2023年中國創(chuàng)新藥研發(fā)報告

2023年中國創(chuàng)新藥研發(fā)報告一、國內(nèi)創(chuàng)新藥申報和臨床登情況整體趨勢上看，2017年以來CDE受理的1類新藥IND品種數(shù)量逐年上升。與2022年相比，2023年度申報臨床數(shù)量有較大增長。2023年中國1類新藥的IND受理品種為1241個（共2246件IND注冊申請同比增長31.7%。推斷其中原因可能為2017年后創(chuàng)新藥支持政策紅利釋放，極大鼓勵了藥企進行1類新藥的臨床申報，2023年經(jīng)濟環(huán)境和資本市場的熱度下降，導(dǎo)致1類新藥IND數(shù)量自2022年來呈略微下降，2023年政府政策大力扶持，申報數(shù)量上升明顯。圖3-12017~2023年CDE受理的1類新藥IND品種數(shù)在創(chuàng)新藥IND申報藥物品種中，化藥和生物制品占比遠遠大于中藥。2017-2022年，生物制品的占比呈現(xiàn)波動增長，增勢在2023年放緩，占比48.3%，與2022年基本持平。自2019年，創(chuàng)新化學(xué)藥占比逐年降低，2022年首次低于創(chuàng)新生物制品，2023年占比47.5%，與2022基本持平。中藥創(chuàng)新藥雖然一直處于較低占比，2021-2023年均低于5%，但2023年開始呈現(xiàn)上漲趨勢，同比增長44%。圖3-22017~2023年我國1類新藥IND藥物類型占比情況除了2020年的Ⅰ期臨床數(shù)量有所下降外，1類化藥和1類生物制品各階段臨床試驗自2017年以來一直穩(wěn)步上漲，直至2022年增速放緩。相比較2022年，2023年申報的各階段臨床試驗數(shù)量顯著上升，其中Ⅰ期臨床始終保持?jǐn)?shù)量最多，占比接近50%；臨床Ⅱ期與臨床Ⅲ期申報數(shù)量的增長率分別為24.4%和40.2%。圖3-32017~2023年我國1類化藥和1類生物制品臨床試驗分期情況二、中國上市創(chuàng)新藥數(shù)量倍增相較于2022年，2023年中國上市的1類新藥（僅包括化藥和生物制品，不包括1類中成藥）藥物數(shù)量接近倍增。2018年到2023年期間，2022年數(shù)量有所下降，但整體上，我國1類創(chuàng)新藥上市數(shù)量穩(wěn)步上升。從2018年的9個品種增長至35個，增長率為289%，具體創(chuàng)新藥品種信息如表3-1所示（注：不包含白樺、葎草和黃花蒿花粉變應(yīng)原皮膚點刺液）。圖3-42018~2023年中國上市的1類化藥和生物藥上市數(shù)量統(tǒng)計在2018年到2023年中國上市創(chuàng)新藥中，抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥占比最大（47%是目前醫(yī)藥研發(fā)的熱點領(lǐng)域，其次是系統(tǒng)用抗感染藥占比為22%。從2018年至2023年累計，化學(xué)藥品占比達到72%，生物藥品占比28%。圖3-52018~2023年中國上市創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域分布圖3-62018~2023年我國上市創(chuàng)新藥物各類型占比表3-12023年中國上市創(chuàng)新藥信息12伊魯阿克片3伯瑞替尼腸溶膠囊45磷酸瑞格列汀片6舒沃替尼片789地達西尼膠囊培化西海馬肽注射液/培莫沙肽注射液先諾特韋片/利托那韋片組合包裝廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司伊基奧侖賽注射液兆科（廣州）腫瘤藥物有限公司；無錫藥明三、國內(nèi)生物醫(yī)藥創(chuàng)新熱點領(lǐng)域1.創(chuàng)新藥首次IND數(shù)量呈上升趨勢2023年我國首次IND創(chuàng)新藥新藥品種數(shù)量821個（只包括2023年新申請品種，如在2023年之前申報過IND的品種則未包括在2023年的統(tǒng)計值內(nèi)），比去年上升16.4%，近四年總體復(fù)合增長率（CAGR）為25.1%。2023年我國國產(chǎn)化藥、國產(chǎn)生物藥、進口化藥、進口生物藥和國產(chǎn)中藥首次IND創(chuàng)新藥品種數(shù)量和占比分別為360（43.8%）、343（41.8%）、59（7.2%）、59（7.2%）和49（6.0%），其近四年年復(fù)合增長率CAGR分別為21.4%、47.0%、-7.7%、19.0%和75.9%。