藥物的分布（生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)課件）

表觀分布容積是指在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物按血液中的藥物濃度溶解所需的體液總?cè)莘e。

V=D/C(單位:L或L/kg)

60Kg成人體液分布和比例

體液體積(L)占體重%細(xì)胞內(nèi)液2513細(xì)胞間液84血漿341合計(jì)3658

藥物分布的特性參數(shù)，不具生理學(xué)和解剖學(xué)意義，僅反映了藥物分布的特點(diǎn)和程度。伊文思蘭——血漿容積溴離子——細(xì)胞外液容積安替比林——體液總?cè)莘e

組織中藥物濃度與血液中藥物濃度幾乎相等，V接近36L，如安替比林。組織中的藥物濃度比血液中低，V比該藥實(shí)際分布容積小，如水楊酸、青霉素等。

組織中的藥物濃度比血液中高，V比該藥實(shí)際分布容積大，如地高辛。一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積(Vd)藥物Vd(L/kg)藥物Vd(L/kg)安替比林0.48～0.70萘啶酸0.26～0.45異戊巴比妥0.50～1.11去甲替林22.5～56.90地西泮0.18～1.30保泰松0.04～0.15生長激素0.071～0.093普魯卡因胺1.74～2.22肝素0.055～0.059茶堿0.33～0.74胰島素0.054～0.112華法林0.09～0.24利多卡因0.58～1.91

藥物的分布（distribution）是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

藥物體內(nèi)分布的基本過程藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡游離藥物透過毛細(xì)血管壁透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織蛋白結(jié)合達(dá)到平衡藥物向組織分布的過程非結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物血液非結(jié)合型藥物血管內(nèi)皮細(xì)胞組織細(xì)胞外液組織非結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物代謝、排泄靶細(xì)胞器靶器官靶組織靶細(xì)胞影響分布的因素化學(xué)結(jié)構(gòu)、脂溶性、對組織的親和性、相互作用、血液循環(huán)與血管通透性分布的特點(diǎn)（1）分布是快速完成的過程，常常比消除快。血管擴(kuò)張藥物葛根素靜脈注射5mg/kg，健康志愿者分布半衰期（t1/2α）、消除半衰期（t1/2β）分別為10.3min，74.0min。（2）藥物的分布是不均勻的。（3）不同的藥物具有不同的分布特性。組織分布和藥效分布特征：

1）與靶組織結(jié)合----特異性結(jié)合(藥理效應(yīng))2）與藥理作用無關(guān)的成分結(jié)合----非特異性結(jié)合(局部滯留作用)藥物從血液向組織器官分布速度取決于血液灌流速度和組織器官親和力血藥濃度和藥理效應(yīng)密切相關(guān)分布影響藥物作用的起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和作用強(qiáng)度組織分布不同血漿蛋白結(jié)合不同理化性質(zhì)不同化學(xué)機(jī)構(gòu)不同

藥物向組織的分布往往因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)略有改變而顯著不同。組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異立體構(gòu)型影響分布的主要因素之一——戊巴比妥與硫噴妥毒副作用和藥效——布比卡因蓄積（accumulation）：藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，某組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢。蓄積產(chǎn)生原因：藥物對某些組織有特殊親和性。藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織速度慢。蓄積的意義：藥物貯庫和藥物中毒。藥物的體內(nèi)分布與蓄積地高辛—心臟組織蛋白例1鈣四環(huán)素鈣+四環(huán)素不溶性絡(luò)合物例2

氯丙嗪能夠與皮膚眼睛中的黑色素結(jié)合視網(wǎng)膜色素癥。例3蓄積的實(shí)例及意義案例：人體內(nèi)血漿蛋白含量及其生物活性具有晝夜節(jié)律問題：（1）根據(jù)藥物與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)，分析華法林在什么時(shí)間用藥可降低其毒性？（2）肝腎功能明顯減弱的患者，除了減量用藥，是否需要注意給藥時(shí)間？

