2024慢性乙型病毒性肝炎的實驗室檢查、臨床診斷、治療

2024慢性乙型病毒性肝炎的實驗室檢查、臨床診斷、治療

說起病毒性肝炎，乙肝毫無疑問是危害最大的，隨著乙肝疫苗的使用和治

療藥物的開發(fā)，乙型肝炎病毒（HBV）感染率逐年下降。但由于我國人口

基數(shù)大，目前依然沒有摘掉〃肝炎大國〃的帽子并面臨巨大的挑戰(zhàn)。

作為肝病科或傳染病專業(yè)專科醫(yī)生，掌握各型病毒性肝炎發(fā)病機制、流行

病學史、流行過程及影響因素、實驗室檢查、臨床診斷以及治療，有助于

更好的開展臨床工作。

一、實驗室檢查

1、HBV血清學檢測

傳統(tǒng)HBV血清學標志物包括HBsAg、抗?HBs、HBeAg、抗?HBe、抗-HBc

IgM,以上五項合成為乙肝五項，俗稱為''乙肝兩對半

表1HBV血清學指標的定義

■目名粽酶意義

乙肝表面抗原HBsAgHBV-

定量檢測反映長痛分明與疲的風臉，蹲8干擾哂7

乙肝表面抗體fit-HBs保護性抗體,H箭HBV免疫力,見于乙亶肝炎康蝮期及按K乙

肝肝炎及的

乙肝病毒e抗原HBeAg體內(nèi)痛■蝮制活聯(lián).傳染性餐

乙肝病毒e抗體I.eM原消失，e抗體出現(xiàn).乙肝翕■震制活動曲；

2第c區(qū)變異.無去產(chǎn)生由原,但修?活動并沒有茶少

乙肝痛易核心抗體抗?HBcIgM見于急性乙31肝炎，可持亦約,慢性性液作

抗-HBcIgG主要是IgG抗體,只要必1HBV.不論■?蜃否被清險.此

抗體通常為陽性

表2乙肝五項的臨床意義

HBsAgHBsAbHBcAgHBeAbHBeAb臨床意義

—————未感染HBV

——一—急性HBV感染早期：慢性HBV攜帶者

—一——染過乙肝或注射過疫苗,現(xiàn)已具有免疫

力

———急性HBV感染早期，HBV更制活躍，傳染

性強

———?急性或慢性乙肝

—?—HBV感架恢災階段

——一HBV感染恢災階段

———??乙肝感染恢復期,HBsAb出現(xiàn)前階段,HBV

低度復制

——大三陽,急性或慢性乙肝，HBV發(fā)制活躍.

傳染性強

——小三陽,急性或慢性乙肝,HBV發(fā)制減弱.

傳染性較弱

2、HBV病毒學檢測

（1）HBVDNA定量

主要用于評估HBV感染者病毒復制水平，是抗病毒治療適應證選擇及療

效判斷的重要指標；

HBVDNA定量采用實時定量聚合酶鏈反應法（PCR），隨著檢測試劑靈

敏度的提高,目前檢測下限可達10?20IU/ml甚至更低;

對篩查出的HBsAg陽性者,以及已經(jīng)開始抗病毒治療的CHB患者,采用

高靈敏的實時定量PCR方法檢測HBVDNA，有助于篩選出低病毒載量的

患者，以便盡早開始抗病毒治療或及時調(diào)整治療方案。

（2）HBV基因型

目前，可鑒定出至少9種基因型（A型至I型）和1種未定型（J型），

一些基因型可分數(shù)種基因亞型；

我國以B基因型和C基因型為主；

檢測HBV基因型有助于預測干擾素療效，判斷疾病預后。

（3）耐藥突變株檢測

HBV可以在慢性持續(xù)性感染過程中發(fā)生自然變異，也可因抗病毒藥物治療

誘導而產(chǎn)生病毒變異，以上均可導致對抗病毒藥物敏感性下降從而發(fā)生耐

藥；

HBV突變率較高，逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的突變多與核甘（酸）類似物（NAS）耐藥

