噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南（2022年版）

噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)噬血細(xì)胞綜合征(HPS)又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥

(HLH),是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征。近年來HLH的診治策略不斷更新，為更好地指導(dǎo)我國(guó)醫(yī)師的臨床實(shí)踐，基于當(dāng)前

的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，經(jīng)多領(lǐng)域醫(yī)學(xué)專家共同商討，對(duì)2018年版的《噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)》進(jìn)行修訂，制定《中國(guó)噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》。本指南制定了HLH

臨床診斷和治療路徑，旨在進(jìn)一步

規(guī)范我國(guó)HLH的診斷和治療。摘

要噬血細(xì)胞綜合征

(hemophagocytic

syndrome,HPS),又稱為噬血細(xì)胞性

淋巴組織細(xì)胞增多癥

(hemophagocytic

lymphohistiocytosis,HLH),

是一

種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征。HLH缺乏

特異性臨床表現(xiàn)，因此容易誤診、漏診；由于HLH的潛在病因多種多樣，首

診科室較多，存在多學(xué)科交叉的特點(diǎn)。HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病,HLH

未經(jīng)治療的中位生存時(shí)間不超過2個(gè)月。為提高我國(guó)HLH患者的早期診

斷水平，指導(dǎo)規(guī)范化治療，降低病死率，經(jīng)我國(guó)多領(lǐng)域醫(yī)學(xué)專家共同商討，在參考國(guó)外相關(guān)指南和診療規(guī)范的基礎(chǔ)上，對(duì)2018年版的《噬血細(xì)胞綜合征

診治中國(guó)專家共識(shí)》進(jìn)行修訂，制定中國(guó)HLH患者的臨床診療指南，以供臨床參考

。摘

要根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)(Agency

for

Healthcare

Research

andQuality,AHRQ)證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)對(duì)證據(jù)進(jìn)行分級(jí)及推薦，指南中的推薦意見

基于6個(gè)證據(jù)等級(jí)，共分3個(gè)級(jí)別。證據(jù)等級(jí)定義如下：Ia

級(jí)：源于對(duì)多項(xiàng)隨

機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析結(jié)果；Ib級(jí)：源于≥1個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果

;

Ia

級(jí)：源于≥1個(gè)的設(shè)計(jì)良好的前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果；Ⅱ

b級(jí)：源于

≥1個(gè)的設(shè)計(jì)良好的其他類型干預(yù)性臨床研究結(jié)果；Ⅲ級(jí)：源于設(shè)計(jì)良好的非

干預(yù)性研究(如描述性研究、相關(guān)性研究等);IV級(jí)：源于專家委員會(huì)報(bào)告

或權(quán)威專家的臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)道。摘

要推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)定義如下：A級(jí)：源于Ia

、Ib級(jí)證據(jù)，要求推薦方案論述總體質(zhì)量好、一致性強(qiáng)，且內(nèi)容中包含≥1個(gè)的隨機(jī)對(duì)照研究；B級(jí)：源于Ⅱa

、Ⅱb

、Ⅲ級(jí)證據(jù)，要求推薦方案進(jìn)行了較好的非隨機(jī)化臨床研究；C

級(jí)：源于IV級(jí)證據(jù)，推薦內(nèi)容證據(jù)源于專家委員會(huì)報(bào)告或權(quán)威專家臨床經(jīng)驗(yàn)或意見，缺乏臨床研究直接證據(jù)。推薦級(jí)別與證據(jù)等級(jí)直接相關(guān)。摘

要(

一)

HL

H

的定義一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細(xì)胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征

。以發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)

象為主要臨床特征。

一、HLH

的定義和分類(二)HL

H的分類按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH可分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)

性”兩類。伴隨分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，部分原發(fā)性免疫缺陷病(primary

immunodeficiencydisorder,PID)

以及先天性代謝缺陷病表現(xiàn)為HLH易感，同時(shí)原發(fā)性HLH新的候選基因也在逐步拓展。目前國(guó)際上對(duì)于原發(fā)性HLH更