圖3-72020~2023年國內(nèi)首次IND創(chuàng)新藥數(shù)量2.創(chuàng)新藥研發(fā)重心圍繞腫瘤和血液領(lǐng)域，眼科領(lǐng)域受到關(guān)注2023年國內(nèi)IND新藥申報適應(yīng)癥重點布局在腫瘤、血液疾病、心血管及感染領(lǐng)域，該四類適應(yīng)癥近五年國內(nèi)IND新藥申報事件CAGR分別為21.9%、8.6%、14.5%和13.7%。近五年，眼科領(lǐng)域在國內(nèi)受到關(guān)注，CAGR為31.7%。圖3-82019~2023國內(nèi)創(chuàng)新藥IND適應(yīng)癥分布3.創(chuàng)新藥IND中CGT和ADC數(shù)量持續(xù)增長從近五年國內(nèi)首次IND新藥類型分布分析，申報重點集中于小分子化藥和抗體，新興療法中CGT（細胞療法、基因療法和寡核酸藥物）和ADC的創(chuàng)新藥IND數(shù)量保持增長，近五年CGT和ADC創(chuàng)新藥IND數(shù)量CAGR分別為65.7%和55.1%。圖3-92019~2023年國內(nèi)首次IND新藥類型分布4.PD-L1/CD3/PD-1為創(chuàng)新藥在研前三靶點國內(nèi)1類新藥臨床在研靶點中，與癌癥治療相關(guān)的靶點占據(jù)主要部分，如排行數(shù)量前三的PD-L1、CD3、PD-L1都與癌癥治療有關(guān)。在三個臨床階段中，處于臨床Ⅰ期中的藥物占比最大（49.5%），是目前對應(yīng)藥物研發(fā)的主要階段，其中PD-L1、PD-1、HER2、EGFR等靶點的新藥研究處于臨床III期的占比靠前，表明上述靶點已趨于研發(fā)成熟期，而CLDN18.2、CD137、CD19、MET等靶點正處于研發(fā)熱度上升期，未來可期。圖3-10國內(nèi)1類新藥臨床在研靶點TOP20化藥領(lǐng)域，國內(nèi)1類化藥臨床在研靶點中BTK靶點的數(shù)量最多，CDK4、FLT3、CDK6等次之。另外，TOP20中臨床Ⅰ期數(shù)量最多，占46.3%；臨床Ⅱ期次之，占36.5%；臨床Ⅲ期相對較少，占17.2%。從數(shù)據(jù)上看，化藥領(lǐng)域TOP20靶點II期和III期的研究占比（II期和III期總共占53.7%）更加集中，可以看出化藥領(lǐng)域靶點研究相對成熟，熱門靶點推進速度更快。圖3-11國內(nèi)1類化藥臨床在研靶點TOP20在生物藥品領(lǐng)域，1類生物新藥臨床在研靶點中，數(shù)量排名靠前的PD-L1、CD3、PD-L1，與1類化藥臨床趨勢類似。另外，TOP20靶點臨床Ⅰ期數(shù)量最多，占51.3%；臨床Ⅱ期次之，占39.1%；臨床Ⅲ期相對較少，占9.6%；生物藥TOP20在研靶點里面處于臨床早期更高（I期和II期占比更高）。生物藥TOP20在研靶點大多為新開發(fā)的靶點，TOP20靶點中I期和II期占比更高，表明新靶點、新技術(shù)涌現(xiàn)更快，并迅速成為熱點。圖3-12國內(nèi)1類生物新藥臨床在研靶點TOP20四、國內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新藥出海征途開啟2017年中國加入ICH，是中國企業(yè)走向國際化的契機。2017年是國內(nèi)企業(yè)引進項目的轉(zhuǎn)折之年，中美雙報數(shù)量顯著增加，從“輸入中國”轉(zhuǎn)化為“中國輸出”。隨著中國自主研發(fā)實力的加強，越來越多中國企業(yè)自主研發(fā)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品走出中國，而國內(nèi)企業(yè)項目走出去的轉(zhuǎn)折之年在2020年，標(biāo)志著國內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新能力逐漸得到國外企業(yè)的認(rèn)可。2023年licensein事件發(fā)生了33起，licenseout事件78起，首次“中國輸出”大于“輸入中國”?？v觀全球市場，內(nèi)卷態(tài)勢下，中國創(chuàng)新藥出海謀求出路，取得斐然成績，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海征途開啟。圖3-132015~2023年license-in和license-out交易數(shù)量趨勢1.