礦物質代謝紊亂與腎性骨病

礦物質代謝紊亂與腎性骨病鈣磷代謝紊亂及骨病是慢性腎功能不全特別是透析患者的重要并發(fā)癥之一大量證據(jù)表明：高磷血癥、增高的鈣磷乘積和甲狀旁腺功能亢進可以導致血管鈣化和發(fā)生心血管事件的危險性增加，與透析患者增加的患病率及死亡率相關PTH﹥900pg/ml，死亡率在原基礎上增加了18%

2005年在KDIGO召開的礦物質代謝及其骨病的會議上明確提出慢性腎臟病的礦物質和骨代謝異常（CKD_MB）是全身性疾病鈣磷、PTH或維生素D代謝異常骨轉化、骨礦化、骨容量和骨生長異常血管和軟組織鈣化相關概念病因診斷治療礦物質代謝紊亂血鈣和磷維生素D缺乏成纖維細胞生長因子23（FGF23）繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進鈣磷代謝正常血鈣：8.5-10.5mg/dl（2.1-2.6mmol/l）校正公式：校正血鈣（mmol/l）=實測血鈣+0.2（4-血清白蛋白mg/dl）低鈣血癥原因：攝入不足1a羥化酶減少骨骼對甲狀旁腺脫鈣作用的抵抗高磷血癥的原因：磷從腎臟排出下降—腎小管對PTH的反應性下降磷攝入過多—維生素D的應用透析患者蛋白質攝入量1-1.2g/kg.d，磷大約為800-1400mg/d腎功能不全時，腎小管對甲狀旁腺促尿磷排泄反應下降透析清除有限，（800mg/次）維生素D3缺乏一、維生素D代謝異常維生素D代謝途徑

食物膽固醇→脫氫

→

7-脫氫膽固醇→紫外線

→維生素D325-羥化酶

→

25(OH)D3→

1-α羥化酶→

1,25(OH)2D3

(肝微粒體) (腎線粒體)

維生素D在調節(jié)體內鈣磷平衡，維持骨的正常發(fā)育有重要作用通過維持正常的細胞外液鈣、磷水平，增加骨化部位鈣、磷濃度，促進正常骨化直接作用于骨的有機質如膠原蛋白或其它非膠原蛋白的合成調節(jié)破骨細胞（↑）和成骨細胞（↓）的活性（一）中度-重度慢性腎衰竭病人體內1,25二羥維生素D3水平是降低的，其原因為

腎實質減少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒癥直接影響腎小管線粒體功能，腎小管（主要是遠曲小管）線粒體1-

羥化酶合成減少，導致1,25(OH)2D3的生成減少相當數(shù)量的尿毒癥病人25(OH)D3水平是降低的（

50nmol/L)，酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色（二）慢性腎衰竭病人存在著對1,25(OH)2D3抵抗研究表明，臨床上的維生素D缺乏及組織學上發(fā)現(xiàn)的骨軟化并不能被生理劑量的1,25(OH)2D3所逆轉，而超生理劑量的1,25(OH)2D3能夠改善臨床及生化指標甲狀旁腺細胞胞漿維生素D受體濃度↓（1,25(OH)2D3許多作用都是受體介導的）受體后水平的抵抗成纖維細胞生長因子23FGF23↑→抑制1-a羥化酶活性→1,25（OH）2D合成↓→PTH↑FGF23水平與CKD患者CVD患病率和死亡率有關繼發(fā)性甲旁亢磷潴留→血P↑↘