有關,前S/S區(qū)、基本核心啟動子區(qū)、前C/C區(qū)的部分突變可能與發(fā)生急

，的干功能衰竭和肝細胞癌（HCC）有關。

3、HBV新型標志物檢測

（1）HBVRNA:被認為與肝胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關。是否可以作為

替代指標反映NAs治療中（病毒學抑制）或HBsAg消失后肝內(nèi)病毒的

轉(zhuǎn)錄活性仍有待探索。

（2）HBcrAg:包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白質(zhì)的復合標志物，與肝

細胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關。有研究探討區(qū)分疾病分期及預測干擾素抗

病毒療效、核甘(酸)類似物(NAs)停藥后復發(fā)和HBsAg消失、HCC

發(fā)生風險等應用。

(3)抗-HBc定量：有研究其水平與肝組織炎癥和纖維化程度正相關。此

外有研究討論了其在劃分疾病分期、預測抗病毒療效、停藥后復發(fā)、預測

預后等方面的應用價值。

4、血清生物化學檢測

(1)ALT和AST:可在一定程度上反映肝細胞損傷程度。對于長期病毒

抑制但仍有ALT升高者，應進一步分析其原因。

(2)總膽紅素：與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關，膽紅素升高的

主要原因包括肝細胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。

應注意鑒別其他原因所致膽紅素異常，特別是Gilbert綜合征引起的非結(jié)

合膽紅素升高和Dubin-Johnson綜合征引起的結(jié)合膽紅素升高，可以通

過基因檢測和肝臟病理測定進行鑒別。

(3)血清白蛋白：反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白

蛋白水平下降。白蛋白水平同時也受到營養(yǎng)狀況等因素的影響。此外，還

應注意鑒別蛋白丟失所致的白蛋白水平降低，如腎病綜合征和蛋白丟失性

腸病。

(4)血清Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT):正常人血清中GGT主要來自肝臟,

酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎和肝內(nèi)外膽汁淤積時可顯著升高。

(5)血清堿性磷酸酶(ALP):缺乏肝臟特異性，膽汁刺激ALP合成,

其升高是否為肝源性需參考GGT或ALP同工酶水平升高加以確認。

(6)甲胎蛋白及其異質(zhì)體L3:是診斷HCC的重要指標。

應注意甲胎蛋白升高的幅度、動態(tài)變化，以及其與ALT和AST的消長關

系，并結(jié)合臨床表聊口肝臟影像學檢查結(jié)果進行綜合分析。

(7)凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)及國際標準化比值

(INR):反映肝臟凝血因子合成功能，對判斷疾病進展及預后有重要價

值。

(8)維生素K缺乏或拮抗劑-誘導蛋白(PIVKA-H):診斷HCC的另一

個重要指標，可與甲胎蛋白互為補充。

5、肝纖維化無創(chuàng)檢查技術

表3肝纖維化常見的血清學指標

檢壹項目用于公式優(yōu)點缺點

AST順i箱肝纖(AST/AST正m1±JR易獲取，準確定較低

ffitt(APRI)評分堆化碗xlOO)/PIT簡隼、實用

肝纖維化4因子指評估肝纖FIB-4-*ft?(^)vAST/?3J5肝桿維化和簡單、實用動態(tài)變化不幀準

數(shù)(FIB-4)維化理S(PLTxALT1/2)MetaviriF3蝌纖雄化

<1.45網(wǎng)鋁F3逆轉(zhuǎn)及卷床結(jié)局

肝纖四項透明質(zhì)酸、m型前膠原肽、W型膠原、期施蜜白等

均可反映肝纖雌發(fā)生情況

其他指標GGT-PU比值.胞體積分硒度-血4板比值、

GP73聯(lián)合ASIGGT、血清殼多糖酹辨蛋白1

(CHI3L1)

表4常用的無創(chuàng)檢查方法

目■于M于優(yōu)點

“超聲技枷(TE)?dMHE炎癥砒1

LSM一點剪切?刪El(P-SWE)<€IO9IMHWt￡5用廣泛汁於安

“二雄剪切及Atl成像(2D-多并因K2)

SWE)-TE絡事削談和合

SBAH&TB水平等

*

磁共明?性成像(MR￡)評小肝肝檢化程度更全面nuts*.人員.價1

耽，未WM曲

WA值TE除外(<21kPa)兇?事?學??勤面肝■化.

