硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)課件

20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯在心血管疾病中

規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯類藥物臨床應(yīng)用亟待規(guī)范在眾多心血管新藥不斷涌現(xiàn)的今天，硝酸酯類藥物治療冠心病心絞痛療效可靠，仍然是心血管治療中使用最為廣泛的藥物。然而，作為百年老藥，國(guó)內(nèi)在臨床使用硝酸酯類藥物時(shí)仍然存在著不合理或不規(guī)范現(xiàn)在。因此，針對(duì)硝酸酯類藥物規(guī)范應(yīng)用制定一個(gè)中國(guó)專家共識(shí)很有必要。

——胡大一20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯類藥物應(yīng)用存在的問題《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志，2010；38（9）：770-774適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格用藥方法不正確劑型選擇不合理對(duì)耐藥性重視程度不夠20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102主辦單位和發(fā)起專家20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102共識(shí)制定流程起草專家發(fā)起共識(shí)草稿核心專家研討會(huì)修改草稿、形成初稿初稿展示在上征集各地專家、醫(yī)生的意見進(jìn)一步修正相關(guān)條文定稿（網(wǎng)上公示、印刷成冊(cè)）廣大醫(yī)生參與、提問，索取參考文獻(xiàn)，反映遇到的問題。每年修訂20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102為規(guī)范硝酸酯的臨床應(yīng)用，2010年3月2日在北京召開了《硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》第一次討論會(huì)會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)專家討論20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102經(jīng)過廣泛的意見征集和三個(gè)月的整理修改，2010年6月16日在北京召開了《硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》定稿會(huì)討論會(huì)現(xiàn)場(chǎng)霍勇教授主持20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102《硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》2010年9月24日發(fā)表于中華心血管病雜志

2010;38(9):770-774.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102參與編寫《硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的

專家共識(shí)》核心專家

(按姓氏拼音順序)

安豐雙

顧復(fù)生

胡大一

霍勇

蔣立新

柯元南

馬依彤

戚文航

萬(wàn)

征

吳學(xué)思

吳宗貴

徐標(biāo)

嚴(yán)曉偉

周玉杰

朱文玲

20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102《硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》內(nèi)容硝酸酯的藥理學(xué)特性硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用建議硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法硝酸酯的不良反應(yīng)

硝酸酯的禁忌證20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯類藥物的歷史1846意大利的化學(xué)家AscanioSobrero首先合成NTG瑞典的化學(xué)家和實(shí)業(yè)家AlfredNobel建立自己的化工廠倫敦的WilliamMurrell第一個(gè)用NTG在臨床治療心絞痛1867愛丁堡的T.LanderBrunton報(bào)告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用1879第一個(gè)ISDN在瑞典上市1947第一個(gè)5-ISMN上市1978才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來(lái)介導(dǎo)藥理學(xué)作用198720硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯的作用機(jī)制:外源性的NO供體有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細(xì)胞

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP中劑量：大的傳輸動(dòng)脈擴(kuò)張（心外膜下冠狀A(yù)）大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張BPCardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985基線Nitratedose20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯發(fā)揮抗缺血作用的機(jī)制舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷：氧需求量（MVO2↓↓）促進(jìn)血流重新分布，增加缺血區(qū)氧供（O2↑↑）改善大動(dòng)脈的順應(yīng)性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用NiemeyerM.Getal:120yearsofNitrateTherapy,2000,9020硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯類藥物的分類硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）消心痛、異舒吉單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）依姆多、魯南欣康、長(zhǎng)效心痛治、德脈寧、異樂定CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.終止缺血發(fā)作預(yù)防缺血發(fā)生20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102ISDN和5-ISMN的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別

ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代謝產(chǎn)物2-ISMN,5-ISMN無(wú)血漿水平低高劑型IV,SL,oral,SR,oral,SRointment,spray##美國(guó)只有口服及舌下含服劑型CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的11025-ISMN不適合靜脈用藥無(wú)肝臟首過效應(yīng)，生物利用度接近100%口服起效明顯快于注射給藥起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間明顯延遲于同等劑量的口服制劑彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間，但可造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)5-ISMN用于口服5-ISMN用于靜脈5-ISMN靜脈劑型缺乏合理性《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志，2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用建議冠狀動(dòng)脈性心臟病急性冠狀動(dòng)脈綜合征慢性穩(wěn)定性心絞痛無(wú)癥狀性心肌缺血（silentmyocardialischemia，SMI）在冠脈介入手術(shù)中的應(yīng)用心力衰竭急性心力衰竭慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓

