治療心血管病藥物的合理應(yīng)用及其安全性-嚴(yán)曉偉

治療心血管病藥物的

合理應(yīng)用及其安全性北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科嚴(yán)曉偉用藥中應(yīng)注意的問(wèn)題藥物治療的同時(shí)應(yīng)重視非藥物治療的作用掌握藥物治療的時(shí)機(jī)，減少不必要的用藥兼顧合并癥的治療，起到“一箭雙雕”的作用盡量選用循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)有效、安全的藥物慢性病的藥物治療，應(yīng)考慮其長(zhǎng)期使用的療效、安全性、以及經(jīng)濟(jì)上的可接受性心血管藥物的治療指數(shù)低降血壓藥物治療中國(guó)人群鹽攝入量和鹽敏感性調(diào)查每日食鹽攝入量

廣東 6~7

上海 8~9

北京 14~15

東北和西北地區(qū) 18~19鹽敏感

總體人群 25%

高血壓患者 60%利尿劑ACEI或ARB交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)總體鈉聯(lián)合用藥的協(xié)同作用平均血壓變化-20-15-10-50時(shí)間(h)0700110015001900230003000700(mmHg)藥物A藥物B診所血壓常規(guī)測(cè)量時(shí)間動(dòng)態(tài)血壓給藥血壓的“點(diǎn)”

與“全景”：診所血壓與動(dòng)態(tài)血壓NeutelJM,BloodPressureMonitoring2001,6:9-16.24hABPM和家庭自測(cè)血壓24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓較診所血壓與高血壓導(dǎo)致的靶器官損害及降壓治療的療效更具相關(guān)性能更敏感地預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生可重復(fù)操作，排除了“白大褂效應(yīng)”和安慰劑影響，因此能更精確地評(píng)估血壓下降的幅度家庭自測(cè)血壓與心血管事件相關(guān)性優(yōu)于診室血壓Syst－Eur研究：心血管事件老年收縮期高血壓患者根據(jù)治療過(guò)程中舒張壓水平，校正后的風(fēng)險(xiǎn)比治療組安慰劑組543210543210908580757065605550908580757065605550舒張壓臨界值mmHg相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比舒張壓臨界值mmHgINVEST研究：心血管事件高血壓合并冠心病患者根據(jù)治療過(guò)程中舒張壓水平，校正后的風(fēng)險(xiǎn)比治療組安慰劑組543210543210908580757065605550908580757065605550舒張壓臨界值mmHg相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比舒張壓臨界值mmHgPROGRESS研究：

聯(lián)合用藥（12/5mmHg）與單藥治療(5/3mmHg)事件數(shù)量藥物治療安慰劑有利于藥物治療有利于安慰劑危險(xiǎn)比(95%的可信限)

卒中*聯(lián)合用藥單藥治療合計(jì)嚴(yán)重血管事件*聯(lián)合用藥單藥治療合計(jì)1501573072312274582551654203672376040.57(0.46-0.70)0.95(0.77-1.19)0.72(0.62-0.83)0.60(0.51-0.71)0.96(0.80-1.15)0.74(0.66-0.84)0.52.0

危險(xiǎn)比1.0Provisionalfinalresults19July2001*p<0.001Progress:基礎(chǔ)血壓與降壓受益

0.41.02.0危險(xiǎn)比57543927655815010687626899882550.53(0.38-0.73)0.59(0.42-0.84)0.61(0.41-0.91)0.38(0.24-0.59)0.64(0.47-0.88)0.63(0.45-0.88)0.57(0.46-0.70)收縮壓

160收縮壓140-159收縮壓<140舒張壓

95舒張壓85-94舒張壓<85合計(jì)Provisionalfinalresults19July2001事件數(shù)量藥物治療安慰劑有利于藥物治療有利于安慰劑危險(xiǎn)比(95%的可信限)頸動(dòng)脈狹窄患者

血壓對(duì)卒中危險(xiǎn)的影響?yīng)M窄組<130mmHg130-149mmHg150-169mmHg>=170mmHg雙側(cè)<70%1(0.69-1.44)1(0.84-1.19)1(0.83-1.20)1(0.78-1.29)單側(cè)>=70%1.90(1.24-2.89)1.18(0.92-1.52)1.27(0.99-1.64)1.64(1.15-2.33)雙側(cè)>=70%5.97（2.4-14.7）2.54(1.47-4.39)0.97(0.4-2.35)1.13(0.50-2.54)RothwellPM,etal.Stroke2003;34:2583ECSTNASCETUK-TIAASA2007缺血性卒中指南對(duì)急性期高血壓的處理仍然爭(zhēng)議。應(yīng)以謹(jǐn)慎態(tài)度處理患者的高血壓溶栓治療前血壓應(yīng)控制在SBP<185mmHg、DBP<110mmHg(IB)，溶栓后維持血壓180/105mmHg以下至少24小時(shí)通常認(rèn)為血壓顯著升高（SBP>220mmHg,DBP>120mmHg）的患者需要降壓治療(IC)，卒中發(fā)病后最初24小時(shí)使降低15%。卒中復(fù)發(fā)率（%）卒中急性期的降壓治療：PRoFESS?研究n=10,146n=10,186HR0.95PresentedatESC2008（第17屆歐洲卒中會(huì)議）p=0.23來(lái)自35個(gè)國(guó)家695家醫(yī)院的20,332例新發(fā)非心源性缺血性卒中患者心力衰竭的藥物治療地高辛在心力衰竭患者對(duì)