為細(xì)化的分類及命名正在討論當(dāng)中。此外，繼發(fā)性HLH也被認(rèn)為存在一定的

基因背景。

一、HLH

的定義和分類(二)HL

H的分類1.原發(fā)性HLH:

由遺傳性淋巴細(xì)胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷

導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前報(bào)道的HLH

相關(guān)基因100余種，相對(duì)明確的HLH

致病基因有17種。根據(jù)基因缺陷的特點(diǎn)，將原發(fā)性HLH歸類如下：(1)家族性HLH(familial

hemophagocytic

lymphohistiocytosis,FHL),共5個(gè)亞型，包括FHL-1~5。FHL-1相關(guān)的缺陷基因及編碼蛋白至今仍未確

定，F(xiàn)HL-2至FHL-5對(duì)應(yīng)PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及編碼蛋白

一、HLH

的定義和分類(二)HL

H的分類(2)免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH,包括Griscelli綜合征2

(GS-2)、Chediak-Higashi綜合征(CHS)

和Hermansky-Pudlak

綜合征2(HPS-2),

缺陷基因分別是RAB27A、LYST

和AP3β1。(3)X

連鎖淋巴增生性疾病

(X-linkedlymphoproliferativedisease,XLP)

,包括XLP-1、XLP-2,缺陷基因分別是SH2D1A、XIAP,

以及自身炎癥性疾

病相關(guān)NLRC4

和CDC42

基因。(4)EB病毒驅(qū)動(dòng)型HLH,

缺陷基因包括鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因

(magnesiumtransporter

1,MAGT1)、白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)的T

細(xì)胞激酶

(IL-2-inducibleT-

cell

kinase,ITK)

、CD27

、CD70

、CTPS1和RASGRP1基因。

一、HLH

的定義和分類(二)HL

H的分類2.繼發(fā)性HLH:

由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征，通常無已知的HLH致病基因缺陷及家族史。隨著基因突變鑒定及認(rèn)識(shí)的不斷進(jìn)步，繼發(fā)性HLH和原發(fā)性HLH二者之間的界限變得模糊

,目前認(rèn)為很多繼發(fā)性HLH

也存在一定的基因背景，如原發(fā)性HLH

相關(guān)基因

的雜合改變及多態(tài)性，并且在遭受外界觸發(fā)因素(如病毒感染等)的“二次打

擊”后表現(xiàn)出HLH

發(fā)病。對(duì)于未檢測(cè)出目前已知的HLH致病基因，且無法確定

繼發(fā)病因的患者暫時(shí)歸類于原因不明HLH,在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需

不斷尋找原發(fā)病因。

一、HLH

的定義和分類(二)HLH的分類(1)惡性腫瘤相關(guān)HLH:常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷

(natural

killer,NK)

細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤多見。HLH

也可繼發(fā)于少數(shù)實(shí)體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細(xì)胞腫瘤等。(2)風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH,

又稱巨噬細(xì)胞活化綜合征(ma

crophageactivation

syndrome,MAS):

常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemicjuvenileidiopathicarthritis,SJIA)、成人Still

病

(adultonsetstilldisease,

AOSD)

、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

(systemic

lupus

erythematosus,SLE)

和壞死

性淋巴結(jié)炎等。

一、HLH

的定義和分類(二)HL

H的分類(3)感染相關(guān)HLH:

繼發(fā)性HLH

的最常見誘因，包括細(xì)菌、真菌、病毒

及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時(shí)的機(jī)會(huì)性致病

。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB

病毒

(epstein-barr

virus,EBV)感染最常見。(4)其他：器官和造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞

(chimericantigenreceptorT-cell,CAR-T)

免疫治療、妊娠和藥物等也可誘發(fā)HLH。遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下偶可發(fā)生HLH。

一、HLH

的定義和分類(

一

)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)目前公認(rèn)的HLH

診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004年修訂，符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可以診斷HLH:(1)分子診斷符合HLH:

存在目前已知的HLH

相關(guān)致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1

、MAGT1

、CD27等病理性突變。(2)符合以下8條指標(biāo)中的5條或以上：①發(fā)熱：體溫>38.5℃,持續(xù)>7d;②脾大；③血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系):血紅蛋白<90g/L(<4周