健康成人老年人血漿蛋白含量及生物活性峰值——16:00谷值——4:00峰值——8:00谷值——4:00血漿蛋白結(jié)合率下午高夜間低上午高夜間低血漿游離藥物濃度下午低夜間高上午低夜間高分析： （1）華法林為間接作用的香豆素類口服抗凝藥，通過抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用。主要不良反應(yīng)是出血。用藥期間應(yīng)定時(shí)測定凝血酶原時(shí)間，應(yīng)保持在25-30秒，凝血酶原活性至少應(yīng)為正常值的25%～40%。凝血酶原時(shí)間超過正常的2.5倍(正常值為12秒)、凝血酶原活性降至正常值的15%以下或出現(xiàn)出血時(shí)，應(yīng)立即停藥。嚴(yán)重時(shí)可用維生素K，口服(4-20mg)或緩慢靜注(10-20mg)，用藥后6小時(shí)凝血酶原時(shí)間可恢復(fù)至安全水平。必要時(shí)也可輸入新鮮全血、血漿或凝血酶原復(fù)合物。華法林與血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合率高達(dá)98%～99%，其正常人表觀分布容積為0.09-0.24L/kg。由于華法林具有高血漿蛋白結(jié)合率，低表觀分布容積，其血漿蛋白結(jié)合率的晝夜變化將明顯影響其治療效果。為降低其毒性可在下午服用華法林，此時(shí)血漿蛋白結(jié)合率高，游離藥物濃度較低，不易發(fā)生出血。（2）肝腎功能明顯減弱的患者如老年人，除了減量用藥，還需要將給藥時(shí)間調(diào)整為上午服用，以減少游離藥物濃度，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。案例：利什曼病是由利什曼蟲引起的一種原蟲性疾病，典型的癥狀包括不規(guī)則發(fā)熱，肝脾腫大，全血減少。臨床上通常使用五價(jià)銻劑如葡萄糖酸銻鈉或甲基葡萄糖胺銻治療，該藥毒性大，可引起心肌炎和腎炎，而將其制成脂質(zhì)體后，用藥劑量減少，毒性降低，療效得到了很大改善。問題：為什么將藥物制成脂質(zhì)體后可提高療效，減少不良反應(yīng)？分析：脂質(zhì)體是一種人工膜，具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)。它與細(xì)胞之間的作用形式包括膜間轉(zhuǎn)運(yùn)（細(xì)胞膜的脂質(zhì)交換）、接觸釋藥、吸附、融合和內(nèi)吞。進(jìn)入體內(nèi)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，激活機(jī)體自身的免疫功能，能改變包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)、減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。肝利什曼原蟲藥銻酸葡胺脂質(zhì)體，在肝中濃度比普通制劑提高了200～700倍。因此療效高且不良反應(yīng)減少。鎮(zhèn)靜催眠類藥物戊巴比妥鈉與硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)類似，當(dāng)2-位氧原子被硫原子取代后，硫噴妥鈉脂溶性明顯增強(qiáng)，給藥后易透過血腦屏障迅速分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用。問題：1.戊巴比妥鈉與硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)類似，為什么硫噴妥鈉可用于誘導(dǎo)麻醉？2.影響藥物分布的因素有哪些？分析：1.戊巴比妥鈉與硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)類似，為什么硫噴妥鈉可用于誘導(dǎo)麻醉？鎮(zhèn)靜催眠藥戊巴比妥鈉的2-位氧原子被硫原子取代后得到硫噴妥鈉，其脂溶性明顯增強(qiáng)，給藥后易透過血腦屏障迅速分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用。由于其脂溶性強(qiáng)，對脂肪組織的親和力大，很快再次分布轉(zhuǎn)入脂肪組織中，使腦內(nèi)濃度迅速降低，所以硫噴妥鈉作用迅速而短暫，臨床上常用作誘導(dǎo)麻醉。分析：2.影響藥物分布的因素有哪些？影響藥物分布的因素包括血液循環(huán)與血管通透性、藥物與血漿蛋白結(jié)合率、藥物理化性質(zhì)、藥物與組織親和力、藥物相互作用。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：載體結(jié)合、分子結(jié)構(gòu)胞飲與吞噬作用：分子量和微粒制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微?；?、膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布一、藥物理化性質(zhì)的對分布的影響不同組織對藥物的親和力---可逆如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等與藥物非特異性結(jié)合，引起特征分布貯存方式--藥物與組織結(jié)合可以貯存藥物維持藥效--貯存部位是藥理作用部位時(shí)積蓄中毒二、藥物與組織親和力對分布的影響三、藥物相互作用對分布的影響競爭結(jié)合作用（藥物與血漿蛋白的結(jié)合）對低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合量，最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度：高度結(jié)合率

80%中度結(jié)合率≌50%低度結(jié)合率

20%2024/12/1635一、血循環(huán)與血管透過性對分布的影響血液循環(huán)：取決于循環(huán)速度和灌注速率具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量

