妊娠期合理用藥課件

妊娠期用藥合理20世紀60年代初，德、加、日、歐洲、澳洲等17國婦女孕早期使用反應(yīng)停治療妊娠劇吐，導(dǎo)致畸胎。全部長骨缺損，如無臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德國6000例，日本1000例?；仡檱鴥?nèi)外嚴重事件回顧國內(nèi)外嚴重事件20世紀90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180萬人，藥物致聾占60%，約100萬人，并每年以2-4萬增，原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大、卡那霉素等）占80%，新霉素滴耳沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素、多粘菌素β、阿斯匹林等可發(fā)生耳毒性?；仡檱鴥?nèi)外嚴重事件不了解藥物對孕婦及胎兒的不良影響——“濫用”藥物。知道有致畸形作用，醫(yī)生不敢開，孕婦拒絕用——“恐懼”用藥，必須用藥治療疾病得不到治療，病情惡化，殃及母兒。目前孕婦用藥存在兩種不良傾向本講主要介紹一藥物的胎盤轉(zhuǎn)運簡單擴散：高濃度低濃度易化擴散：借用載體從高濃度低濃度主動轉(zhuǎn)運：低濃度高濃度特殊轉(zhuǎn)運：細胞吞飲、滲漏作用藥物在胎盤內(nèi)轉(zhuǎn)運方式藥物理化性質(zhì)，易穿過胎盤——胎誘性高分子量?。ㄐ∮?00-1000碳單位）離子化程度低胎盤結(jié)構(gòu)與血流量：易穿過胎盤——胎盤面積增大（月份增加）絨毛上皮變?。ㄍ砥跒樵缙?/10）血流量大母體因素：血清蛋白結(jié)合率：孕期白蛋白下降——藥物結(jié)合力下降——游離藥物上升——易穿過胎盤半衰期血容量影響胎盤轉(zhuǎn)運因素二妊娠期267（天）肺芽出現(xiàn)28胚泡4-6后肢芽出現(xiàn)29-30著床6-7腸疝形成34原條16-18眼色素34-35神經(jīng)板18-20骨化開始40-43心跳開始22Mullerian管出現(xiàn)40口咽膜穿孔24直腸和尿生殖孔形成43前神經(jīng)孔閉合24-25睪丸組織分化43耳泡25心分隔形成46-47中腎管通入泄殖腔25眼瞼閉鎖56-58甲狀腺出現(xiàn)26口蓋閉鎖56-58前肢芽27-28腸疝縮回60后神經(jīng)孔閉合26-27女性尿道形成90Gestationalclockshowingtheclassicteratogenicperiod.（FromBlakeandNiebyl,2withpermission）三藥物致畸性、致癌性、致突變性畸形的分類（缺乏完善的理論，可能與下面一個或幾個有關(guān)）突變：核苷酸序列錯亂、染色體畸變（斷裂、缺失、移位）干擾細胞有絲分裂：改變細胞增殖速度（高劑量放射線）妨礙核酸合成和功能：許多抗生素、抗癌藥缺少生物合成所需正常先質(zhì)、基質(zhì)和輔酶能源改變：缺少供給內(nèi)生能源酶的損害滲透壓失衡致畸的機制致畸的階段畸形誘發(fā)天數(shù)畸形誘發(fā)天數(shù)獨眼或單肢畸胎23室間隔缺損42無腦兒26并指42腦脊膜膨出28十二指腸閉鎖49-56食管閉鎖及氣管食管瘺30鰓竇或鰓囊56膀胱外翻30腭裂56-63大血管移位34米勒憩寶70唇裂36腦疝70橈骨發(fā)育不全38雙角子宮70膈疝42尿道下裂84直腸閉鎖并瘺管42隱睪癥49-63藥物對胎兒的影響美國FDA將藥物對胎兒影響的程度不同，分五類：部分妊娠期用藥分組附錄8．心血管：甲基多巴（C）利血平（D）硝酸甘油（C）卡托普利（C）硝普鈉（C）9．解熱止痛：阿司匹林（C/D）10．麻醉：芬太妮（B/D）海洛因（B/D）哌替定（B/D）嗎啡（B/D）11．抗驚厥藥：硫酸鎂（B）卡馬西平（C）苯巴比安（D）部分妊娠期用藥分組附錄孕婦能否服用美國FDA對有致畸危險性藥物能否為孕婦服用的判斷意見類別動物實驗結(jié)果孕婦接觸結(jié)果孕期能否服用a無陰性如需要可用b陰性不詳同上陽性陰性同上c陽性不詳如利大于害可用d陰性或不詳陽性僅用于危及生命的患者x陽性陽性害大于利，不用部分常用藥對胎兒的影響藥物比較安全相對安全具有一定危險孕期禁用止吐藥異丙嗪苯海拉明氯丙嗪反應(yīng)?？咕幥嗝顾谿氨芐西林紅霉素糖衣片和針劑頭孢菌素類慶大、安布異煙肼氯、鏈呋喃泹啶磺胺、甲硝唑利福平乙胺丁醇激素甲狀腺素糖皮質(zhì)激素雌激素平喘藥特布他林氨茶堿降壓、解痙硫酸鎂、肼屈嗪甲基多巴拉貝洛爾硝普鈉利血平止痛、鎮(zhèn)靜哌替啶可待因地西泮巴比妥類水揚酸鹽心臟地高辛、毛花苷丙利多卡因阿托品、奎尼丁普魯卡莫苯妥英鈉四環(huán)素抗凝血藥肝素雙嘧達黃華法林降糖藥胰島素口服降糖藥1．雌孕激素