中國企業(yè)國外上市產(chǎn)品數(shù)量明顯增加），年在國外上市創(chuàng)新藥品種所屬中國企業(yè)，統(tǒng)計口徑為該品種原2017年中國加入ICH以及隨后發(fā)布的《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，進一步為中國企業(yè)產(chǎn)品國外上市創(chuàng)造了有利條件。從2021年開始中國企業(yè)至國外上市獲批的產(chǎn)品數(shù)量明顯增多，2021至2023年中國企業(yè)國外獲批上市的產(chǎn)品數(shù)量維持在6-7個，2023年為6個。圖3-142017~2023年國內(nèi)企業(yè)在國外上市的創(chuàng)新藥品種（不含仿制藥）數(shù)量統(tǒng)計2.年度License-in項目近百項2023年，中國企業(yè)license-in交易共33筆，license-in排名前13的項目主要集中在腫瘤領(lǐng)域，達到4項。具體license-in排名前10的項目詳見本書“第九章2023年藥品行業(yè)投融資分析報告-《表9-62023年licensein交易金額TOP10》”。3.國內(nèi)企業(yè)license-out項目有了質(zhì)的飛躍2023年，中國企業(yè)license-out交易共78筆，license-out的項目中40%都是抗腫瘤藥物，從已經(jīng)披露的信息來看，百利天恒是轉(zhuǎn)讓金額最多的企業(yè)，總金額達597.86億元。具體license-out排名前10的項目詳見本書“第九章2023年藥品行業(yè)投融資分析報告-《表9-72023年licenseout交易金額TOP10》”。一、中國創(chuàng)新藥市場高速發(fā)展2023年銷售排名第一的是甲磺酸奧希替尼片，2023年醫(yī)院銷售額為38.63億元。并且甲磺酸奧希替尼片在2019-2023年，連續(xù)5年銷售第一。分析2016-2023年上市創(chuàng)新藥的TOP10，從治療領(lǐng)域分類可以看出，抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥占了7個藥物。TOP10中的藥物即使上市時間短，銷售增長卻很迅速，比如恒瑞醫(yī)藥和信達生物的PD1產(chǎn)品。但2022年銷售有所下降，主要原因為2022年執(zhí)行2021年的醫(yī)保談判降價所致。圖3-152016~2023年上市的創(chuàng)新藥醫(yī)院銷售曲線圖（TOP10）從圖3-16可以更清晰地看到，近年來我國創(chuàng)新藥銷售額占比最多的是抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥，占比超過60%（占比為64.4%），其次是消化道及代謝藥（占比為12.2%）。抗腫瘤藥一直是新藥研發(fā)的熱點。新藥上市后可以給原研藥企在專利保護期帶來巨大的收益，在專利期后由于抗腫瘤類新藥有明顯的技術(shù)壁壘和較高的仿制成本，仿制藥企業(yè)對于此類藥物會有更慎重的考慮。圖3-162016~2023年上市的創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域銷售額占比（按品種數(shù)統(tǒng)計）二、中國創(chuàng)新藥的商業(yè)化模式1.戰(zhàn)略合作，加速商業(yè)化進程部分具有研發(fā)能力，但商業(yè)化能力較弱的企業(yè)通過與國內(nèi)商業(yè)化能力強大的企業(yè)進行合作銷售，加速商業(yè)化進程。這種模式拋棄了自主研發(fā)、自主銷售的傳統(tǒng)業(yè)務(wù)模式，轉(zhuǎn)向風(fēng)險更小的新興業(yè)務(wù)模式。例如康方生物授權(quán)正大天晴作為國內(nèi)單抗產(chǎn)品的唯一銷售單位，負(fù)責(zé)該產(chǎn)品的銷售活動；康寧杰瑞恩沃利單抗在國內(nèi)上市后的獨家商業(yè)推廣由先聲制藥負(fù)責(zé)。除了與國內(nèi)大型藥企進行合作外，部分研發(fā)企業(yè)也會選擇將藥品的商業(yè)化部分交給CSO。隨著醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)精細化分工加深，CSO在患者教育、學(xué)術(shù)推廣、產(chǎn)品分銷、供應(yīng)量管理等領(lǐng)域提供越來越專業(yè)的服務(wù)。