20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102ACS的分類(AHA/ACC/ESC)AcuteCoronarySyndromNoSTElevation

STElevationUnstableAnginaNSTEMIMyocardialInfarctionNQMIQwMIACC/AHA/ESCGuidelines20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102急性期的抗缺血和抗心絞痛治療立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分鐘重復(fù)1次，總量不超過1.5mg最初24-48小時(shí)內(nèi)，對(duì)進(jìn)行性缺血、高血壓和肺瘀血的病人予以NTG靜脈治療起始劑量：5-10

g/min(非吸附性輸液器)；25

g/min(聚乙烯輸液器)遞增劑量：5-10

g/min(每3-5min遞增一次）劑量上限：200

g/min(微動(dòng)脈擴(kuò)張，“冠脈竊血”現(xiàn)象）劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀和體征的改善及血壓效應(yīng)

《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志，2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102急性期硝酸酯藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)若缺血癥狀或體征減輕，無(wú)須為達(dá)血壓效應(yīng)而增加劑量若無(wú)減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)既往血壓正?；颊撸琒BP降至<110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者，平均MBP下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量連續(xù)靜脈滴注24小時(shí)可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長(zhǎng)時(shí)間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時(shí)盡可能加用改善預(yù)后的

-受體阻滯劑和/或ACEI當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為

-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志，2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯治療可否改善心梗預(yù)后JAmCollCardiol,2004;44:632-634

支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析>70歲老人和婦女死亡率降低

不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但是：對(duì)照組硝酸酯60%頻繁給藥觀察時(shí)間5周77000例20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102Althoughnitratesdonotappeartodramaticallyimproveoverallmortalityininfarctionpatients,theyfavorablyinfluencemanyotherendpoints.Chestpainisclearlyandsafelyameliorated,butadditionally,leftventricularyfunctionisimproved,ischemicinjuryandinfarctsizearelimited,……..Thus,nitratesremainsacornerstoneoftherapy

foracuteinfarctions,especiallythosecomplicatedbyventriculardysfunctionorongoingischemia.

-RichardLMueller,M.D

《CardiovascularDrugTherapy》20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102慢性穩(wěn)定性心絞痛的治療治療的主要目的預(yù)防心肌梗死和猝死，改善生存減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量

急性發(fā)作時(shí)首選硝酸甘油長(zhǎng)期抗缺血治療時(shí)

-受體阻滯劑硝酸酯鈣通道阻滯劑（中華心血管病雜志,2007,35(3):198）《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯平衡供氧需求，有效抗缺血2

供給2靜脈擴(kuò)張前負(fù)荷降低冠脈灌注壓增加大冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張血液向缺血區(qū)域分布改善動(dòng)脈擴(kuò)張后負(fù)荷降低心臟做功量減低22

需求AndersonJL,etal.Circulation,2007,116:e148-e304.硝酸酯類在減少心肌氧需求的同時(shí)又可增加心肌供氧20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102

-受體阻滯劑與硝酸酯類

聯(lián)合抗缺血治療硝酸酯類的副作用：增加交感緊張度引起反射性心動(dòng)過

-受體阻滯劑的副作用：顯著減慢心率后，可能增加LV容量舒張末期壓力和室壁張力心肌需氧量增加-受體阻滯劑可以抵消

硝酸酯類可以中和兩者相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，相得益彰《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102一天一次長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多

）和

-受體阻滯劑合用增強(qiáng)臨床療效UusitaloDrugs.1987;33Suppl4:111-7長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多

）+

b-阻滯劑安慰劑+

b-阻滯劑p<0.01

p<0.001ST-段降低1mm

抗心絞痛和抗心肌缺血的療效時(shí)間

（秒）(n=65)**

***0100200300400500600心絞痛發(fā)作*****

總運(yùn)動(dòng)時(shí)間***臨床驗(yàn)證20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102無(wú)癥狀性心肌缺血