→

血鈣↓→PTH↑1,25(OH)2D3↓↓↗

對甲狀旁腺分泌PTH的抑制作用↓↑甲狀旁腺細胞1,25(OH)2D3受體密度和結合力降低及其對1,25(OH)2D3作用的抵抗維生素D受體(VDR)密度

和結合力的降低1,25(OH)2D3對PTH的抑制作用，是通過與靶器官上1,25(OH)2D3

受體結合才發(fā)揮基因調節(jié)作用，抑制PTH分泌。CRF時甲狀旁腺細胞上VDR密度，結合力 因此1,25(OH)2D3對甲狀旁腺抑制作用，

PTHPTH調節(jié)機制異常,鈣調定點上移鈣調定點指甲狀旁腺細胞分泌PTH為最大值的50%時相應的細胞外液鈣離子濃度研究表明：甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體

（CaR)表達減少導致甲狀旁腺細胞對細胞外液Ca2+反應性改變即鈣調定點升高，是引起PTH過度分泌的重要因素。鈣敏感受體(CaSR)

1993年Brown等從甲狀旁腺細胞上克隆出鈣敏感受體(CalciumSensorreceptor，CaR)這是一種分布于細胞膜上的蛋白質，它不僅能結合Ca++離子，還能結合其他二價、三價和多價陽離子。Ca++通過CaR發(fā)揮作用。鈣敏感受體(CaR)表達

甲狀旁腺細胞CaR

鈣調定點PTH分泌

在結節(jié)型增生腺體內CaRmRNA的表達，比鄰近非結節(jié)型增生處的降低更明顯，CaR表達的下調，促進甲狀旁腺腺細胞的增生影響PTH基因的表達PTH受體基因表達的下調PTH通過靶器官上PTH受體(PTHR)調控對靶器官的作用PTHR的下降出現(xiàn)很早，在CRF患者GFR尚正?；蚪咏r，或機體血清PTH濃度還是正常時，PTHR已有下降(下調)PTHR下調最初是一種保護性機制，使靶器官對PTH的反應遲鈍，而PTH為了發(fā)揮對靶器官的正向作用，就大量分泌促使SHPT發(fā)生與加劇骨對iPTH抵抗iPTH在外周組織代謝異常代謝性酸中毒:抑制1-α羥化酶活性

PTH

引起尿鈣↑→血鈣↓

PTH甲狀旁腺組織增生PTH受體基因血磷表達血鈣

PTH1,25(OH)2D3

骨對iPTH抵抗

維生素D受體密度iPTH代謝異常鈣調定點代謝性酸中毒鈣敏感受體甲狀旁腺組織增生

PTH對骨的作用使破骨細胞數(shù)目增加，活性增強，促進骨的吸收，且通過激活骨膜內原始細胞，加速細胞分解使成骨細胞增加，成纖維細胞增加，纖維組織形成不同慢性腎臟病分期血全段甲狀旁腺激素、鈣和磷的目標值范圍#慢性腎臟病分期GFRml/(min.1.73m2)iPTHpg/ml(pmol/L)Ca*mmol/L(mg/dl)Pmmol/L(mg/dl)CKD330～5935～70（3.85～7.7）2.10～2.5（8.4～10.2）0.87～1.49（2.7～4.6）CKD415～2970～110（7.7～12.1）同上同上CKD5＜15或透析150～300（16.5～33.0）2.10～2.3（8.4～9.5）1.13～1.78（3.5～5.5）#.K/DOQI慢性腎臟病臨床實踐指南*.血鈣應以矯正鈣濃度為標準。矯正鈣=血清總鈣（mmol/L）+0.2×〔4－血清白蛋白濃度（g/L）/10〕腎性骨營養(yǎng)不良ROD高轉運性骨病Hightumoverbonedisease低轉運性骨?。篖owtumoverbonedisease1、無動力性骨?。籄dynamicbonedisease2、骨軟化癥；Osteomalacia混合型骨病Mixrenalosteodystrophyβ2-微球蛋白淀粉樣變β2-microglobulinamyloidosis確診的金標準是骨活檢高轉運性骨?。倚岳w維性骨炎Osteitisfibrosa）以甲狀旁腺機能亢進，成骨細胞和破骨細胞增殖活躍及骨小梁周圍纖維化為特征。生化改變：血鈣降低，血磷骨特異性堿性磷酸酶升高和血iPTH水平顯著升高。X線檢查發(fā)現(xiàn)骨膜下吸收骨硬化等特征性表現(xiàn)。骨活檢可見破骨細胞和成骨細胞數(shù)目增加，骨的吸收和生成活躍，骨小梁出現(xiàn)大小不等的腔隙周圍骨小梁纖維化面積≥0.5％，骨形成率升高二：低轉運型腎性骨?。?一)骨軟化：指新形成類骨質礦化缺陷，常由鋁沉積所致。生化檢查：血鈣正常，血磷升高，血鋁通常也升高，而血清特異性堿性磷酸酶及iPTH水平常降低。