嬰兒，血紅蛋白<100g/L),血小板<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L

且非骨髓造血功能減低所致；

二、HLH

診斷標(biāo)準(zhǔn)(

一

)HLH-2004

診斷標(biāo)準(zhǔn)④高甘油三酯

(triglyceride,TG)血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：甘油

三酯>3mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡

的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；⑥NK細(xì)胞活

性降低或缺如；⑦血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500

μg/L;⑧sCD25(可溶性白

細(xì)胞介素-2受體)升高。

二、HLH

診斷標(biāo)準(zhǔn)

二、HLH

診斷標(biāo)準(zhǔn)(二)HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累

(central

nervous

system-HLH,CNS-HLH)可為HLH首發(fā)臨床表現(xiàn)，也可在HLH病程中發(fā)生：(1)癥狀/體征：表現(xiàn)為精神和(或)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如易激惹、意識(shí)改變、

癲癇、驚厥、腦膜刺激征、共濟(jì)失調(diào)、偏癱等);(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)異常：頭顱MRI提示腦實(shí)質(zhì)或腦膜異常；(3)腦脊液(cerebrospinal

fluid,CSF)

異常：腦脊液細(xì)胞增多和(或)蛋

白質(zhì)升高。HLH

患者出現(xiàn)上述一項(xiàng)或多項(xiàng)異常時(shí)，需考慮診斷CNS-HLH。所

有疑似CNS-HLH的患者都建議進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查和腰椎穿刺腦脊液檢測(cè)。

二、HLH

診斷標(biāo)準(zhǔn)(二)HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累

(central

nervous

system-HLH,CNS-HLH)需要特別注意以CNS

起病的原發(fā)性HLH,臨床表現(xiàn)常常不典型。少部分原

發(fā)性HLH患者以難以控制的腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)而就診于神經(jīng)科，血

液系統(tǒng)癥狀等其他HLH臨床表現(xiàn)不明顯或間斷發(fā)生，HLH

相關(guān)指標(biāo)不明顯，極易被誤診。(一)發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當(dāng)患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細(xì)胞減少，伴脾腫大或肝功能

異常時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能。

三、HLH

臨床診斷路徑(二)推進(jìn)診斷的第一步——血清鐵蛋白鐵蛋白≥500

μg/L成為HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，在診斷HLH的靈敏度是84%

。也有研究認(rèn)為在兒童中血清鐵蛋白>10000

μg/L對(duì)HLH的診斷的敏感性達(dá)

90%,特異性達(dá)96%。但是鐵蛋白<500

μg/L可能成為診斷HLH的負(fù)性評(píng)價(jià)指標(biāo)。建議對(duì)疑似HLH病例首先檢測(cè)血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對(duì)HLH診

斷具有強(qiáng)烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測(cè)。此外，對(duì)于鐵蛋

白數(shù)值高于當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)上限的樣本可進(jìn)行倍數(shù)稀釋。對(duì)于血清鐵蛋白<500μg/L的患者，要進(jìn)行密切的臨床觀察，重復(fù)評(píng)估HLH診斷相關(guān)參數(shù)。

三、HLH

臨床診斷路徑(三)確定診斷——遵循HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)完善HLH確診相關(guān)的檢查：(1)空腹TG>3.0

mmol/L是HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一，但因其影響

因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原<1.5g/L時(shí)具有診斷意義(2)噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。(3)NK細(xì)胞活性：降低是指NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的功能下降，不能以NK細(xì)

胞的比例或數(shù)量減少來代替。

三、HLH臨床診斷路徑(三)確定診斷——遵循HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)完善HLH確診相關(guān)的檢查：(4)sCD25

水平升高：國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)曾定義為sCD25

水平≥2400

U/ml。據(jù)國(guó)內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦：sCD25

水平≥6400

pg/ml可以作為診斷指標(biāo)之一。(5)細(xì)胞因子譜：HLH

相關(guān)細(xì)胞因子譜檢測(cè)可以協(xié)助提高診斷HLH的敏

感性和特異性

三、HLH臨床診斷路徑(三)確定診斷——遵循HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)指標(biāo)中5項(xiàng)及以上時(shí)即可診斷HLH,并