2.出海商業(yè)化，打造跨國發(fā)展新生態(tài)中國人口眾多，醫(yī)療市場龐大，但醫(yī)療支付能力與海外市場存在較大差異。因此，海外市場大有可為。隨著國內(nèi)企業(yè)新藥研發(fā)能力的快速提升以及帶量采購、醫(yī)保談判等帶來的沖擊，創(chuàng)新藥出海商業(yè)化似乎已經(jīng)成為國內(nèi)企業(yè)的必經(jīng)之路。目前，創(chuàng)新藥出海主要采取三種商業(yè)模式：自主出海、Licenseout和合作出海。其中Licenseout是近年來創(chuàng)新藥出海的主要模式。例如恒瑞醫(yī)藥、石藥集團和瀚森制藥等大型藥企也紛紛出現(xiàn)在Licenseout的行列中，2023年創(chuàng)新藥出海的一個很明顯的變化是聚焦管線權(quán)益交易。百濟神州兩大核心自研藥物在海外取得突破性進展，其中BTK抑制劑百悅澤?(澤布替尼)全球銷售額首次突破十億美元大關(guān)，全年銷售額達13億美元，成為國內(nèi)首個“十億美元分子”?？筆D-1抗體百澤安?(替雷利珠單抗)在歐盟、英國取得批準(zhǔn)。3.多元支付，藥險融合除了企業(yè)層面的商業(yè)化合作，藥企通過與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療和保險企業(yè)的合作，通過互聯(lián)網(wǎng)鏈接患者，與保險企業(yè)合作打通支付，部分創(chuàng)新藥企業(yè)正在構(gòu)建起創(chuàng)新零售業(yè)態(tài)中的新銷售模式。此外，政府也在積極出臺各項政策，幫助藥企解決創(chuàng)新藥用戶端支付能力不足的問題。例如，2023年7月，上海七部門聯(lián)合印發(fā)關(guān)于《上海市進一步完善多元支付機制支持創(chuàng)新藥械發(fā)展的若干措施》，提出九大類、28條重點支持措施，提出加強“醫(yī)保、醫(yī)療、醫(yī)藥”聯(lián)動協(xié)同，建立完善多元支付機制，推動將更多優(yōu)質(zhì)的創(chuàng)新藥械納入基本醫(yī)保和商業(yè)健康保險支付范圍，提升創(chuàng)新藥械的可及性和可負(fù)擔(dān)性。自藥品審評審批制度改革啟動以來，在政策引導(dǎo)、研發(fā)投入增加、技術(shù)進步、資本加持、人才回流等多重因素共同激勵下，我國創(chuàng)新藥行業(yè)迎來爆發(fā)式成長。在此期間，傳統(tǒng)藥企紛紛轉(zhuǎn)型，新興Biotech不斷壯大，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)碩果累累。一、2023年1類創(chuàng)新藥批準(zhǔn)數(shù)量創(chuàng)新高近幾年來，受新冠疫情、地緣政治、宏觀經(jīng)濟及行業(yè)自身發(fā)展周期等因素的影響，我國制藥企業(yè)、生物技術(shù)企業(yè)融資和生產(chǎn)經(jīng)營受到一定影響，但行業(yè)發(fā)展整體依然穩(wěn)步前行。從產(chǎn)品申報情況可以觀察到，結(jié)構(gòu)性變化已然出現(xiàn)。具體來看，2023年全年化學(xué)藥、中藥和生物制品創(chuàng)新藥IND申請數(shù)量呈現(xiàn)上漲趨勢。這得益于政策對中醫(yī)藥領(lǐng)域的大力支持，以及由于技術(shù)發(fā)展使得抗體類藥物和細胞基因療法等生物藥的開發(fā)和應(yīng)用更加成熟。在新藥上市許可申請（NDA）方面，與2022年相比，2023年國產(chǎn)1類新藥但拆分來看，各類型藥物情況有所不同，化學(xué)藥和中藥創(chuàng)新藥NDA申請數(shù)量呈下降趨勢，生物藥NDA申請數(shù)量同比上漲36%。產(chǎn)品批準(zhǔn)方面，2023年獲批的38款國產(chǎn)1類新藥，治療領(lǐng)域涉及腫瘤、傳染病，以及消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。二、多款國內(nèi)新藥獲FDA批準(zhǔn)隨著國內(nèi)藥企創(chuàng)新能力顯著提升，國內(nèi)藥企為突破內(nèi)卷現(xiàn)狀，開始在海外尋求機會。