X線主要表現(xiàn)為假性骨折。

在關節(jié)處沉積引起疼痛和骨折骨活檢特征是骨的形成率降低，成骨細胞和破骨細胞數(shù)目和活性降低，類骨質覆蓋面積≥１５％，總骨量變化不定．低轉運型腎性骨病(二)非動力性骨?。ㄔ偕涣夹裕┲腹切纬山档?，多與高鈣血癥，維生素D過度抑制PTH分泌等有關。生化檢查表現(xiàn)為血鈣正?；蜉p度降低，血磷水平通常在正常范圍，血清特異性堿性磷酸酶及iPTH水平大多正?；蚱?。骨組織學改變主要為骨細胞活性明顯降低，類骨質覆蓋面積不增加，總骨量減少，骨形成率低于正常．三：混合性骨病

兼有高轉化性骨病和低轉化性腎性骨病的表現(xiàn)，常為纖維性骨炎和骨軟化癥并存。常由繼發(fā)性甲旁亢骨礦化缺陷引起，骨形成率正?；蚪档停偣橇孔兓欢?。病理：破骨細胞活性增加，骨髓纖維化，類骨質覆蓋面積增加。骨鋁染色部分陽性，鋁含量低，呈彌漫性分布。四：β2-微球蛋白淀粉樣變

正常人每日產(chǎn)生β2-微球蛋白150-200毫克，當腎功能衰竭時β2-微球蛋白排泄減少在血中蓄積，并沉積于骨、關節(jié)及肌腱等處，引起骨的囊性損害，彌漫性脫鈣及腕管綜合癥。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和高轉化性腎性骨病

的發(fā)病機制腎單位減少磷潴留低鈣血癥1，25-（OH）2D3水平腸道鈣吸收腸道鈣吸收甲狀旁腺生長和功能異常甲狀旁腺功能亢進PTH分泌骨重建活躍高轉化性腎性骨病無動力性腎性骨病的發(fā)病機制含鈣的磷結合劑透析液中的鈣鈣的攝入血鈣甲狀旁腺功能相對減低骨形成率降低糖尿病、高齡、磷控制較好、高鋁、鐵缺乏、

CAPD、活性維生素D的應用、VDR基因多態(tài)性糖尿病、高齡、PTH片段、尿毒素生長因子和細胞因子的改變、高鋁、鐵缺乏、活性維生素D的應用、PTH受體減少CAPD.連續(xù)不臥床腹膜透析

反映骨代謝的無創(chuàng)性檢查手段

-血生化指標

全段甲狀旁腺激素（iPTH)

具有生物活性的iPTH是從甲狀旁腺直接分泌、釋放至血中，不受肝臟、腎臟代謝的影響，比測定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特異性高研究發(fā)現(xiàn)：尿毒癥病人iPTH促進骨吸收的作用在iPTH為500pg/ml時達高峰，而其促進骨形成的作用似乎是無限的。它同時促進成纖維細胞的增殖，導致纖維性骨炎的發(fā)生Torres報道，iPTH大于450pg/ml預測繼發(fā)性甲旁亢性骨病的符合率大于95%透析患者在iPTH很低（﹤100-150pg/ml）或者很高(﹥500pg/ml)時iPTH水平和骨轉運狀態(tài)一致性非常好高提示高轉運性骨病，低提示低提示低轉運性骨病