進(jìn)

一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當(dāng)患者符合4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情變化，并重復(fù)評(píng)估HLH相關(guān)指標(biāo)。當(dāng)患者符合3項(xiàng)及以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，

必要時(shí)重復(fù)評(píng)估。

三、HLH臨床診斷路徑(四)病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應(yīng)仔細(xì)詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配);家族

史(家族成員是否有先證者或類似疾病史);過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體

重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細(xì)了解特殊用藥史和旅行史。

三、HLH

臨床診斷路徑(四)病因診斷——尋找引起HLH的病因2.細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測(cè)：(1)△CD107a:

顆粒胞吐?lián)p害

(FHL-3~5

,CHS

和GS-2)

相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK

細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic

T

lymphocyte,CTL)溶酶

體相關(guān)膜糖蛋白CD107a

轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的功能受損。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)NK細(xì)

胞和CTL細(xì)胞表面△CD107a

可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。(2)原發(fā)性HLH

相關(guān)基因的蛋白表達(dá)：穿孔素、Munc13-4、SAP、XIAP和顆粒酶B

等HLH缺陷基因相對(duì)應(yīng)的蛋白表達(dá)量和功能的檢測(cè)可作為快速鑒別

原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。

三、HLH

臨床診斷路徑(四)病因診斷——尋找引起HLH的病因3.基因測(cè)序：診斷原發(fā)性HLH的金標(biāo)準(zhǔn)?；驕y(cè)序的推薦指證：(1)細(xì)胞毒功能檢查和HLH

相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測(cè)存在明確異常的患者(2)陽性家族史或發(fā)病年齡<12歲的患者；(3)未找到明確病因的HLH患者；(4)反復(fù)發(fā)作的HLH患者。

三、HLH

臨床診斷路徑(四)病因診斷——尋找引起HLH的病因4.病原學(xué)篩查：完善細(xì)菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測(cè)。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進(jìn)病情的發(fā)展。無論是惡性腫瘤相關(guān)HLH、

風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)

HLH,還是存在已知基因缺陷的原發(fā)性HLH,EBV

都可能參與其中。因此EBV-DNA

(單個(gè)核細(xì)胞和血漿)檢測(cè)對(duì)協(xié)助尋找HLH

的病因或誘發(fā)因素具有重要意義。此外，病原學(xué)NGS

檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。

三、HLH

臨床診斷路徑(四)病因診斷——尋找引起HLH的病因5.腫瘤性疾病篩查：根據(jù)典型病史，結(jié)合PET-CT

等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。>1歲患者均應(yīng)行骨髓活檢。

三、HLH

臨床診斷路徑(四)病因診斷——尋找引起HLH的病因6.風(fēng)濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補(bǔ)體和自身抗體等檢查。風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在

于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細(xì)胞及血小板升高，C-

反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進(jìn)展，炎癥指標(biāo)的異常和血細(xì)胞的

進(jìn)行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標(biāo)。7.其他類型的HLH:

需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH

分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特

殊檢查明確。

三、HLH

臨床診斷路徑(五)診斷流程當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的持續(xù)發(fā)熱，外周血細(xì)胞減少，伴脾腫大或肝功能異

常時(shí)應(yīng)懷疑HLH

的可能。疑似HLH

患者建議按以下流程進(jìn)行診斷，見圖1。符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)患者，及早進(jìn)行病因篩查，指導(dǎo)后續(xù)治療。

三、HLH

臨床診斷路徑<500μgLHLH可能性不高，密切觀

>500μg/L察：病情進(jìn)展時(shí)重復(fù)檢查3/8監(jiān)測(cè)病情變化.必要時(shí)重復(fù)評(píng)估病原學(xué)檢查(細(xì)菌、真菌、病毒、非典型病原體等、尤其EBV-DNA):腫瘤篩

查(PET-CT、活體組織病理檢查等);

自身免疫抗體檢查

(ANA

、ENA

、ANCA

等):繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查；其

他少見病因的篩查異常>500

μg/L甘油三酯/纖維蛋白原；

骨髓穿刺：sCD25;NK

細(xì)胞活性：細(xì)胞因子

(IFN?