組織重量(占體重的%)心臟每搏輸出量的%血流量(ml/100g組織·min)①循環(huán)快的臟器腦肝腎②循環(huán)中等程度的組織肌肉皮膚③循環(huán)慢的組織脂肪組織結(jié)締組織220.4407157154524155215516545035112024/12/1636血管通透性：藥物透過毛細(xì)血管壁的方式有：

被動(dòng)擴(kuò)散：大部分藥物微孔途徑：小分子藥物（分子量200～800）

2024/12/1637二、藥物血漿蛋白結(jié)合對分布的影響藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物的過程稱為藥物-蛋白結(jié)合（drug-proteinbinding）常見的結(jié)合蛋白：白蛋白

α1-酸性糖蛋白(AAG)

脂蛋白38（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布

血漿蛋白結(jié)合率——Df和nP是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素——結(jié)合常數(shù)K值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)2024/12/1639血漿蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競爭性蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫置換現(xiàn)象

血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)40

（二）蛋白結(jié)合與藥效可降低藥物的分布與消除速度，延長作用時(shí)間有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用血漿游離藥物濃度和藥物療效41（三）影響蛋白結(jié)合因素藥物理化性質(zhì)給藥劑量藥物蛋白親和力藥物相互作用動(dòng)物種差性別差異生理、病理狀態(tài)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)。傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布。藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開肝臟首過作用。淋巴是靜脈循環(huán)系統(tǒng)的輔助組成部分，主要有淋巴管和淋巴器官、淋巴液、淋巴組織組成。淋巴器官（淋巴結(jié)、脾、胸腺等）。淋巴管的構(gòu)造毛細(xì)淋巴管存在于組織間隙，其管徑很不規(guī)則，為一層上皮細(xì)胞覆蓋的薄壁細(xì)管。內(nèi)皮細(xì)胞上有允許小分子物質(zhì)通過的小孔。毛細(xì)淋巴管的通透性非常大。46一端封閉的盲管，通透性更大內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流成分同血漿類似，蛋白質(zhì)含量較低淋巴結(jié)控制淋巴流動(dòng)，內(nèi)有吞噬細(xì)胞流速1.0-1.6ml/（kg?h）流入血管量1-2L/天淋巴循環(huán)透過血管的小分子通常容易轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴液中。位于組織間隙的大分子常常因?yàn)殡y以進(jìn)入毛細(xì)血管而進(jìn)入毛細(xì)淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)。淋巴循環(huán)起始于毛細(xì)淋巴管。一、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限速因素是通透性較小的毛細(xì)血管壁。藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度：肝＞腸＞頸部＞皮膚＞肌肉大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，可用淋巴藥物濃度(CL)和血

漿藥物濃度(CP)的比值R來表示

L為淋巴流量；P為透過性;S為表面積51二、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑、納米制劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/W型＞W(wǎng)/O型＞O/W型為序。52三、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)

口服或直腸給藥時(shí)大部分接進(jìn)入血液，2%進(jìn)入淋巴液大分子物質(zhì)通過腸管時(shí)，以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主54一、血腦屏障概念：腦組織對外來物質(zhì)有選擇的攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brainbarrierBBB），其功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。55腦屏障的生理基礎(chǔ)：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞無膜孔的毛細(xì)血管壁脂質(zhì)屏障腦屏障的種類：

－血液-腦組織屏障－血液-腦脊液屏障－腦脊液-腦屏障56腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙成人腦脊液總量約為120ml腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其他成分

差別不大腦脊液pH值比血漿偏酸0.1。二、腦脊液57三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的油水分配系數(shù)：決定性因素藥物分子大小、解離度血漿蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)58——藥物從腦組織排出，主要有兩條途徑：從腦脊液向血液中排出：通過具有較大孔隙的蛛網(wǎng)膜絨毛濾過從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液四、藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出59

頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。制備納米載藥系統(tǒng)粒，粒徑小于100nm，對納米粒進(jìn)

行表面進(jìn)行聚乙二醇修飾利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體，如氨

基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，在載藥微粒表

面連接上相應(yīng)的配體，促進(jìn)藥物透過血腦屏障。通過鼻腔途徑給藥，嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、

血液循環(huán)通路。五、提高藥物腦內(nèi)分布的方法據(jù)報(bào)道92％的孕婦至少用過1種藥物，4％的孕婦用過10種以上的藥物，約2％的新生兒有生理缺陷，這些與妊娠期的藥物濫用有關(guān)。在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。胎盤屏障對母體與胎兒間的體內(nèi)物質(zhì)和藥物交換起著十分重要的作用。反應(yīng)停事件胎兒血液循環(huán)

胎盤血液循環(huán)胎盤中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)——