（silentmyocardialischemia，SMI）亦稱隱匿性心肌缺血（SilentMyocardialIschemia,SMI），是指患者存在明確的缺血客觀依據(jù)而無(wú)相應(yīng)的臨床癥狀80-100%的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無(wú)癥狀性心肌缺血頻繁發(fā)作的一過性缺血（大部分為隱匿性）是急性冠脈綜合征近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可使死亡、再梗和再次血管重建術(shù)的危險(xiǎn)增加3-5倍隱匿性心肌缺血事件尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時(shí)更常見《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102SMI發(fā)生次數(shù)與心血管不良預(yù)后顯著相關(guān)動(dòng)態(tài)心電圖（AECG）48h內(nèi)心肌缺血發(fā)作的次數(shù)與1年內(nèi)心血管病事件的發(fā)生呈線性相關(guān)心肌缺血發(fā)生次數(shù)（AECG）≥6次/48h2～5次/48h<2次/48h第1年心血管病事件的發(fā)生率#35%25%a13%aa與≥6次/48h相比，P＜0.001*包括死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建、由缺血事件引起的住院治療#包括死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和血運(yùn)重建StonePH.Cardiologyrounds.1998,2(7):1-8.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102對(duì)SMI的治療建議在臨床實(shí)踐中，尤其針對(duì)高危患者制定診斷和治療策略時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及已有的背景治療即使患者已實(shí)施了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PCI）等，只要心肌缺血存在，無(wú)論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用

-受體阻滯劑、硝酸酯/鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長(zhǎng)期的抗缺血治療硝酸酯與改善生活方式，積極控制危險(xiǎn)因素，合并使用抗血小板藥、他汀、

-受體阻滯劑和ACEI或ARB等藥物，以及在高?；颊咧袑?shí)施血管重建手術(shù)等綜合措施聯(lián)合應(yīng)用，可顯著改善冠心病患者的生活質(zhì)量和預(yù)后《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102抗心肌缺血治療的常用

硝酸酯藥物及劑量藥物名稱常用劑量起效時(shí)間(min)作用持續(xù)時(shí)間硝酸甘油舌下含服噴劑透皮貼片靜脈滴注

硝酸異山梨酯舌下含服口服平片口服緩釋制劑靜脈滴注5-單硝酸異山梨酯口服平片口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min2.5-15mg5-40mg,2-3次/日40-80mg,1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-60即刻3-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h連續(xù)靜滴12-24h即耐藥1-2h4-6h10-14h連續(xù)靜滴12-24h即耐藥3-6h10-14h同上《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102長(zhǎng)期抗缺血治療宜選用長(zhǎng)效硝酸酯2007年ACC/AHA不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南局部或口服硝酸酯是需要接受抗心絞痛治療患者合適的治療方案……長(zhǎng)期使用必需使用非耐藥的硝酸酯制劑AndersonJL,etal.Circulation,2007,116:e148-e304.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102長(zhǎng)效5-ISMN有效治療SMI長(zhǎng)效5-ISMN顯著減少無(wú)癥狀和有癥狀缺血的發(fā)生次數(shù)54321發(fā)生次數(shù)有癥狀無(wú)癥狀治療前5-ISMN緩釋劑治療1周后P＜0.0567%n=20ArnimTV,etal.AmJCardiol,1988,61:15E-18E.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102長(zhǎng)效5-ISMN劑量至少為60mgTheFoodandDrugAdministration-approveddosageforshort-actingoralISMNis20mgtwicedaily,withanasymmetricdosingschedule(8amand2pm)toavoidtolerance.Thesustained-releaseformulationshouldbegivenasaminimumdoseof60mgdaily.AbramsJ(ArchInternMed.1995)Adoseof

60mg5-ISMNDurules?notonlypreventstolerance,butalsohasanoptimalantianginaleffect.Alowerdosewillnotinducetolerancebutmaynotoffersufficientantianginalprotection.Withhigherdosagestheriskoftoleranceisobvious.JahnchenE(BrJClinPharmac.1992)20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102經(jīng)典推薦：依姆多

