2021年血脂變異性與動脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進(jìn)展(全文)

2021年血脂變異性與動脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進(jìn)展（全文）??隨著中國經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和人民生活水平的提高，我國人民血脂異?；疾÷拭黠@增加。血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝theroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，而ASCVD現(xiàn)已成為全球人口死亡的首要原因，其中冠心病和腦卒中等ASCVD是危害人類的最主要的臨床表現(xiàn)[1]。國內(nèi)外眾多研究均表明血清總膽固醇（totalcholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low－densitylipoproteincholesterol，LDL－C）、甘油三酯（triglycerides，TG）的升高和高密度脂蛋白膽固醇（high－densitylipoproteincholesterol，HDL－C）的降低對ASCVD的發(fā)生和發(fā)展有較好的預(yù)測作用[2－5]，也證實(shí)了降膽固醇治療在ASCVD的一、二級預(yù)防中的重要意義，因此，血脂控制達(dá)標(biāo)已成為防治ASCVD的核心策略[6－8]。近年來有眾多研究發(fā)現(xiàn)血脂變異性與ASCVD發(fā)生及其預(yù)后密切相關(guān)，因此本文就血脂變異性與ASCVD發(fā)生的關(guān)系及對其預(yù)后的研究進(jìn)行綜述，以期為臨床實(shí)踐提供理論參考。一、血脂變異性概述及其影響因素??1960年，Groover等[9]首次報(bào)道了人體血脂波動的現(xiàn)象，提出血脂變異是指同一個(gè)體由于遺傳和環(huán)境等因素的影響，使各次血脂測定值有所差異的現(xiàn)象。目前用以計(jì)算血脂變異性而進(jìn)行的血脂測量時(shí)間間隔不等，也沒有統(tǒng)一的規(guī)定，有以月、也有以年為間隔至少連續(xù)測量三次血脂結(jié)果進(jìn)行變異性分析。評估變異性的參數(shù)主要有變異系數(shù)（coefficientofvariation，CV）、標(biāo)準(zhǔn)差（standarddeviation，SD）、均值獨(dú)立變異（variabilityindependentofthemean，VIM）和平均實(shí)際變異（averagesuccessivevariability，ASV），其中VIM=100×SD/均數(shù)β，β=logSD/log均數(shù)[10]。目前臨床上血脂變異性主要是指TC、LDL－C、TG、HDL－C和非HDL－C的變異性。由于血脂變異性是根據(jù)血脂水平計(jì)算而得，因此血脂變異與血脂水平密切相關(guān)，而血脂水平受生物學(xué)、取樣、分析方法、臨床狀況及遺傳和環(huán)境等眾多因素（如種族、年齡、性別、體質(zhì)量、飲食生活習(xí)慣、藥物及合并疾病狀態(tài)）影響[11－13]，我們推測血脂變異性亦受上述因素的影響，但目前尚缺乏相關(guān)研究具體闡明。二、血脂變異性在ASCVD中的作用??（一）血脂變異性全因死亡??Framingham研究首次表明膽固醇變異性與全因死亡的發(fā)生密切相關(guān)[14]。一項(xiàng)中位隨訪8.3年、納入3656648例基線無冠心病和腦卒中的隊(duì)列研究表明，TC變異性（CV）最高四分位數(shù)比最低四分位數(shù)發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加26％（95％CI1.24~1.28；P＜0.0001）[15]，在此基線非ASCVD患者中，血脂變異性與全因死亡關(guān)系的機(jī)制不明確，可能與高血脂變異性患者合并更高的血壓，更多的肥胖和血脂紊亂有關(guān)。此外，也有大量研究表明在冠心病或心肌梗死患者中，血脂變異性是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ElaineBoey等[16]納入130例ST段抬高型心肌梗死，中位隨訪5年發(fā)現(xiàn)LDL－C變異性和高HDL－C變異性（VIM）增加主要不良心臟事件（如全因死亡、心肌梗死、中風(fēng)、無計(jì)劃的血運(yùn)重建和心力衰竭入院）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分別為3.4％（95％CI1.004~1.065；P=0.025）和6.8％（95％CI1.003~1.137；P=0.040）；Bangalore等[17]研究發(fā)現(xiàn)在降脂治療的冠心病患者中，LDL－C變異性（ASV）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，其全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加23％（95％CI1.14~1.34；P＜0.0001）；一項(xiàng)納入8658例基線為心肌梗死且接受調(diào)脂治療的事后分析研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整降脂治療和相關(guān)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，LDL－C變異性（ASV）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加19％（95％CI1.14~1.25；P＜0.0001），且LDL－C變異性可以很好的預(yù)測全因死亡的發(fā)生[18]；Waters等[10]發(fā)現(xiàn)HDL－C變異性（ASV）最高四分位數(shù)發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)是最低四分位數(shù)的1.81倍（95％CI1.37~2.40；P＜0.0001）。