2023年3月，傳奇生物與強生合作開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽獲FDA批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤；2023年10月，君實生物PD-1抑制劑特瑞普利單抗獲FDA批準(zhǔn)，是首個被FDA批準(zhǔn)用以治療鼻咽癌的PD-1腫瘤免疫藥物；2023年11月，和黃醫(yī)藥與武田合作開發(fā)的呋喹替尼獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。此外，2023年有超40款中國新藥獲FDA資格認(rèn)定（包括快速通道資格、突破性療法認(rèn)定以及孤兒藥資格）。這些中國在研新藥主要包括小分子藥物、抗體藥物，以及細胞和基因療法等。三、licenceout出?；馃醠icenceout作為國內(nèi)創(chuàng)新藥出海商業(yè)的主要方式，在2023年也迎來了新高峰。2023年國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的licenceout至少有40項，且超過10項授權(quán)總金額在10億美元以上。從藥物類型來看，達成license-out合作的創(chuàng)新藥覆蓋了新型小分子、單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T細胞治療產(chǎn)品等各種類別。其中，小分子藥物和ADC產(chǎn)品數(shù)量占比總和接近60%。且達成lincenceout合作的項目，大多處在早期研發(fā)階段。據(jù)不完全統(tǒng)計，2019-2023年，中國企業(yè)（按企業(yè)所在地統(tǒng)計）約有713項創(chuàng)新藥項目在海外（除中國大陸）開展。按照研發(fā)階段統(tǒng)計，57.2%（408個）的項目處在臨床前，21.9%（156個）的項目處在臨床I期，8.7%（62個）的項目處在臨床II期，2.1%（15個）的項目處在臨床III期，1.3%（9個）的項目處在注冊申請/注冊上市階段。圖3-17海外創(chuàng)新藥項目研發(fā)狀態(tài)海外研發(fā)項目較多集中于腫瘤（29.7%）和胃腸道疾?。?1.5%）。其次是傳染?。?0.4%）、罕見?。?0.4%）、呼吸系統(tǒng)疾?。?.4%）和炎性疾?。?.7%）。圖3-18海外創(chuàng)新藥研發(fā)適應(yīng)癥領(lǐng)域根據(jù)已披露靶點的海外研發(fā)項目，目前研究較多的靶點是Sglyprotein（13.3%）、HER2（12.0%）、PD-1（10.8%）、GLP-1R（10.8%）、CD3（9.6%）、TNFRSF17（9.6%）和EGFR（8.4%）。圖3-19海外創(chuàng)新藥研發(fā)熱門靶點領(lǐng)域2023年改良型新藥研發(fā)現(xiàn)狀和趨勢分析報告本章節(jié)中改良型新藥為按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》注冊分類為2類的化學(xué)藥品。化學(xué)藥品改良型新藥是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品（本章節(jié)選自《改良型新藥行業(yè)研究報告》）。近年來，隨著越來越多的企業(yè)加入改良型新藥的研發(fā)與申報隊伍，各個國家批準(zhǔn)上市的改良型新藥占比也越來越大。從2017年起，每年美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的新藥近一半是505(b)(2)。2013年-2017年美國通過505(b)(2)申請獲批的產(chǎn)品快速增加，2017年獲批數(shù)量最多，達72個；至2017年以后，美國基本上每年都有50個以上藥物通過505(b)(2)途徑獲批，其中2023年獲批63個，截至2023年年底累計獲批600個。中國獲批的改良型新藥數(shù)量比美國少，一是因為中國從2016年化藥注冊分類改革后，才真正提出改良型新藥的含義；二是中國的改良型新藥要求具有明顯的臨床優(yōu)勢，而美國申報要求僅強調(diào)數(shù)據(jù)的引用。整體來看，2018年首次出現(xiàn)按改良型新藥分類獲批的2個藥品（按品種統(tǒng)計，下同），后續(xù)開始陸續(xù)進入收獲期。2018-2023年期間，2021、2022年獲批生產(chǎn)數(shù)2023年獲批數(shù)量為23個，同比2022年減少23.3%。2017年-2023年，按品種去重后總計，共獲批上市96個改良型新藥。