是長(zhǎng)效硝酸酯的首選依姆多

作為長(zhǎng)效硝酸酯首選的理由：1.療效確切2.給藥方便，一天一次服用3.不會(huì)產(chǎn)生耐藥性4.無(wú)“反跳”現(xiàn)象5.無(wú)禁忌癥6.無(wú)長(zhǎng)期不良反應(yīng)……MesserliFH.CardiovascularDrugTherapy.2nded.USA.WBSaundersCo.2001:886.心血管藥物治療（第2版）Someofthereasonsforconsideringlong-actingnitratetherapy,intheformImdur,

asafirsttherapy:1.Itiseffective;2.Theregimenissimple—onetabletdaily;3.Tolerancedosenotdevelop;4.Rebouneanginaisnotaproblem;5.Therearenocontraindications;6.Therearenolong-termadverseeffets……20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102依姆多?：獨(dú)特的Durules?緩釋技術(shù)，

有效覆蓋缺血發(fā)作無(wú)癥狀心絞痛有癥狀心絞痛

起效快：0.5-1h

峰濃度持續(xù)4-6h,有效濃度維持12-14h

有效覆蓋心絞痛的高發(fā)時(shí)段低于治療濃度時(shí)間10-12h

有效避免耐藥性谷濃度非零狀態(tài)

anitrate-lowratherthannitrate-freeinterval

有效避免反跳性心絞痛白天發(fā)作型：清晨給藥夜間發(fā)作型：傍晚給藥JonssonUE.EurJClinPharmacol,1990,38(suppl1):s15-9.CarboniGP,etal.AmJCardiol,1987,59:1029-34.小時(shí)無(wú)癥狀心絞痛有癥狀心絞痛7152370血藥濃度

nmol/l20003000100025001500500911131719211350201025155缺血發(fā)作次數(shù)

30依姆多?服藥后血藥濃度20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯在冠脈介入手術(shù)中的應(yīng)用冠狀動(dòng)脈造影或PCI手術(shù)過程中，冠脈內(nèi)注射硝酸甘油迅速緩解手術(shù)中的冠狀動(dòng)脈痙攣同時(shí)可鑒別冠狀動(dòng)脈狹窄的性質(zhì)狹窄迅速明顯減輕或消失，說明狹窄是由導(dǎo)管尖端刺激等引起的冠狀動(dòng)脈痙攣所致若狹窄更加嚴(yán)重，提示其為動(dòng)脈粥樣硬化病變所致冠脈內(nèi)注射硝酸甘油的常用劑量為200ug/次若冠狀動(dòng)脈痙攣持續(xù)存在，可以5-200ug/min的劑量靜脈滴注硝酸甘油《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯在心力衰竭中的應(yīng)用原則急性心力衰竭

靜脈滴注硝酸甘油起始劑量：10-20μg/min劑量上限：200μg/min靜脈滴注硝酸異山梨酯：起始劑量：1mg/h劑量上限；10mg/h

用藥過程中須持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓和心率等慢性心力衰竭

-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時(shí)反復(fù)發(fā)作的心肌缺血《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯在高血壓危象和圍手術(shù)期

高血壓中的應(yīng)用靜脈滴注硝酸甘油起始劑量：5μg/min起始持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量劑量上限：100μg/min靜脈滴注硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯的耐藥性指連續(xù)使用硝酸酯后血液動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象，可分為：假性耐藥（pseudotolerance）發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后真性耐藥，亦稱血管性耐藥（vasculartolerance）長(zhǎng)期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變

交叉性耐藥（cross-tolerance）指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因巰基耗竭鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活氧自由基的增加破壞NO的生成20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102硝酸酯類耐藥性的特點(diǎn)ThemostvexingissueregardingnitratetherapyistheattenuationofnitrateefficacywithrepeateddosingTolerancewillpredictablyappearwhenprotolerantdosingregimentsareutilized-若給藥方法不正確，必然出現(xiàn)

TherapidonsetoftolerancecanbesubstantiatedafterseveralrepeateddosesoforalnitrategivenwithtooshortandinterdoseintervalContinuous24-happlicationoftransdermal,intravenousNTG,aswellastheoralagentsISDNandISMNappearstobeshownwhenthesedrugsarenotadministeredinatolerance-avoidanceregimen-若給藥方法不正確，迅速發(fā)生CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102如何克服硝酸酯耐藥避免大劑量給藥和無(wú)間歇使用如：小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供8-12小時(shí)的無(wú)藥期每天使用12小時(shí)硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除口服偏心給藥：保證8-12小時(shí)的無(wú)硝酸酯濃度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯濃度期（nitratelowinterval）聯(lián)合用藥巰基供體類藥物、