1950年美國孕激素（炔諾酮）事件：女嬰外生殖器男性化

1958-1965年50282例孕婦前瞻性研究：孕3月后服女性激素和避孕藥有引起胎兒心臟畸形危險

過去一直認為孕前3月，不主張口服避孕藥和其它激素

近來研究并無發(fā)現(xiàn)此類藥物任何致畸危險四常見藥物的作用2．雄激素對發(fā)育中女性胎兒雄性化

孕前13周服用可引起唇裂或腭裂

曾報道“丹那唑”有上述作用Jick等首次報道應(yīng)用殺精子劑避孕可使后代畸形危險升高。

462例孕前4個月應(yīng)用殺精子劑，438例在末次月經(jīng)前1月使用，結(jié)果23例嬰兒畸形，占5%，對照組4.5%，無顯著差異。

Linn等12440例研究：避孕方法與致畸率無明顯聯(lián)系。

美科學(xué)調(diào)查局研究：無論孕前、后使用殺精子劑與致畸無明顯相關(guān)。3．殺精子劑癲癇患者孕期服用，胎兒致畸率增加一倍。

主要腭裂、唇裂、先心病。

原因除藥物外，疾病本身、基因轉(zhuǎn)位等。4．抗驚厥藥常用于治療痤瘡。

比較明顯致畸藥物。

研究：154例孕早期使用，21例新生兒缺陷，12例自身流產(chǎn)，95例選擇性流產(chǎn)，26例正常。

目前研究：畸形率25%，另25%出現(xiàn)智力延遲。

典型模式：顏面、心臟、甲狀腺，中樞神經(jīng)畸形。5．維甲酸治療牛皮癬

致畸與維甲酸，尤是中樞神經(jīng)

服用此藥6月內(nèi)不能受孕6．阿維甲酯正常劑量不存在致畸

產(chǎn)前5000IU/d口服不會任何危險

用量超10000IU/d，畸形兒發(fā)生率增加

畸形：骨骼、并指（趾），顱縫增寬等7．維生素A到目前為止，鎮(zhèn)靜劑致畸作用尚存爭論，一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)無致畸作用。在多數(shù)臨床上，利弊很難說清?；咀裱韵略瓌t：

精神科用藥前，詳問病史，可靠避孕

用藥過程妊娠首先考慮中止

精神病患者，妊娠可使病情趨穩(wěn)定，可早孕時停藥

維持治療，劑量減1/2或2/3

各精神科藥物中鋰鹽禁用

8．神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物研究：孕3月前服用過鋰制劑217例孕婦，25例出現(xiàn)畸