SSMCM(>50kP?)lSM<20kP1.PLT>1S0M101A

且SSMS46kP?可除州MM

S:免去H■蒲魚.

6、影像學檢查

影像學檢查的主要目的是監(jiān)測慢性HBV感染的疾病進展，包括了解有無

肝硬化及門靜脈高壓征象,發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，通過動態(tài)監(jiān)測

及時發(fā)現(xiàn)和診斷HCCO

表5肝占位性病變評估

7、病理學檢查

慢性HBV感染者肝組織檢查的主要目的是評價肝臟炎癥壞死及纖維化程

度，明確有無肝硬化并排除其他肝臟疾病，從而為確定診斷、判斷預后啟

動治療和監(jiān)測療效提供客觀依據(jù)；

免疫組織化學染色可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達；

核酸原位雜交法或PCR法可檢測組織內(nèi)HBVDNA或cccDNAo

對于慢性HBV感染者的肝組織炎癥壞死分級和纖維化分期，國際上常采

用基于KnodelLScheuer評分系統(tǒng)基礎上細化的Metavir或Ishak評分

系統(tǒng)。其中?2為顯著肝纖維化，全F3為進展期肝纖維化。

我國沿用的評分系統(tǒng)為慢性肝炎分級（G0~4）、分期（S0~4）系統(tǒng)。

Laennec肝硬化分期根據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度及疏密情況，將肝

硬化（MetavirF4）細分為4A、4B和4C三期。

表7國內(nèi)外纖維化程度評分對照表

分期中國慢性肝炎分級分蜩系統(tǒng)Metavirif分系統(tǒng)Ishak停分系統(tǒng)

so無肝阡悔化。分無肝纖饗化。分Jtfffftt化

冊騙"推性"”.但無"癱

SI匯管區(qū)阡憧性/大?分1分部分匯看區(qū)"惟住少大.伸或不伸蚯懺懵川?

工管區(qū)?m阡椎化.懺饗■膽電.工管火懺爆性/大?少U懺值

S22分2分IfH匯優(yōu)區(qū)纖緡性V大.伴或不伸敗”維阿?

但小葉皓構保留MRI

”值網(wǎng)■伸小葉m構豪亂,但無牧U軒雄同■.伴耳時儲構承亂.名U匯管K纖It性少大.偶HICUK-M：管區(qū)

S33分3分

肝硬化影唆但￡肝硬化再成

匯H區(qū)阡維性/大.傳X■的P-PKiT管區(qū)?中

S4口則肝硬化分肝硬化分

44央QH（P-C）纖

肝硬化HII的冉P或P/纖傅IMRI.U更硬化ft?節(jié)（拿

ftANH5分完全肝硬化）

肝健化6分?I?或自定的肝硬化

表8國內(nèi)外常用慢性肝炎組織學炎癥程度評分對比表

中—X/分bhak

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二、臨床診斷

表9HBV感染不同狀態(tài)下的臨床特征和病理特征

臨床診斷臨床特征病理特征

雌HBV攜帶痛“HBV-DNA較高(>2x107IU/ml)無明顯炎癥壞死或纖維化

??血清HBsAg較高(>1xlO<lU/ml)

“HBeAg陽性，血清ALTIQAST持續(xù)正常

非:勘性H8sAg-HBsAg陽性、HBeAg蝌、抗-HBe陽組織活動指數(shù)（HAI）評分<4或根據(jù)其

攜帶狀態(tài)性他半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微

-HBVDNA陰性、HBsAg<1000IU/ml

?,AIT和AST持續(xù)正常；影像學無肝硬化

HBeAgPBUCHB-HBsAgPEH.HBeAg雌、HBV

DNA陽性有明顯炎癥壞死，或肝組織學/無創(chuàng)端

」伴有ALT持續(xù)或反復異常提示有明顯纖維化QF2）

HBeAg陰性CHB-HBsAgPE性、HBeAg艇、HBV

DNA陽性

“多同時伴有抗-HBe陽性

」伴有AIT持續(xù)或反復異常

隱匿性HBV感染HBsAg陽性，但血清和/或肝組織中HBVDNA陽性.