-受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-77420硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774藥物名稱給藥方法硝酸甘油靜脈滴注連續(xù)靜滴10-12小時(shí)后停藥，空出10-12小時(shí)的無(wú)藥期透皮貼片貼敷10-12小時(shí)后撤除，空出10-12小時(shí)的無(wú)藥期硝酸異山梨酯靜脈滴注連續(xù)靜滴10-12小時(shí)后停藥，空出10-12小時(shí)的無(wú)藥期口服平片一天3次給藥，每次給藥間隔5小時(shí)：如8AM，1PM，6PM*一天4次給藥，每次給藥間隔4小時(shí)：如8AM，12AM，4PM，8PM口服緩釋制劑一天2次給藥間隔7-8小時(shí)：8AM，3PM5-單硝酸異山梨酯口服平片一天2次給藥間隔7-8小時(shí)：如8AM，3PM口服緩釋制劑一天1次給藥：如8AM*AM：上午，PM：下午20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102anitrate-freeinterval或偏心給藥法的不足之處給藥間期：

-“反跳性心絞痛”

-“反跳性血管痙攣收縮”

給藥次數(shù)過多且不均衡，難于長(zhǎng)期堅(jiān)持CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的11025-ISMN一天一次偏心給藥比多劑量偏心給藥帶來(lái)更多獲益5-ISMN一天一次偏心給藥多劑量偏心給藥更有效覆蓋缺血發(fā)作一天一次服用方便→患者長(zhǎng)期服用依從性好，改善療效在缺血發(fā)作高峰期存在低血藥濃度間期→缺血反跳的風(fēng)險(xiǎn)給藥次數(shù)過多且不均衡→難于長(zhǎng)期堅(jiān)持，降低療效VS.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102一天一次長(zhǎng)效5-ISMN(依姆多

)，

獲得優(yōu)化血藥濃度

有效濃度覆蓋期10-12h

低血藥濃度期10-12h

-避免耐藥性谷濃度的非零狀態(tài)

anitrate-lowratherthannitrate-freeinterval

-避免反跳痛

5-ISMN緩釋片(依姆多?)無(wú)癥狀心絞痛有癥狀心絞痛5-ISMN20mgbid

(偏心給藥)0100020003000728088960747678828486909294(小時(shí))

時(shí)間血漿濃度nmol/l20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102一天一次長(zhǎng)效5-ISMN(依姆多

)，改善依從性0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多

）5-ISMN20mgbid（偏心給藥）88%62%68%4%患者依從性用藥初始長(zhǎng)期用藥（隨時(shí)間延長(zhǎng)）長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多

）一天一次依從性顯著優(yōu)于5-ISMN平片偏心給藥長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多

）一天一次良好的依從性改善患者療效（更少心絞痛發(fā)作）BrownRE,etal.JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics(1997)22,67–76.BrunJ.JIntMedRes.1994t;22(5):266-72.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102一天一次長(zhǎng)效5-ISMN(依姆多?)，

更有效避免耐藥18例慢性心絞痛患者中隨機(jī)接受長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多?

）60mg1次/天、ISDN普通片30mg4次/天或安慰劑，持續(xù)治療1周首劑治療1周后331226316270踏車至胸痛發(fā)作所需時(shí)間（秒）200220240260280300320340nsnsP＜0.05長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多?

）60mgqd.普通二硝酸異山梨酯30mgbid.ns：無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異一天一次長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多?）持續(xù)治療1周后仍保持顯著的抗心絞痛療效，不產(chǎn)生耐藥性，而ISDN則出現(xiàn)明顯的耐藥現(xiàn)象PakerJO.CanJCardiol,1991,7(3):125-30.20硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的1102一天一次長(zhǎng)效5-ISMN

(依姆多?)

長(zhǎng)期預(yù)防心絞痛無(wú)耐藥261224周心絞痛發(fā)作次數(shù)/天00.20.10.3****