yīng)為0.5-5um,且能溶解在粘液中陰道的生理結(jié)構(gòu)上皮復(fù)層扁平細(xì)胞上層中層基底層固有層內(nèi)有血管分布內(nèi)壁有橫紋皺褶黏膜的變化激素調(diào)控子宮內(nèi)膜增殖期增殖末期黃體期更年期妊娠期上皮增厚，細(xì)胞連接變緊密細(xì)胞互相粘著，孔道狹窄細(xì)胞間孔道變寬，易滲透黏膜變薄，易滲透血管增生，上皮增厚影響陰道給藥吸收的因素-生理因素藥物吸收速度直腸藥物滯留時間長，便于局部疾病的治療血管分布豐富，吸收迅速生理周期影響陰道給藥吸收的因素-劑型因素輔料親水性藥物，鋪展性好，吸收好釋藥陰道黏膜表面接觸的藥量藥物與黏膜接觸的時間溶出難溶性藥物的溶出肝首過可避免肝首過患者高某，女，6歲。2008年6月因高燒（體溫達(dá)40℃）到醫(yī)院就診，醫(yī)生先用對乙酰氨基酚栓直腸給藥，0.5h后體溫下降到39℃，患者精神略見好轉(zhuǎn)，后再給其口服頭孢羥氨芐膠囊20mg·kg-1，每天2次，3日后不再發(fā)燒，其它癥狀緩解，7日后痊愈。問題：1.對乙酰氨基酚栓為什么直腸給藥后退熱快？2.影響直腸給藥的因素有哪些？1.分析首先，直腸給藥后，藥物的吸收途徑有兩種。①在距離肛門口2cm處給藥，藥物吸收后經(jīng)直腸中、下靜脈、肛管靜脈、最后經(jīng)下腔靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)，沒有肝首過效應(yīng)。②在距離肛門口6cm處給藥，藥物吸收后經(jīng)直腸上靜脈、肝門靜脈進(jìn)入肝臟，被肝首過后才進(jìn)入體循環(huán)。本案例中醫(yī)生采用對乙酰氨基酚的栓劑給藥，可避免肝首過效應(yīng)，因此起效迅速，退熱快。2.分析影響直腸吸收的因素主要有：①生理因素：脂溶性、藥物的分子量、PH值、直腸內(nèi)容物、藥物的溶出速率②劑型因素：給藥的劑型狀態(tài)、栓劑的基質(zhì)、藥物的溶解度和粒度、栓劑中的吸收促進(jìn)劑。案例：阿司匹林栓劑，采用比表面積為320cm2·g-1的細(xì)粉與比表面積為12.5cm2·g-1的粗粒分別制成栓劑，經(jīng)健康志愿者使用后，12h水楊酸累積尿排泄量細(xì)粉為粗粒的19倍。問題：1.為什么阿司匹林可以通過直腸給藥？2.為什么比表面積大的細(xì)粉比粗粒累積排泄量大？分析：1.為什么阿司匹林可以通過直腸給藥？阿司匹林本身能夠起到吸收促進(jìn)劑的作用，通過直腸吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)。2.為什么比表面積大的細(xì)粉比粗粒累積排泄量大？

直腸液體容積小，不足以使藥物很快溶解，阿司匹林水溶性較差，比表面積大的細(xì)分與直腸液接觸面積大，有利于吸收，所以累積排泄量大。生理因素脂溶性小分子非解離直腸粘膜PH值腸內(nèi)容物劑型因素栓劑受基質(zhì)的影響較大藥物的脂溶性和解離度藥物的溶解度和粒度劑型因素吸收促進(jìn)劑非離子型表面劑脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯羧酸鹽膽酸鹽：甘氨酸鈉、牛磺膽酸鈉氨基酸類環(huán)糊精及其衍生物直腸的結(jié)構(gòu)與生理直腸的結(jié)構(gòu)與生理長12~20cm，液體量2~3mlpH：7.3，無緩沖能力直腸粘膜：上皮、粘膜固有層、粘膜肌層。上皮：柱狀細(xì)胞，排列緊密無絨毛、皺褶，液體容量低，吸收面積小，吸收緩慢，不是主要的吸收部位。直腸的結(jié)構(gòu)與生理有肝首過無肝首