圖4-12013~2023年中國、美國各年批準(zhǔn)數(shù)量中、美上市改良型新藥治療領(lǐng)域分布各具特色。美國改良型新藥發(fā)展多年，獲批的產(chǎn)品涉及治療領(lǐng)域分布較為均勻，而中國改良型新藥發(fā)展時間較短，目前主要集中在抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥領(lǐng)域。2013-2023年，美國通過505(b)(2)申請獲批的產(chǎn)品中用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最多，占比16%；其次為消化道及代謝疾病、抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥。2018年-2023年，中國批準(zhǔn)的改良型新藥的治療領(lǐng)域集中在抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥領(lǐng)域，占比高達45%；其次為神經(jīng)系統(tǒng)，占比14%。圖4-22013~2023年美國和2018~2023年中國批準(zhǔn)的改良型新藥治療領(lǐng)域分布從各年度批準(zhǔn)產(chǎn)品情況來看，近年來中國上市改良型新藥涉及的治療領(lǐng)域在不斷擴寬，但主流依舊集中在抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)和消化道及代謝領(lǐng)域。2018年-2023年獲批上市的改良型新藥在這3個領(lǐng)域的占比高達69%。圖4-32018~2023年中國獲批改良型新藥治療領(lǐng)域分布2013年-2023年美國通過505(b)(2)申請獲批的產(chǎn)品以溶液劑為主，占比達38%；其次為片劑，占比17%；第三為散劑，占比10%。圖4-42013~2023年美國批準(zhǔn)的改良型新藥劑型分布2018年-2023年中國批準(zhǔn)的改良型新藥，主要劑型為片劑、粉針、膠囊劑和注射液，占比依次為36%、17%、15%和10%。中、美獲批的改良型新藥在劑型分布上存在較大差異，主要原因為中國改良型新藥發(fā)展時間較短，目前企業(yè)改良型新藥的研發(fā)主要集中在新劑型和新適應(yīng)癥上。另外研發(fā)針對的重點治療領(lǐng)域不同，劑型分布方面也會存在一定差異。圖4-52018~2023年中國獲批改良型新藥劑型分布目前國內(nèi)化藥改良型新藥的4個分類中，2.1類改結(jié)構(gòu)較難篩選出合適的藥物活性成分，需要藥物活性成分本身與異構(gòu)體在藥效或毒副反應(yīng)方面存在差異并通過臨床試驗證實優(yōu)勢；而2.3類新復(fù)方制劑，并非簡單的“1+1=2”，面臨制劑工藝技術(shù)壁壘等挑戰(zhàn)。2.1類和2.3類相較于2.2類和2.4類，研發(fā)時間長、風(fēng)險較大，所以目前國內(nèi)整體獲批上市的改良型新藥，主要集中在2.2和2.4類：2018-2023年獲批的改良型新藥中，2.2類和2.4類占92%，2.1類和2.3類只占8%。圖4-62018~2023年中國批準(zhǔn)改良型新藥類型分布一、改良型新藥申報情況2017年-2021年（按承辦日期、按品種統(tǒng)計，下同）中國改良型新藥注冊申報數(shù)量增長迅速，2022年申報總數(shù)與2021年基本持平，2023年申報總數(shù)又呈上升趨勢。整體來說，2017-2023年中國改良型新藥申請臨床和申報上市的總數(shù)保持上揚趨勢。圖4-72017~2023年中國改良型新藥申報情況二、各注冊類型申報情況2017年-2023年，按受理號統(tǒng)計，改良型化藥中2.4類化藥申報數(shù)量最多，其次為2.2類化藥，表明國內(nèi)2類改良型新藥研發(fā)仍以新增適應(yīng)癥和改劑型為主。近年來，2.2類化藥的申報受理號數(shù)量在逐年提升，到2022年，2.2類申報數(shù)量已超過2.4類化藥的申報數(shù)量，表明企業(yè)越來越重視對改劑型藥物的研發(fā)投入。圖4-82017~2023年中國改良型新藥各申報類型三、各治療領(lǐng)域申報情況2017年-2023年，按品種計，中國改良型新藥申報中的抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥最多，占比達41%；其次時神經(jīng)系統(tǒng)用藥，占12%；消化道及代謝用藥，占比11%。