ACEI在慢性心力衰竭中的應(yīng)用

ACEI

在慢性心力衰竭中的應(yīng)用江門市中心醫(yī)院中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院張高星心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷（心肌梗死、血液動力負(fù)荷過重、炎癥）引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化最后導(dǎo)致心室射血/充盈功能低下美國心衰分期A期有明確的發(fā)生心力衰竭危險因素的病人，例如冠心病、高血壓、糖尿病而無左心室功能受損、心肌肥厚及各房室腔幾何構(gòu)型的改變者。B期無心衰癥狀但有左室肥厚或功能受損證據(jù)者C期現(xiàn)在或過去曾有過心衰癥狀且有器質(zhì)性心臟疾病者。D期癥狀反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重心衰患者階段A（StageA）

心衰的高危人群(athighriskforHF)目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能性異常也無任何心衰的癥狀和/或體癥如:高血壓病、冠心病、糖尿病、肥胖、代謝綜合癥

是前心衰(pre-HF)階段心衰是可以預(yù)防的?控制高血壓和糖尿病可使新發(fā)心衰的危險性分別降低約50%~56%

有多重危險因素者，可考慮應(yīng)用

ACE抑制劑（IIa類A）

階段B（StageB）前臨床心衰階段(Pre-clinicalHF)

患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病但從無心衰的的癥狀和/或體癥例如：左室肥厚、左室擴張、收縮力低下；無癥狀性心瓣膜?。灰酝行募」Ｋ朗氛?/p>

ACE抑制劑（ARB）、β-受體阻滯劑也可應(yīng)用于射血功能低下的患者，不論有、無心肌梗死史

Patientshavethemosttolose---Cardiacremodeling:isaprogressive,self-perpetuatingprocess

患者有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病

以往或目前有心衰的癥狀和/或體癥；如呼吸困難、無力、液體潴留

常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用用利尿劑、ACE抑制劑、β-阻滯劑改善癥狀加用洋地黃階段C（StageC）

階段D（StageD）

即難治性心衰需特殊干預(yù)者患者有進行性結(jié)構(gòu)性心臟病雖經(jīng)強力的內(nèi)科治療，但休息時仍有癥狀以及需要特殊干預(yù)的患者

所有StageA、B、C的措施，包括ACEI

可應(yīng)用以下手段：心室輔助裝置；心臟移植；間歇性靜脈滴注正性肌力藥以緩解癥狀如果腎功能不全嚴(yán)重,水腫又變成難治性,可應(yīng)用超濾法或血液透析

175018001850190019502000Digitalis(WilliamWithering,1785)飲食(WalterKempner,1939)60年代初

利尿劑70-80年代

血管擴張劑非洋地黃正性肌力藥物1987ACEI1995β受體阻滯劑1999醛固酮拮抗劑2003血管緊張素受體-1(AT-1)拮抗劑神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療血流動力學(xué)治療

心衰治療決策的演變

90年代～2001---修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)

阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和心肌重塑之間的惡性循環(huán)——治療的關(guān)鍵

心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變：

從短期的、血液動力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

長期的、修復(fù)性策略、目的是有利地

改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)阻滯腎素血管緊張素系統(tǒng)的

五種方式?受體阻滯劑腎素抑制劑ACE抑制劑ARBALDAnt.巴西穴居毒蛇——“Bothropsjararaca”ACEI的研究和發(fā)展

---心血管疾病治療領(lǐng)域的一個傳奇故事1960-70s’：神經(jīng)體液因素的激活一度被誤認(rèn)為左室（LV）功能異?；颊叽婊畹目赡軝C制，隨后證實腎素-血管緊張素（RA）系統(tǒng)的抑制才能使之受益1977年：施貴寶公司科學(xué)家Ondetti根據(jù)ACE底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)推測設(shè)計出ACE的活性部位模型1981年,全球第一個ACEI開博通上市并用于治療高血壓80年代早期ACEI擴展到對慢性心力衰竭（CHF）的治療80年代末與90年代初,證實ACEI改善左室重構(gòu)，提高左室功能不全患者的生存率90年代,進一步證實梗死后早期應(yīng)用ACEI有效改善臨床轉(zhuǎn)歸晚近的研究表明ACEI對大范圍的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64

1987年應(yīng)用ACE抑制劑治療心力衰竭的臨床試驗CONSENSUS不同于以往應(yīng)用正性肌力藥和血管擴張劑治療心衰的試驗---成功地降低了心衰的

死亡率27%ACEI與心力衰竭?是第一類藥物證明能降低心衰的死亡率?是心衰治療的基石Cornerstone(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)

ACE抑制劑從此----

心肌重構(gòu)的概念

心衰治療決策的根本性轉(zhuǎn)變

神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑

開拓了生物學(xué)治療的新紀(jì)元

2001----中國--ACC/AHA--ESC心力衰竭指南和建議ACEI與心力衰竭大量證據(jù)表明ACEI對心衰益處明顯?迄今為止，已有39個應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗（包括8308例心力衰竭患者）?所有39項試驗均證實，在利尿劑基礎(chǔ)上加用ACEI，均能改善臨床癥狀，對輕、中、重度心力衰竭均有效，

使死亡的危險性平均下降24％(95%可信限13~33%)?亞組分析進一步表明，ACE抑制劑能延緩心肌重構(gòu)，防止心室擴大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者

這些臨床試驗奠定了ACE抑制劑作為心力衰竭治療的基石和首選藥物的地位

《慢性收縮性心力衰竭治療建議》ChinJCardiol,January2002,Vol.30No.139項試驗的薈萃分析結(jié)果

顯示了ACEI對心衰的顯著益處ACEI組降低24％

P<0.001

ACEI降低35％

P<0.001因心力衰竭住院或死亡總死亡率JAMA,May10,1995;273(18):1450-6

ACEI治療心衰的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)試驗(發(fā)表年份） 入選標(biāo)準(zhǔn) 病例數(shù) 隨訪時間 主要終點