形，占11.5%，18例心血管異常，6例為罕見的

obstein異常（腎小管上皮變性壞死），正常人

群發(fā)生率1/20000。

建議：孕期鋰制劑治療應(yīng)改變，以免胎兒受損。

9．鋰制劑丙基硫尿嘧啶和他巴唑皆能通過胎盤，可能引起某種程度的胎兒甲狀腺腫。

他巴唑曾被認為與新生兒頭皮缺陷有關(guān)，且母親副作用較多。

丙基硫尿嘧啶是目前首選藥。

放射性碘在孕12周后才能被胎兒甲狀腺攝取，131I、125I對胎兒甲狀腺都無明顯危險。

甲狀腺素無致畸作用。

10．甲狀腺和抗甲狀腺藥洋地黃制劑易通過胎盤進入胎兒體內(nèi)。

迄今尚無洋地黃致胎兒畸形報道。

足月時母體與胎兒血漿藥物濃度相同，所以母體洋地黃中毒，胎兒也可中毒，甚至死亡。

11．洋地黃甲基多巴廣泛用于孕期慢性高血壓，無報道有異常影響。

肼苯噠嗪也無發(fā)現(xiàn)致畸作用。

12．抗高血壓藥13．心得安MTX：人類發(fā)現(xiàn)的致畸藥物（較多異常，頭顱缺陷，末端異常），

盡管發(fā)生率很低。

阿斯匹林：

用于腎移植和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。

研究80例孕早期接受治療者發(fā)現(xiàn)異常，發(fā)生率并未升高，

2例新生兒白血球減少，1例小于孕齡，余正常。

研究：

孕早期使用化療藥物，自然流產(chǎn)及其它缺陷發(fā)生率增加。

孕后期化療使發(fā)育遲緩。14．抗腫瘤藥及免疫抑制劑茶堿及氨茶堿治療孕期哮喘是安全的，無致畸作用。

腎上腺素孕早期應(yīng)用有較輕致畸作用。

特普他林用于早產(chǎn)，亦可用于治療哮喘，無致畸作用。

去甲腎上腺素無致畸報道。15．止喘藥所有甾體激素都能某種程度通過胎盤。

強的松和氫考可被胎盤滅活，胎兒中濃度僅為母體10%。

地塞米松僅少部分被胎盤滅活。

所以，強的松和氫考常用治療哮喘，地塞米松促進肺成熟。

無致畸作用。16．皮質(zhì)醇類激素可通過胎盤。

可能引起甲狀腺腫，足以引起新生兒呼吸阻滯，必須警惕。

服治療咳嗽藥時，確認不含碘化物。17．碘化物維生素B6：曾報道25mg3次/日治療早孕惡心、嘔吐有效，

未發(fā)現(xiàn)致畸。

甲復(fù)安：常和B6合用，無發(fā)現(xiàn)致畸作用。

乘暈寧：無發(fā)現(xiàn)致畸作用，報道29%病人有副作用，如乏力。

氯丙嗪：沒有認為能有效控制妊娠劇吐，致畸作用尚存爭議。18．止吐藥回顧性研究：腹裂畸形與孕早期接觸偽麻黃堿有關(guān)。

所以，血管收縮劑只緩解普通癥狀，并不影響病程，孕婦感冒應(yīng)使用加濕器、休息、多喝水等，若必須用藥，最好僅用一種。20．血管收縮劑青霉素、氨芐、阿莫西林對孕婦是安全的。

多中心合作研究：3546例孕婦頭3月應(yīng)用，不增加致畸率。

新一代青霉素，如哌拉西林、美洛西林等，還沒有確切臨床經(jīng)驗證明其安全性。21．青霉素等研究：5000名志愿者實驗表明，頭孢克洛、頭孢氨芐，頭孢拉定等藥物增加畸形發(fā)生，其它頭孢菌素無此結(jié)論。

若有必要：頭孢菌素可作為孕早期婦女一線藥。22．頭孢菌素經(jīng)常用于治療泌尿系統(tǒng)感染

孕早期服用無致畸作用24．復(fù)方新諾明可迅速通過胎盤

與成長中骨骼及牙齒中鈣離子牢固螯合

這種螯合使骨骼生長障礙、牙質(zhì)發(fā)育不良

孕婦大劑量使用四環(huán)素有明顯肝毒性25．四環(huán)素類先天性耳聾一般與孕期鏈霉素、卡那霉素有關(guān)。

耳毒性最小劑量報道：孕早期1g鏈霉素，2周1次，8

周后即產(chǎn)生毒性。

除耳毒性，無致畸作用。26．氨基糖甙類27．抗結(jié)核藥有報道，紅霉素無致畸作用。

有報道，依托紅霉素會出現(xiàn)可逆的肝毒性，其它紅霉素

無此現(xiàn)象。

嬰兒血漿濃度為母親5-20%，所以有學(xué)者提出，患梅毒孕婦，用青霉素治療胎兒，紅霉素治療母親。28．紅霉素類實驗研究表明：無論孕早期、晚期不會引起先天性缺陷。

回顧性研究表明：動物在菌血癥中使用甲硝唑會產(chǎn)生突變導(dǎo)致癌癥，但在人身上無證實。

所以，許多研究者反對孕婦應(yīng)用，起碼在孕早期后才用。29．甲硝唑制霉菌素無法通過皮膚，粘膜吸收，所以局部應(yīng)用無致畸作用。

咪唑在陰道給藥時，僅少量吸收。

孕期使用克咪唑等無報道致畸作用，但確需用時，最好孕3月后。

30．抗真菌藥無顯著致畸作用。

研究：5773例孕婦，予固定劑量咖啡，無發(fā)現(xiàn)與先天缺陷有關(guān)，但大劑量情況下，有一定影響。顯示7-8杯咖啡/天（1杯咖啡合100mg咖啡因）與紙體重兒，自發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)有關(guān)。

母親飲用咖啡降低吸收，可導(dǎo)致母胎貧血。31．咖啡因母體飲酒會導(dǎo)致胎兒酒精綜合征，包括新生兒肉眼可見精神發(fā)育遲緩。

1990年，胎兒酒精研究組定出胎兒酒精綜合癥診斷標準，只要一個符合，即可確診。

生前或生后生長遲緩。

面部異常，包括小瞼裂、人中小