骨鈣素（BGP）骨鈣素由成骨細胞分泌，分子量為5800，是成熟骨組織中最豐富的非膠原蛋白骨鈣素與骨形成指標及骨吸收指標均有一定程度相關性，但與骨形成指標相關性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特異性

骨特異性鹼性磷酸酶（BAP）ALP有許多同功酶,存在于體內不同組織和器官：肝膽、骨、小腸等BAP是反映成骨細胞活性的特異性酶,能很好反映骨形成情況

I型前膠原羧基前肽(PICP)PICP是I型前膠原肽鏈形成I型膠原分子過程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量為100KD,不通過腎臟，而由肝臟代謝清除研究表明,PICP與骨形成指標有一定程度的相關性.I型膠原羧基調聚肽(ICTP)ICTP是I型膠原分解代謝產(chǎn)物研究表明,ICTP與骨吸收指標有一定程度的相關性上述生化指標有助于判斷腎性骨營養(yǎng)不良患者骨代謝情況但不同類型腎性骨營養(yǎng)不良患者的血生化指標水平并無嚴格界限，而且存在一定的重疊。因此部分病例仍有待于骨活檢明確診斷并進行治療協(xié)助診斷鋁中毒性骨病的生化指標血清鋁：正常值＜120g/L

可能不能正確反映組織中的鋁負荷去鐵胺試驗：去鐵胺試驗后血鋁增加值可以較好反映組織中的鋁負荷去鐵胺試驗：小劑量DFO試驗血透病人透前取血查血清鋁，透析結束前1小時予DFO5mg/kg,（放入5%葡萄糖150ml中）靜脈點滴，下次透前（44小時后）再查血清鋁腹透病人應用DFO前取血查血清鋁，放液前60分鐘靜點DFO5mg/kg,靜點結束后44小時再取血查血清鋁△AL＞50g/L為陽性有報告，△AL＞50g/L，且iPTH＜150pg/ml預測鋁中毒性骨病的特異性為87%，敏感性為97%應用DFO可能的副作用視力下降色覺改變聽力下降低血壓大腦急性病變毛霉菌感染危險治 療

一、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進性骨病降低血磷糾正低血鈣活性維生素D的應用鈣敏感受體促進劑甲狀旁腺組織注射1,25(OH)2D3

或無水乙醇；甲狀旁腺次全切除術及甲狀旁腺全切術加自體移植每日透析治療高血磷癥是加劇SHP進展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕SHP的過程

高血磷對機體的不良影響高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲狀旁腺細胞增生高磷抑制腎臟1-α羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對PTH的抑制作用。

高血磷可使Ca、P乘積增高，導致轉移性鈣化

限制磷的攝入磷的攝入：800-1000mg/d使用磷的結合劑

磷的結合劑：碳酸鈣（含鈣40%） 醋酸鈣（含鈣25%）確保合適的劑量﹤2000mg/d

餐中服用不含鈣、無鋁的磷結合劑鹽酸Sevelamer(Renagel)，化學名：2-丙烯-1胺，環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結合磷酸根離子，在消化道中結合食物中的磷。用法：每日3次，飯時服用，每次2-4片對于有高鈣血癥或者連續(xù)兩次iPTH測定﹤150pg/ml或者存在嚴重軟組織鈣化，應當選用不含鈣的磷結合劑（B級）血磷高于7mg/dl可以短期應用含鋁的磷結合劑，但不要超過4周（D級）充分透析