患病率和病死率的影響－DIG研究Month病死率/心力衰竭住院DIG-Invest.NEJM1997;336:525安慰劑(n=3403)地高辛(n=3397)Months0481216202428323640Placebo,N

:Digoxin,N

:3.4033.397No.atrisk3.2393.2693.1053.1442.9763.0192.8682.8822.7582.7592.6522.6442.5512.5312.2052.1841.8811.8401.5061.4754448521.1681.156734737339335Mortalityfromanycause(%)01040203050Riskratio0.99

(95%C

:0.91-1.07)

p=0.80地高辛組和安慰劑組的病死率TheDigitalisInvestigationGroup.NEnglJMed1997;336:525-33DIG研究：地高辛在心力衰竭對(duì)患病率和病死率的影響血清地高辛濃度與心力衰竭

患者臨床預(yù)后的相關(guān)性Rathoreetal.JAMA2003;289;871建議地高辛劑量血濃度為（過(guò)去為1-2ng/ml）應(yīng)用洋地黃的注意事項(xiàng) 不用于無(wú)癥狀患者（房顫除外） 不主張?jiān)缙趹?yīng)用，應(yīng)與ACEI、利尿劑合用 避免采用較大劑量給藥，一般耐受良好 應(yīng)根據(jù)年齡、腎功能、合并用藥調(diào)整劑量 注意觀察心率變化，尤其與

阻滯劑合用時(shí) 定期復(fù)查電解質(zhì)地高辛劑量和血濃度主張低劑量0.25mg5-6次/周→0.125mg/d血濃度0.125mg/d時(shí)血濃度0.8ng/ml和標(biāo)準(zhǔn)劑量0.25mg/d時(shí)血濃度1.5ng/ml取得相同的血液動(dòng)力學(xué)和維持心功能效果房顫患者需要相對(duì)較大的劑量，與β阻滯劑聯(lián)合有助于控制心室率β阻滯劑治療心衰注意事項(xiàng)心功能相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)明顯液體潴留利尿劑

±地高辛，在開始應(yīng)用ACEI后使用極低劑量開始，每2～4周劑量倍增，調(diào)整合并用藥。b阻滯劑的耐受性為80～90%病情穩(wěn)定的心功能IV級(jí)患者，在有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生指導(dǎo)下用藥以靶劑量或最大耐受量長(zhǎng)期維持如采用酒石酸美托洛爾治療需每日給藥3次（q8h）治療早期必須觀察的內(nèi)容

癥狀和體征

血壓

心率和心律

體重必須牢記GetthepatienttodryweightbeforetreatmentKeepthepatientatdryweightduringtreatment雙周劑量遞增給藥方案2周2周2周2周3.125mgbid1.25mgqd11.9mgq12h6.25mgbid2.5mgqd23.8mgq12h12.5mgbid5mgqd47.5mgq12h25mgbid10mgqd95mgq12h卡維地洛：體重超過(guò)85kg，增量到50mgq12h白：卡維地洛；黃：比索洛爾；紅：琥珀酸美托洛爾心率與用藥的關(guān)系靜息心率＞60bpm，應(yīng)該考慮使用β阻滯劑治療后心率下降是藥物發(fā)揮作用的標(biāo)志，靜息心率應(yīng)控制在50－70bpm當(dāng)靜息心率降至50bpm以下、24小時(shí)心搏總數(shù)＜7萬(wàn)次時(shí)，可以酌情減量病竇患者，置入永久心臟起搏后使用β阻滯劑β阻滯劑使用失敗的常見原因患者病情沒(méi)有得到充分穩(wěn)定，治療前應(yīng)得到患者的干體重靜脈用藥停止2周以后近期沒(méi)有調(diào)整口服藥物起始劑量過(guò)大增量速度過(guò)快治療期間病情變化時(shí)，沒(méi)有及時(shí)調(diào)整其他用藥利尿劑、ACEI、硝酸酯等