OBI

乙型肝炎肝硬化的診斷應符合下列（1）和（2）（病理學診斷），或（1）

和（3）（臨床診斷）。

圖1乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

肝硬化分期：臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血

和肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期及失代償期。

表10肝硬化分期

代償期肝硬化失代償期肝硬化再代償

腹水XV病因消除或控制的基礎上，

至少1年

食管胃底前脈曲張破裂出血X一耐水（不用利庇劑）

一無肝性腦?。ú挥萌楣腔?/p>

X利福昔明）

一無消化道出血

病理或臨床診斷肝硬化V

V一伴穩(wěn)定的肝功能改善

Child-Pugh頌B級或C級A級

三、慢性乙型病毒性肝炎的治療

總體目標：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟

纖維組織增生。延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)

癥的發(fā)生改善患者生活質(zhì)量，延長其生存時間。對于部分適合條件的患者,

應追求臨床治愈（又稱功能性治愈）。

（-）抗病毒治療

1、適應證

依據(jù)血清HBVDNA（推薦使用高靈敏度檢測技術）、水平和肝臟疾病嚴

重程度，同時結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進

展風險，決定是否需啟動抗病毒治療。

圖2慢性HBV感染抗病毒治療適應證的選擇流程圖

2、需要關注的問題

排除ALT升高的其他原因：其他病原體感染、藥物或毒物服用史、乙醇服

用史、脂肪代謝紊亂、自身免疫性肝炎、肝臟淤血或血管性疾病、遺傳代

謝性肝損傷、全身性系統(tǒng)性疾病等。

ALT治療閾值目前仍較難達成共識。從擴大治療、提高治療覆蓋率的角度

出發(fā)，建議降低ALT治療閾值，以進一步減少相關的肝臟炎癥、纖維化、

肝硬化、HCC及肝病相關死亡。國際多部指南將ALT治療閾值定為男性

30U/L、女性19U/L,但該ALT治療閾值是否適用于中國CHB患者尚待

進一步證實。

HBVDNA陰性的代償期肝硬化患者，如果不抗病毒治療HCC累積發(fā)生

率顯著高于接受抗病毒治療的其他患者，建議積極抗病毒治療。

3、推薦意見

推薦意見1:對于血清HBVDNA陽性,ALT持續(xù)異常,且排除其他原因

所致者，建議抗病毒治療。

推薦意見2:對于血清HBVDNA陽性者，無論ALT水平高低，只要符合

下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC

家族史；（2）年齡>30歲；（3）無創(chuàng)指標或肝組織學檢查，提示肝臟存

在明顯炎癥（G>2）或纖維化（F>2）;（4）HBV相關肝外表現(xiàn)（如HBV

相關性腎小球腎炎、血管炎等）。

推薦意見3:臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無論其

ALT和HBVDNA水平及HBeAg陽性與否，均建議抗病毒治療。同時應

注意尋找并治療肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或

遺傳代謝性肝病等）。

（二）NAs治療

表11常用藥物

?馬酸?諾福有一強效皿制病?黛制極低

STDF8年素積耐藥發(fā)生率為0

其他NAs耐丹者TDF1#毒

源怒著震需.13以髭學應答70-80%

富馬酸丙酚替諾-蹩效即制病易震制一較好ETV部分病■學音者帙

福韋TAF-長期應用TAF治療的療效與在野代謝和?；瞻踩苑接肨AF后完全病毒學應答

TDF相比：麗學應答率相"而優(yōu)于TDF,但可卿戒率和AIE常事物8續(xù)

生幅化學應答率更優(yōu)響卻HFOWETV治療顯著開高

艾米?H8福天一較好

TMF一-?學史答率與TDF相似

面優(yōu)于TDF,血陰界常發(fā)