上述研究表明血脂變異性高的冠心病或心肌梗死患者也常常合并更差的腎功能、更高血脂紊亂率和合并更多的糖尿病、吸煙等心血管危險(xiǎn)因素，此外也有研究分析基線無心血管代謝疾病患者，發(fā)現(xiàn)血脂變異性仍與全因死亡密切相關(guān)，韓國一項(xiàng)納入6748773例基線無糖尿病、高血壓和血脂異常的患者，中位隨訪5.5年后發(fā)現(xiàn)TC變異性（CV）最高四分位數(shù)比最低四分位數(shù)相比，全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加31％（95％CI1.28~1.34；P＜0.0001）[19]。HDL－C被認(rèn)為是一種有益于保護(hù)心腦血管疾病發(fā)生的血脂成份[19]，然而，有研究發(fā)現(xiàn)高HDL－C變異性也是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明血脂變異性可能通過和血脂不同的途徑引起心腦血管事件的發(fā)生，Eun等[20]通過分析韓國CathOlic大學(xué)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療登記研究，中位隨訪65個(gè)月結(jié)果發(fā)現(xiàn)在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，LDL－C變異性、HDL－C變異性和非HDL－C變異性（VIM）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加36％（95％CI1.08~1.70；P=0.008），67％（95％CI1.40~1.99；P＜0.001）和27％（95％CI1.10~1.47；P=0.001）。盡管上述研究入組對象不同，但通過調(diào)整相關(guān)混雜因素后，發(fā)現(xiàn)血脂變異性參數(shù)與全因死亡密切相關(guān)，推測可能原因?yàn)樵诨€無ASCVD史患者中，血脂的波動可引起血管內(nèi)皮受損，而在基線合并ASCVD史患者中，高的血脂變異性常合并更多的心血管危險(xiǎn)因素，具體機(jī)制仍需要更多的研究闡明。??（二）血脂變異性與冠心病??血脂變異性與冠心病或心肌梗死發(fā)生密切相關(guān)，這種相關(guān)性在不同的人群不同的研究中均得到闡明。韓國國民健康保險(xiǎn)隊(duì)列研究表明[15]，在一般人群中TC變異性（CV）最高四分位數(shù)比最低四分位數(shù)發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加8％（95％CI1.05~1.11；P＜0.001）；Mee等[19]研究發(fā)現(xiàn)在一般人群中TC變異性（CV）最高四分位數(shù)比最低四分位數(shù)相比心梗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10％（95％CI1.06~1.14；P＜0.0001）。上述大樣本人群研究發(fā)現(xiàn)TC變異性是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明血脂的波動對患者未來發(fā)生心血管事件有一定的影響，這一發(fā)現(xiàn)可能對今后臨床血脂治療的指導(dǎo)有一定的意義，提示臨床中降脂的同時(shí)可能也應(yīng)該使血脂達(dá)標(biāo)且穩(wěn)定，防止血脂波動太大。此外也有一些在冠心病人群或降脂治療的研究中發(fā)現(xiàn)，血脂變異性與冠心病再發(fā)或心肌梗死發(fā)生存在獨(dú)立的相關(guān)性。一項(xiàng)通過事后分析冠心病治療新目標(biāo)的研究[17]，表明在調(diào)整相關(guān)混雜因素后LDL－C變異性（ASV）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，任何冠脈事件和心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加16％（95％CI1.10~1.23；P＜0.0001）和10％（95％CI1.02~1.19；P=0.020）；BangaloreS等[18]研究發(fā)現(xiàn)LDL－C變異性（ASV）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加87％（95％CI1.46~2.41；P＜0.001），且是心肌梗死發(fā)生的一個(gè)重要預(yù)測因子；WatersDD等[10]研究發(fā)現(xiàn)HDL－C變異性、TG變異性（ASV）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，任何冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)分別增加6％（95％CI1.02~1.10；P=0.053）、11％（95％CI1.08~1.14；P＜0.0001），且最高四分位數(shù)發(fā)生任何冠脈事件是最低四分位數(shù)的1.50倍（95％CI1.30~1.74；P＜0.0001）和1.35倍（95％CI1.14~1.60，P=0.0006）。盡管上述大量研究表明高TG，TC，LDL－C變異性是冠心病或心肌梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而有研究發(fā)現(xiàn)高HDL－C變異性是心肌梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)納入9292例接受冠脈介入治療，中位隨訪65個(gè)月的觀察性研究[20]表明在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，LDL－C變異性、HDL－C變異性和非HDL－C變異性（VIM）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，非致死性心梗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加93％（95％CI1.28－2.90；P=0.002）、68％（95％CI1.03~2.76；P=0.039）和86％（95％CI1.01~3.41；P=0.045）。