、IL-6、

IL-10和IL-18等)持續(xù)發(fā)熱+外周血細(xì)胞減少±脾大或肝功能異常血清鐵蛋白HLH相關(guān)基因測(cè)序陽

性原發(fā)性HLH>5/8>5/8確診HLH4/8監(jiān)測(cè)病情變化、重復(fù)評(píng)估

未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)的參數(shù)CD107a

、HLH基因相關(guān)蛋白陰性異常各種類型的繼發(fā)性HLH原因不明HLH治療隨訪期重復(fù)病因篩查正常正常陽性家族史或<12歲異常(五)診斷流程當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的持續(xù)發(fā)熱，外周血細(xì)胞減少，伴脾腫大或肝功能異

常時(shí)應(yīng)懷疑HLH

的可能。疑似HLH

患者建議按以下流程進(jìn)行診斷，見圖1。符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)患者，及早進(jìn)行病因篩查，指導(dǎo)后續(xù)治療。

三、HLH

臨床診斷路徑HLH的治療主要分為兩個(gè)階段：首先，誘導(dǎo)緩解治療主要針對(duì)過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進(jìn)展；然后，病因治療主要糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病以防止HLH復(fù)發(fā)。由于HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病，及時(shí)啟動(dòng)恰當(dāng)?shù)闹委煼桨甘歉纳祁A(yù)后的關(guān)鍵。

四、HLH的治療路徑(一)一線治療1.治療方案推薦——HLH-1994

方案：HLH-1994

方案適用于各種類型HLH的一線誘導(dǎo)治療(A

級(jí)

推

薦

，I

b級(jí)證據(jù))。8周誘導(dǎo)治療包括依托泊苷

(etoposide,VP-16)和地塞米松，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-1994方案：VP-16:150mg/m2,1周2次，第1~2周；150

mg/m2,1周1次，第3~8周。地塞米松：10mg·m-2·d-1,

第1~2周；5mg·m-2·d-1,

第3~4周；

2.5mg·m-2·d-1,第5~6周；1.25mg·m-2·d-1,第7~8周?；谀挲g調(diào)整的

VP-16

使用劑量已逐步得到認(rèn)可：15歲以下患者75~150mg/m2;15~39歲患者75~100mg/m2;40

歲及以上患者50~75mg/m2。

四、HLH的治療路徑(一)一線治療HLH-2004方案推薦從治療初始就同時(shí)加用環(huán)孢霉素A(cyclospor

ine,CsA),HLH-1994

方案中則是在8周誘導(dǎo)治療后才加入CsA。

根據(jù)前瞻性臨床

研究結(jié)果和國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)推薦意見，HLH-1994

方案為首選誘導(dǎo)方案。部

分輕型HLH和風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH

可以單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療。一些特殊病原體(如杜氏利什曼原蟲、布氏桿菌病等)感染相關(guān)HLH

患者可以通過針對(duì)病原體的治療后獲得緩解，而無需加用免疫調(diào)節(jié)藥物及細(xì)胞毒藥

物

。

四、HLH的治療路徑(一)一線治療2.治療療程：誘導(dǎo)治療并不意味著必須給予8周的治療。大部分繼發(fā)性

HLH患者應(yīng)根據(jù)患者的具體情況評(píng)估病情，在達(dá)到完全的臨床應(yīng)答后做出是否停止HLH治療的決策，及原發(fā)病明確后及時(shí)轉(zhuǎn)入原發(fā)病治療。

四、HLH的治療路徑(二)挽救治療初始誘導(dǎo)治療后2周應(yīng)進(jìn)行療效評(píng)估，未能達(dá)到部分應(yīng)答

(partialresponse,PR)

及以上療效的難治性HLH

患者建議盡早接受挽救治療。復(fù)發(fā)