圖4-92017年~2023年中國改良型新藥各治療領(lǐng)域申報情況激素類系統(tǒng)用藥。四、劑型分布情況2017年-2023年，按品種計，中國改良型新藥申報劑型方面，占比最多的為片劑（29%其次為注射液（14%）、粉針劑（12%）等。圖4-102017~2023年中國改良型新藥申報劑型注：其他包括吸入劑、氣霧、粉霧劑、凝膠劑、噴霧劑、貼劑、混懸劑、軟膠囊、緩釋膠囊劑、乳膏劑、軟五、企業(yè)分布情況2017年-2023年，改良型新藥按品種計（藥品名稱+企業(yè)維度，多次申報或不同的注冊分類按一個品種計算），注冊受理的企業(yè)主要包括恒瑞醫(yī)藥（38個）、越洋醫(yī)藥（25個）、諾華制藥（19個）、強生（16個）、石藥集團（15個）等，均為國內(nèi)外研發(fā)實力強勁企業(yè)。圖4-112017~2023年中國改良型新藥企業(yè)申報數(shù)量TOP10一、中國改良型新藥臨床試驗研發(fā)周期情況與全新靶點和結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具有更多可以借鑒的已知活性成分藥品的研究數(shù)據(jù)，可以縮短臨床研發(fā)的周期。藥審中心2020年發(fā)布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，從有效性、安全性和依從性這三個臨床優(yōu)勢對臨床試驗的實施方案作出了指導(dǎo)（表4-1）。對于提高有效性包括新增適應(yīng)癥的藥物，以及對結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化提高安全性的藥物，應(yīng)遵照創(chuàng)新藥研發(fā)的一般規(guī)律，逐步遞進以證實獲益。對于優(yōu)化處方工藝、改變劑型或用法提高安全性和依從性的藥物，主要研究PK特征。所以2.2類的改劑型，尤其是不改變給藥途徑的，有些情況下只需要做一次生物等效性試驗（BE）；而2.1類和2.3類改良型新藥都需要開展驗證性臨床，研發(fā)的投入周期相對比較長；但藥監(jiān)局審評時還是具體情況具體分析。表4-1化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則原則應(yīng)采用以境內(nèi)已上市藥品為對照、逐步證實優(yōu)效的臨床研發(fā)策略。即對對于API結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化的改良型新藥，須按照創(chuàng)新藥的研發(fā)思路，建議須根據(jù)不同的情況考慮臨床試驗設(shè)計。如優(yōu)化劑型或給藥方式，通是否具有臨床獲益。求，之后再開展隨機對照臨床試驗驗證化藥改良新藥至少在保持鑒于2.1類和2.3類改良型新藥獲批較少，2.4類主要是原研企業(yè)在創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)上繼續(xù)開發(fā)，所以此處主要分析2.2類改劑型、改給藥途徑新藥臨床試驗研發(fā)周期情況?？诜盟幹g的改劑型，不顯著改變藥代動力學(xué)行為的改變劑型，包括片劑（普通片、吞服給藥分散片、咀嚼片等）、膠囊劑（硬膠囊和軟膠囊）、干混懸劑和顆粒劑（混懸型）等劑型間的改變，腸溶片劑與腸溶膠囊間改變，目前主要是做生物等效性試驗（BE），BE試驗從40天到212天不等。改變藥代動力學(xué)行為的改變劑型，包括：普通口服固體制劑改為緩控釋制劑、普通口服固體制劑與速釋制劑間的改變，藥監(jiān)局建議與原研劑型參比制劑進行相對生物利用度研究及臨床試驗。例如，恒瑞的普瑞巴林緩釋片，從膠囊劑改為緩釋片，I期臨床試驗受試者研究用時40天，豁免II期試驗，III期試驗用時1073天，臨床試驗總共用時1113天（表4-2）。表4-2口服用藥之間的改劑型恩替卡韋顆粒普通口服、注射劑改為復(fù)雜注射劑需要做I期、II期和III期臨床試驗，逐步遞進以證實獲益，但可根據(jù)臨床試驗的結(jié)果向藥監(jiān)局申請豁免II期和III期臨床試驗，臨床試驗受試者研究用時從615天到1556天不等（表4-3）。例如，綠葉制藥的利培酮緩釋微球，改良了釋放方式，從口服制劑（片劑、膠囊、分散片、口服溶液劑、口崩片）改為緩釋注射劑，并且通過I期臨床試驗豁免了II期和III期臨床。