既往研究表明HDL－C與冠心病發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，LDL－C、TC和TG是冠心病發(fā)生危險(xiǎn)因素[20]，但上述研究發(fā)現(xiàn)，不但高的LDL－C、TC和TG的變異性是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且高HDL－C變異性也是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明血脂的波動與血脂在冠心病發(fā)生的作用可能不同，血脂變異性的評估用于臨床實(shí)踐還需要更多高證據(jù)級別的研究來證明。??（三）血脂變異性與腦卒中??韓國國民健康保險(xiǎn)隊(duì)列研究[15]表明最高四分位數(shù)的TG變異性（CV）比最低四分位數(shù)發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加11％（95％CI1.08~1.14；P＜0.001）；另一項(xiàng)納入6748773例基線無糖尿病、高血壓和血脂異常，中位隨訪5.5年的研究發(fā)現(xiàn)TC變異性（CV）最高四分位數(shù)比最低四分位數(shù)相比，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加6％（95％CI1.03－1.10；P＜0.001）[19]。盡管上述一般人群的研究表明血脂變異性是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不同的血脂變異性參數(shù)對腦卒中的發(fā)生也存在一定的差異，說明個(gè)體之間不同的血脂參數(shù)的變異性也存在不同，此外也有研究發(fā)現(xiàn)在基線合并ASCVD時(shí)，血脂變異性與腦卒中發(fā)生也密切相關(guān)。一項(xiàng)納入9572例基線為冠心病的多中心研究表明[17]，在調(diào)整降脂治療等混雜因素后LDL－C變異性（ASV）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加17％（HR=1.17；95％CI1.04~1.31；P=0.01）；WatersDD等[10]研究發(fā)現(xiàn)HDL－C和TG變異性（ASV）最高四分位數(shù)發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是最低四分位數(shù)的1.75倍（95％CI1.14~2.69；P=0.0016）和1.66倍（95％CI1.04~2.66；P=0.035）；另一觀察性研究[20]也表明在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，LDL－C變異性、HDL－C變異性和非HDL－C變異性（VIM）每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，非致死性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加46％（95％CI1.14~1.87；P=0.002）、68％（95％CI1.23~2.30；P=0.001）和33％（95％CI1.01~1.76；P=0.040）。盡管上述研究表明血脂變異性與腦卒中發(fā)生密切相關(guān)，但目前研究尚未區(qū)分其與出血性卒中和缺血性卒中的相關(guān)性，也不明確血脂變異性與哪種腦卒中發(fā)生更密切，血脂變異性與腦卒中發(fā)生的機(jī)制目前也仍不清楚。??（四）血脂變異性與其它ASCVD??Donald等[21]對涉及9項(xiàng)臨床試驗(yàn)4976名冠心病患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)TC變異性、LDL－C變異性、HDL－C變異性和非HDL－C變異性（ASV）與冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展和不良心血管結(jié)局密切相關(guān)；一項(xiàng)納入162例2型糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素后，LDL－C變異性（SD）仍然與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（β=0.201，P=0.009）獨(dú)立相關(guān)，說明LDL－C變異性與亞臨床動脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)[22]；SmitRA等[23]研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整他汀治療等混雜因素下，更高的LDL－C變異性（SD）與更低的認(rèn)知能力、更低的腦血流量和更高的腦白質(zhì)高信號負(fù)荷密切相關(guān)。上述研究表明血脂變異性與頸動脈、冠狀動脈和腦血管動脈粥樣硬化發(fā)生密切相關(guān)，推測可能由于血脂的波動引起循環(huán)系統(tǒng)中炎癥狀態(tài)的改變，進(jìn)而加速血管炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程，促進(jìn)血管內(nèi)膜增厚[24]。三、血脂變異性與ASCVD發(fā)生機(jī)制或假說??目前血脂變異性與ASCVD發(fā)生和預(yù)后的具體機(jī)制仍不明確，可能的潛在機(jī)制或假說如下：（1）研究表明較高的血脂變異性個(gè)體往往合并更多的心血管危險(xiǎn)因素，如吸煙，肥胖，代謝綜合癥，糖尿病等，是與其它危險(xiǎn)因素相伴隨的[10]；（2）血脂變異性與血管內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)[25]；（3）血脂變異性與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程相關(guān)[24]；（4）血脂變異性可能與某些與血脂代謝相關(guān)的基因相關(guān)，如ApoA4－347，MTP－493[26]；（5）血脂波動可引起血管血流或粥樣斑塊成分發(fā)生改變，從而引起斑塊形成或性