糾正低血鈣提高血鈣水平使VDR上調，增加活性維生素D對PTH抑制作用提高血鈣抑制PTH分泌K/DOQI指南推薦當CKD患者校正血鈣低于2.1mmol/l且伴有iPTH高于靶目標值或者有低鈣血癥的臨床癥狀時應當給予鈣鹽或者維生素D的治療應當將血鈣水平維持在正常水平低值校正血鈣﹥2.5mmol/l時應減少或停用鈣劑應用活性維生素D治療應減少或停用鈣劑患者存在嚴重軟組織鈣化時不使用鈣劑應用1，25二羥維生素D3的指征適應癥：①慢性腎臟病3-5期患者，血漿iPTH水平超過相應目標值；②無腎功能迅速惡化，依從性好的患者；應用前必須糾正鈣、磷異常，使鈣磷乘積＜55。經(jīng)骨活檢證實的高轉化性骨病-纖維性骨炎鈣磷乘積=血清鈣（mmol/L）×血磷（mmol/L）×12.6應用1，25二羥維生素D3促進腸道鈣的吸收，增加血清鈣水平在mRNA水平抑制PTH分泌：減少前PTH原mRNA的合成減少前PTH原的基因轉錄增加甲狀旁腺細胞內鈣離子濃度，抑制甲狀旁腺細胞的增殖對尿毒癥病人骨礦化可能有直接的改善作用動物實驗表明，1，25二羥維生素D3可直接抑制成骨細胞增殖，降低膠原合成速度及骨礦化率

1,25(OH)D3應用方法口服：適用于輕-中度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進開始0.25-0.5ug/d,每1-2個月根據(jù)血鈣、磷及iPTH水平進行調整口服沖擊療法：適用于中、重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，提高治療的有效性，減少不良反應腹膜透析病人每次給予1-3

g，每周2次血透病人每周2次（2005年）iPTH300-500pg/mL，每次1-2

giPTH500-1000pg/mL，每次2-4

giPTH

1000pg/mL，每次4-6

g最好夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時服藥，高血鈣發(fā)生率低而同樣能達到抑制PTH的作用靜脈沖擊療法：其不經(jīng)胃腸道代謝，直接分布到組織中，高鈣血癥發(fā)生率低，生物效應高，特別適用于血液透析病人適應癥同口服沖擊療法用量同口服沖擊療法，每次透析結束時給予

其他活性維生素D制劑1-

羥維生素D3對于慢性腎衰竭并發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療是同樣有效的所不同的是,它需經(jīng)肝臟25-羥化酶的作用轉化為1,25(OH)2D3,才能發(fā)揮作用所需治療劑量一般比1,25(OH)2D3

高50%-75%不升高血鈣的維生素D類似物

22-oxacalcitriol

體內、外的動物實驗表明：其可以減少腎大部切除鼠甲狀旁腺前PTH原mRNA的表達，減少正常和尿毒癥鼠PTH濃度可以結合到成骨細胞維生素D受體，促進堿性磷酸酶、骨連接素及骨橋蛋白的形成，抑制成骨細胞DNA合成和膠原的合成改善維生素D缺乏鼠骨的礦化臨床觀察已證明了治療SHP的有效性，但其對血鈣的影響缺乏與1,25(OH)2D3

及1-(OH)D3的對照研究

1--25-dihydroxyvitaminD2一個雙盲、安慰劑對照、隨機、多中心研究表明：68%（對照組8%）的病人PTH水平下降大于30%目前還無與1,25(OH)2D3

直接比較的研究說明其造成比較少的高鈣血癥iPTH的目標值研究表明，尿毒癥病人維持正常的骨轉化需要比正常人高的PTH水平，以維持骨形成率及成骨細胞多數(shù)學者認為，尿毒癥病人PTH水平應為正常人的2-3倍，維持在150-300pg/mL

應用1,25(OH)2VitD3常見的副作用

高鈣血癥使用低鈣透析液透析（1.25-1.5mmol/L)使用不含鈣的磷結合劑（Renagel)嚴重高血鈣時應減少1，25((OH)2VitD3

的用量或停用

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