性HLH指治療后達(dá)到PR及以上療效的患者再次出現(xiàn)HLH活動(dòng)，可以采用原方

案重復(fù)或采用與初始誘導(dǎo)治療不同的挽救治療方案。

四、HLH的治療路徑(二)挽救治療1.DEP

方案：一種由脂質(zhì)體多柔比星、依托泊苷和甲潑尼龍組成的聯(lián)合治

療方案

(B

級(jí)推薦，Ⅱb級(jí)證據(jù)),成人難治性HLH總應(yīng)答率達(dá)到76.2%,其

中完全應(yīng)答

(complete

response,CR)率27%。起始劑量為脂質(zhì)體多柔比星

25

mg·m-2·d-1,第1天。依托泊苷100mg·m-2·d-1,

第1天(年齡劑量調(diào)整原

則參照HLH-1994

誘導(dǎo)方案)。

四、HLH的治療路徑(二)挽救治療甲潑尼龍2mg·kg-1·d-1,第1~3天；0.2mg·kg-1·d-1,第4~14天(風(fēng)濕免

疫性疾病相關(guān)HLH

可予更高劑量甲潑尼龍維持治療)。該方案每2周重復(fù)一次

。針對(duì)難治性EBV-HLH,

可

在DEP

方案基礎(chǔ)上聯(lián)合培門冬酶或左旋門冬酰胺酶(L-DEP

方案):培門冬酶的推薦劑量為1800U·m-2·d-1,

第3天，也可使

用等效的左旋門冬酰胺酶(B級(jí)推薦，Ⅱb級(jí)證據(jù))。培門冬酶的使用時(shí)間間

隔為28d,

即可交替采用DEP

和L-DEP

方案。

四、HLH的治療路徑(二)挽救治療2.蘆可替尼(ruxolitinib):一種JAK1/2

抑制劑

(A級(jí)推薦，Ib

級(jí)證據(jù))。

單藥治療推薦用量為：(1)14歲以下，根據(jù)體重(≤10kg

、≤20

kg或>20kg),劑量分別為2.5mg

、5mg或10mg,2次/d

。(2)14歲及以上，劑量為

10mg,2次/d。此外，蘆可替尼聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼聯(lián)合HLH-1994方案或蘆可替尼聯(lián)合DEP方案可能進(jìn)一步提高療效。

四、HLH的治療路徑(二)挽救治療3.依帕伐單抗

(emapalumab):一種干擾素

(IFN)-y的單克隆抗體

(B級(jí)

推薦，

Ⅱb級(jí)證據(jù)),能有效中和IFN-γ且控制過度炎癥反應(yīng)，原發(fā)性HLH經(jīng)

治患者有效率63%。依帕伐單抗起始劑量為1mg

·kg-1

·3d-1,根據(jù)臨床和藥

代動(dòng)力學(xué)評(píng)估調(diào)整劑量，隨后劑量可遞增至3mg/kg,6mg/kg,

最大10mg/kg。治療時(shí)間初步設(shè)計(jì)為8周，可根據(jù)實(shí)際情況延長(zhǎng)(等待接受造血干細(xì)

胞移植)或縮短(不短于4周)?？膳c地塞米松聯(lián)用，地塞米松劑量為5~10

mg

·m-2

·d-1,依帕伐單抗給藥前1天開始，可根據(jù)患者情況評(píng)估減量。

四、HLH的治療路徑(二)挽救治療4.其他：主要為細(xì)胞因子靶向治療及免疫治療，例如CD52

單抗(阿倫單抗

)(B

級(jí)推薦，

Ⅱb級(jí)證據(jù))、IL-1受體拮抗劑(阿那白滯素)(B

級(jí)推薦，Ⅱb

級(jí)證據(jù))等?？筛鶕?jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及患者狀況進(jìn)行個(gè)體化選擇。

四、HLH的治療路徑

四、HLH的治療路徑(三)維持治療針對(duì)HLH

的維持治療目前僅推薦于暫時(shí)不能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植(

allogeneic

hematopoietic

stem

cell

transplantation,allo-HSCT)