-AIT宜常率略優(yōu)于TDF

生率高于TDF

1、耐藥的預防和處理

初始治療患者：首選強效低耐藥藥物；

治療中患者：定期檢測HBVDNA定量，以便及時發(fā)現(xiàn)病毒學突破、低病

毒血癥及應答不佳者，并盡早給予挽救治療；

NAs耐藥者改用Peg-IFN陰關合治療的應答率較低。

表12核甘（酸）類似物耐藥挽救治療推薦

推律用打

LAM或瞥比天足耐的柒MTDF或TAF

AD\JH行.之前未使用LAM或替比夫定帙JflETV.TIW或TAF

ADl耐用.11WI.AM或瞥比夫定耐仍JMITDF或TAF

ET\,酎行柒用TDF或TAF

ETVWADVWftETV融合TDF.或ETV我介TAF.或接用TDF或TA，m”'??⑼

注/AM：拉米夫定.ADVtPHBHKMiiETVtStt，LTD叫富嗎酸I?諾福l>

2、療程、停藥

大部分患者需要長期NAs治療，停藥后病毒學復發(fā)率高；

對HBeAg陽性CHB,HBVDNA檢測不至I」、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后如果

達到HBsAg<1001U/ml可以降低停藥后復發(fā)風險；

對HBeAg陰性CHB，一般需要更長期治療出BVDNA檢測不至kHBsAg

消失和/或出現(xiàn)抗-HBS,并且經(jīng)過鞏固治療至少6個月后才可考慮停藥。

（三）干擾素8臺療

我國已批準Peg?IFN-麗］干擾素相于CHB治療。

Peg-IFN-a可能降低HBV相關HCC發(fā)生率:有研究顯示，應用Peg-IFN-

區(qū)臺療可降低CHB患者長期隨訪中HCC的發(fā)生率，但仍需進一步證實。

表13Peg-IFN-R臺療的方案及療效

方案適應癥優(yōu)得人群

Peg-IFN-a初治CHB患者基線：HBVDNA<2x10fl|U/ml

單藥治療ALT高水平(2-10xULN)

或肝組織炎癥2G2

A或B基因型

HBsAg<25000IU/ml

抗-HBc定?高水平

Peg-IFN-a與NAsNAs經(jīng)治CHB?,干擾素治療前HBsAg<1500IU/ml目HBeAg陰性序貫Peg-IFN-a

聯(lián)合治療患者中符合條治療一-更有可能臨床治愈

件的優(yōu)勢人群一治療早期病毒學應答情況（治療24周時HBsAg<200IU/ml或下

降>1log10IU/ml）可預測聯(lián)合治療48~96周后獲益患者

3臺療結(jié)束時低水平HBcrAg和高水平抗-H8s可預測Peg-IFN-a停

藥后能獲得持久的臨床治愈

表14干擾素常見的不良反應

不良反向痕狀tti

次樣癥候腫常見發(fā)機頭翕.肌痛m乏力等在注?干擾索麗s用藥時晶用E眼體抗炎

ftww常見中性粒蜘期0血，」阪E-WBCi0.75*1(r/l?V?PtT<50x10?A.

囪?低干擾素劑,；1~遍后n,如恢

MttUOSM.

-WBCsOSx1OVLftVSEPLT<25,15/1,

則應IB停使用干擾..

可試用加SIS集落第

仇

自身免皮翕少見囹觀自?先體.少數(shù)出現(xiàn)甲優(yōu)■疾立期停止干加法臺療，必量時至?？苅fl-

?.嗝斯血4版計tm少.忸步診治.

陶病.白遺痛.炎風濕關節(jié)炎.系

統(tǒng)性tlMBM的合征等

精神田就少見卬郁.妄思.重度焦慮等

一的不!I反應少見視月H病變.同質(zhì)性肺炎.聽力下

降.穹蹴現(xiàn)傷.心面道并發(fā)靛等

表15干擾素的禁忌證

絕對禁忌證相對禁忌證

一妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃1甲狀腺疾病

1精神病史：一既往抑郁癥史

具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史、未能控制的耐

1未控制的糖尿病

一失代償期肝硬化

一未控制的高血壓

1未控制的自身免疫痛

一未控制的心臟病

1嚴重喀染

1視網(wǎng)腺疾病

1心力衰福、慢性阻塞性肺^等基礎疾病

表16cHB抗病毒治療一一推薦意見

■透也可透

NAs(ETV.TDF.TAFSTMF)治療PeglFNa治療

HBeAgKBnCHB一大多l(xiāng)i患者需要長期用的，■好至一治療24周時，gHBVDNAT