石藥的鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液，將普通注射劑改良為脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，通過改變藥代和組織分布，克服原來的心臟毒性和骨髓移植等不良反應(yīng)，這個藥物通過豁免III期臨床附條件上市。表4-3普通口服劑、注射劑改為復(fù)雜注射劑劑二、進入快速通道情況2017年-2023年，中國每年申報的改良型新藥納入優(yōu)先審評的數(shù)量較少，2023年有9個品種，占2023年所有申報品種的3.2%；2023年共4個品種通過優(yōu)先審評通道獲批，占2023年所有批準(zhǔn)品種數(shù)量的20%。圖4-122017~2023年中國改良型新藥納入優(yōu)先審評情況三、進入快速通道情況1.化藥2.1類和2.3類新藥審評周期2018年-2023年批準(zhǔn)的國產(chǎn)化藥2.1類新藥審評周期（按自然日計算，下同左奧硝唑片708天、氨丁三醇奧扎格雷注射用濃溶液1147天、左奧硝唑氯化鈉注射液1146天，平均審評時間1000天。2.3類新藥艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊審評周期758天，注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉審評周期971天，其余詳見表4-4。表4-4中國2018~2023年批準(zhǔn)的國產(chǎn)化藥2.1和2.3類新藥審評周期2.化藥2.2類新藥審評周期2018年-2023年批準(zhǔn)的國產(chǎn)化藥2.2類新藥平均審評時長為777天，審評時長均大于400天。其中，審評時長在401-600天的最多。圖4-132018~2023年批準(zhǔn)的國產(chǎn)化藥2.2類新藥審評周期3.化藥2.4類新藥審評周期2018年-2023年批準(zhǔn)的國產(chǎn)化藥2.4類新藥平均審評時長為360天，審評周期較短，主要集中在201-400天。圖4-142018~2023年批準(zhǔn)的國產(chǎn)化藥2.4類新藥審評周期據(jù)公開資料調(diào)研，改良型新藥的臨床前費用在1,000萬元左右。臨床試驗費用差異較大，新增適應(yīng)癥主要花費在臨床試驗，研究費用從3千萬元到5億元不等。相較于創(chuàng)新藥，改良型新藥可通過豁免不同階段的臨床試驗，降低研發(fā)費用（表4-5）。表4-5中國改良型新藥研發(fā)費用-從專家訪談、CDMO/CRO調(diào)研的情況來看（表4-6），透皮制劑臨床前研發(fā)費用在1,000萬元左右，臨床I期-III期4,000-5,000萬元左右；復(fù)雜注射劑，臨床前1,000萬元左右，腫瘤領(lǐng)域的臨床I期-III期需要2億元左右。表4-6中國改良型新藥研發(fā)費用（預(yù)估）改良型新藥的研發(fā)難度處于創(chuàng)新藥和仿制藥之間，具有“承上啟下”的作用。利用創(chuàng)新藥在臨床前和臨床研究為改良新的研究鋪路，可以達到節(jié)約研發(fā)時間和成本的作用。所以改良型新藥具有更高的研發(fā)成功率，所承擔(dān)的研發(fā)風(fēng)險也更小，因此改良型新藥具有更短的研發(fā)周期和更快的上市速度，有利于搶占市場。相比于仿制藥，改良型新藥具有一定的技術(shù)空間，需要去探究更好的給藥途徑以及制造工藝等才能達到和原研一致甚至更好的效果，因為是改良新，所以不用去和仿制藥競爭激烈的市場，因此其具有更長的生命周期。對比小分子創(chuàng)新藥的研發(fā)成功率，統(tǒng)計2016年（化藥注冊分類改革）起到2023年從臨床申報到上市的不同階段創(chuàng)新藥和改良型新藥的品種個數(shù)，并計算二者研發(fā)的通過率和成功率（通過率是指從該階段順利進展到下一階段項目的比率；成功率是指進入該階段至最后項目上市的項目比率）進而對比創(chuàng)新藥和改良型新藥在不同階段的研發(fā)成功率，結(jié)果見下表：表4-7中國化學(xué)創(chuàng)新藥和改良型新藥研發(fā)的通過率與成功率創(chuàng)新藥結(jié)果分析顯示，改良型新藥總體研發(fā)成功率較高（28.38%），約為創(chuàng)新藥（17.74%）的1.6倍，主原因可能為創(chuàng)新藥有證據(jù)直接證明其立題依據(jù)更充分。改良型新藥的研發(fā)是否順利，絕大程度上取決于研發(fā)過程中新技術(shù)的開發(fā)。所以，隨著科技的進步以及在相關(guān)醫(yī)藥政策的扶持下，改良型新藥的技術(shù)瓶頸也被迅速突