的原發(fā)性

HLH

患者。根據(jù)HLH-1994

方案，維持治療方案為依托泊苷聯(lián)合地塞米松(依托泊苷150mg·m-2·d-1,2周1次；地塞米松10mg·m-2·d-1,連續(xù)3d,2周1

次),維持治療方案可以酌情調(diào)整，以最小的治療強(qiáng)度防止HLH復(fù)發(fā)。繼發(fā)

性HLH患者在HLH緩解后及時(shí)轉(zhuǎn)入原發(fā)病治療。(四)allo-HSCTallo-HSCT

的指征包括：

(1)已證實(shí)為原發(fā)性HLH的患者；(2)難治性/

復(fù)發(fā)性HLH;(3)

嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH

患者。即使只有單倍體供者

,allo-HSCT

也可以積極進(jìn)行。此外，移植應(yīng)盡可能在藥物治療達(dá)到臨床緩解

后及時(shí)進(jìn)行。一般情況下，風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH的患者并不推薦allo-HSCT,

而難治性/復(fù)發(fā)性高侵襲性淋巴瘤相關(guān)HL

H

和EBV-HLH患者則可能從

allo-HSCT

中獲益。

四、HLH的治療路徑

四、HLH的治療路徑(四)allo-HSCT即使病因并未明確，患者一旦確診HLH就應(yīng)開始積極尋找供者，因?yàn)榘l(fā)病

至移植的時(shí)間間隔是影響預(yù)后的因素。HLH

患者的供者篩選除了需要考慮年

齡、HLA

位點(diǎn)相合度、健康狀況等，還需要評(píng)價(jià)供者是否存在與受者相關(guān)的疾

病風(fēng)險(xiǎn)，如細(xì)胞毒功能(包括NK

細(xì)胞活性、脫顆粒功能、HLH

缺陷基因?qū)?yīng)

的蛋白表達(dá)等)和EBV-DNA等。原發(fā)性HLH患者選擇親緣供者時(shí)應(yīng)該進(jìn)行HLH缺陷基因篩查。(五)CNS-HLH的治療確診CNS-HLH

的患者，病情允許時(shí)應(yīng)盡早給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)和地塞米松

(dexamethasone,Dex)。根據(jù)年齡調(diào)整

的劑量如下：年齡<1歲，MTX6mg/Dex

2

mg;1~2歲，MTX8mg/Dex

2mg;2~3歲

，MTX10

mg/Dex

4mg;>3歲，MTX12

mg/Dex

5mg。每周鞘

內(nèi)注射治療持續(xù)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(臨床和CSF

指標(biāo))恢復(fù)正常至少1周后。

四、HLH的治療路徑(六)支持治療1.感染：HLH

患者支持治療的原則與HSCT

的標(biāo)準(zhǔn)相似，包括真菌感染及卡氏肺孢子蟲肺炎的預(yù)防、中性粒細(xì)胞減少的預(yù)防和補(bǔ)充免疫球蛋白等。新出現(xiàn)的發(fā)熱癥狀，需鑒別HLH進(jìn)展及感染，開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療。2.

出血：HLH

患者因血小板減少和凝血功能異常，存在自發(fā)性出血的高風(fēng)險(xiǎn)。支持治療目標(biāo)是維持血小板計(jì)數(shù)>50×109/

L以及凝血檢查相對(duì)正常。對(duì)于出血患者應(yīng)輸注血小板、凝血酶原復(fù)合物和新鮮冰凍血漿，必要時(shí)補(bǔ)充活化VI因子。促血小板生成藥物，包括重組人血小板生成素

(recombinanthuman

thrombopoietin,rhTPO)和艾曲泊帕等，也可用于提高血小板計(jì)數(shù)水

平。

四、HLH的治療路徑(六)支持治療3.臟器功能：由于藥物毒性及炎癥反應(yīng)，HLH

患者可能出現(xiàn)肝臟、腎臟

和心臟等多臟器功能不全。治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)臟器功能，對(duì)癥支持治療。血

漿置換及持續(xù)腎替代療法可改善器官功能，提高重癥HLH的總體生存率。

四、HLH的治療路徑(七)不同類型HLH

的分層治療針對(duì)HLH

的治療常常在潛在疾病明確之前就開