阻滯劑的起效時(shí)間0臨床改善臨床惡化1–23–45–67–89–1011–12月心力衰竭嚴(yán)重程度與死亡形式

MERIT-HF再分析NHYAIINYHAIIINYHAIV猝死CHF死亡其它原因死亡SCD-HeFT:MortalitybyIntention-to-TreatAmiodaroneICDTherapyPlacebo0.0070.62,0.960.77ICDTherapyvs.Placebo0.5290.86,1.301.06Amiodaronevs.PlaceboP-Value97.5%CIHRBardyetal.NEJM352(2005):225β受體阻滯劑對(duì)存活的影響0.20.40.60.811.2卡維地洛（US研究）

所有原因病死率猝死率比索洛爾（CIBISII）

所有原因病死率猝死率美托洛爾（MERIT-HF）所有原因病死率猝死率HR,95%CI調(diào)脂藥物治療長(zhǎng)期、積極降脂給帶來(lái)更大獲益58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療組76359；安慰組71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，心臟事件減少百分比（%）越多；降脂治療持續(xù)越久，臨床獲益越多心臟事件減少（％）LDL-C降低幅度(mg/dL)0.2～0.70.8～1.4≥1.5(mmol/L)ACC/AHA/NHLBI

關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議2008年北京不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心辛伐他汀致橫紋肌溶解8例（CK>正常上限10倍）7例高齡（77、71、85、80、78、74、84歲）、1例腎病綜合征8例患者均采用40mg/d劑量治療6例好轉(zhuǎn)或治愈，2例死亡70歲以下患者無(wú)一例報(bào)告、20mg/d治療無(wú)一例告別、其他他汀類治療無(wú)一例報(bào)告提示：70歲以上老年患者，慎用辛伐他汀40mg他汀類與貝特類合用的注意事項(xiàng)為減少骨骼肌病變發(fā)生的危險(xiǎn)，建議：使用小劑量他汀和貝特避免用于存在肌病高危因素的患者

為使non-HDL-C達(dá)標(biāo)，可先單獨(dú)用他汀類先加用煙酸或魚油，而不是貝特類他汀類和貝特類均采用最低有效劑量晨起服貝特，晚間服他汀教育患者認(rèn)識(shí)肌病的癥狀如有肌肉癥狀，并CK>正常上限5倍應(yīng)停藥。冠心病二級(jí)預(yù)防入組患者：1999年以來(lái)始終存在缺血癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者排除有左主干病變、不穩(wěn)定性心絞痛、近期進(jìn)行了PCI、早期壓力測(cè)試陽(yáng)性的患者使用裸金屬支架－未使用藥物洗脫支架COURAGE試驗(yàn)

穩(wěn)定性心絞痛

經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）+藥物治療vs單純藥物治療COURAGE研究的生存曲線BodenWetal.NEnglJMed2007;10.1056/NEJMoa070829.COURAGE研究的結(jié)論在穩(wěn)定性CAD，在OMT治療基礎(chǔ)上加用PCI并不進(jìn)一步降低死亡、MI或其他主要心血管事件的危險(xiǎn)無(wú)論是PCI+OMT、或單純OMT治療，患者心絞痛癥狀均有改善，但是，在緩解心絞痛方面，PCI+OMT治療確實(shí)較OMT治療有更多的益處。隨訪至5年時(shí)，兩組間的無(wú)心絞痛情況沒(méi)有差異。與OMT治療比較，PCI+OMT作為穩(wěn)定性CAD患者的首選治療方案的花費(fèi)很高。COURAGE研究的意義PCI可以安全地用于穩(wěn)定性CAD患者，即使是那些有廣泛的多支血管病變以及那些可誘發(fā)心絞痛的患者，即使患者已經(jīng)開始并維持應(yīng)用強(qiáng)化的多種藥物治療。在不進(jìn)行初始PCI的情況下，絕大多數(shù)的穩(wěn)定性CAD患者可以安全地應(yīng)用最佳的藥物治療和針對(duì)多個(gè)治療靶位的強(qiáng)化治療，其中2/3的患者在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中甚至可能不需要首次血運(yùn)重建治療。100%4–5hoursNoneHigh20–25%30–60min2-ISMN5-ISMN(50–60%)Low生物利用度半衰期代謝血漿水平

ISMN**ISDN*

ISDN&5-ISMN的藥動(dòng)學(xué)細(xì)胞內(nèi)耐藥機(jī)理有機(jī)硝酸酯生物轉(zhuǎn)化受損細(xì)胞內(nèi)巰基耗竭血管局部超陰離子產(chǎn)生增加血管局部?jī)?nèi)皮素產(chǎn)生增多目標(biāo)酶鳥苷酸環(huán)化酶脫敏磷酸二酯酶活性增加（導(dǎo)致cGMP

裂解增強(qiáng)）口服硝酸酯用法(偏心給藥）①ISDN普通片(作用時(shí)間4-5h)：10mg-40mgtid或qid②5-ISMN普通片(t1/2=5h)：20-40mg,bid③5-ISMN緩釋劑30-60mgqd第一天間隔＞6-