CONSENSUS NYHAIV253 提前結(jié)束 死亡率27%

(1987) 證實了ACEI是嚴(yán)重心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥SOLVDNYHAII-III2569 41.4月 因心衰死亡

(1991) EF35% 和住院26%

證實了ACEI是輕、中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥V-HeFTII NYHAII-III804 60月與肼屈嗪-硝酸EF<45%異山梨酯組

相比28%

ACEI與

心肌梗死后心力衰竭心梗后合并LVSD和/或HF的高危患者在所有心梗后患者中只占40%但其病死/病殘率卻占總病死/病殘率的80%ACEI降低心肌梗死死亡率研究早期治療CONSENSUSIIGISSI3ISIS4Chinese-Cap高風(fēng)險患者、長期治療SAVE(EF≤40%)AIRE(臨床心力衰竭)SMILE(前壁心肌梗死、未溶栓)TRACE(室壁運動評分,EF≤35%)>10萬例的臨床試驗證實了ACE-I對心肌梗死患者的益處SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰劑FlatherMD,etal.Lancet.2000;355:1575–1581OR:0.74(0.66–0.83) ACE-I:702/2995(23.4%)

安慰劑:866/2971(29.1%)ACEI可以使高危心梗的總死亡率降低26%總死亡率*OR(95%CI)FlatherMD,etal.Lancet.2000;355:1575–1581因心衰再次住院n=

460n=

355(0.63–0.85)0.73*n=

324n=

391(0.69–0.95)0.80*安慰劑(n=2971)ACEI(n=2995)心血管死亡/心肌梗死/因心衰再次住院010203040n=

1049n=

1244(0.67–0.83)0.75*心肌梗死復(fù)發(fā)ACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危險25%死亡及主要心血管事件發(fā)生率(%)SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析*:OR(oddRatio)ACEI的臨床實踐

ACEI適應(yīng)證全部階段A、B、C、D患者

目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險的患者-階段A（IIaA）階段B、C、D（IA）全部NYHAI、II、III、IV級患者（IA）

所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊叨急仨毷褂肁CEI，而且需要無限期地終生使用除非有禁忌證或不能耐受ACC/AHA心衰指南-2005

ACEI用于心力衰竭患者特征和適應(yīng)證推薦類別證據(jù)水平所有LVEF降低的有癥狀心衰患者（心功能Ⅱ~Ⅳ級）ⅠA心肌梗死后左室收縮功能異常（有或無心力衰竭癥狀）ⅠA左室收縮功能異常但無心衰癥狀亦無心肌梗死病史ⅠA有心力衰竭高發(fā)危險的患者ⅡaA

舒張性心力衰竭ⅡaCESC-ACEIConsensus2004血管緊張素II導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的機制氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂NO?局部介質(zhì)生長因子

細(xì)胞因子

基質(zhì)蛋白質(zhì)水解

炎癥VCAM/ICAM

細(xì)胞因子PAI-1,血小板聚集,

組織因子血管收縮血栓形成炎癥反應(yīng)斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.組織ACE,AngIIGFR蛋白尿醛固酮釋放腎小球硬化血管緊張素II與終末器官損害之間的關(guān)系A(chǔ)daptedfromWillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:997

1008;Dahl?fB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37

S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:1605

1612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9

(suppl5):S19

S24;BoozGW,BakerKM.HeartFailRev.1998;3:125

130;BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories;1999:1682

1704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):34

40;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179

188.AIIAT1

receptor動脈粥樣硬化血管收縮血管增生內(nèi)皮功能紊亂左心室肥厚纖維化重構(gòu)細(xì)胞凋亡卒中死亡高血壓心肌梗死心衰腎衰緩激肽-NO/PGI2對內(nèi)皮功能的作用是ACEI發(fā)揮作用的第二大主要機制ACEI減少BK降解、NO/PGI2釋放、血管擴張、BPNO/PGI2是內(nèi)皮功能的重要調(diào)節(jié)因子，ACEI通過改善內(nèi)皮功能帶來更多治療益處Ang(1-7)Ang(1-7)是RAS系統(tǒng)的活性成分之一，可由AngI、AngII或Ang(1-9)生成；起作用為AngII的反向調(diào)節(jié)激素，抑制后者的加壓、增殖及促血管生成的作用長期使用RAS阻斷劑可使Ang(1-7)濃度增加5-50倍，與其受體結(jié)合促進NO/PGI2（抗凝血的內(nèi)皮調(diào)節(jié)因子）的合成與釋放Ang(1-9)Ang(1-9)是目前了解較少的RAS系統(tǒng)的成分之一，目前認(rèn)為是無活性肽；最近發(fā)現(xiàn)其可由AngI經(jīng)由一種新發(fā)現(xiàn)的酶ACE2催化生成；與Ang(1-7)類似，Ang(1-9)亦可增加NO的釋放有趣的是，只有在給予ACEI后，才能在大鼠的血漿和腎臟中發(fā)現(xiàn)Ang(1-9)對RAS和KKS的新認(rèn)識FerrarioCM,StrawnWB.AmJCardiol2006;98:121-128緩激肽無活性肽ACENEPACE2ACEACEAT1-RAT2-RACE2血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素ⅡAT(1-7)RMas-R血管收縮醛固酮分泌促纖維化增殖氧化應(yīng)激

炎癥反應(yīng)抗增殖效應(yīng)血管緊張素-(1-7)血管緊張素-(1-5)血管舒張、尿鈉排泄、抗增殖效應(yīng)、抗血栓形成、抗纖維化血管緊張素-(1-9)腎素腦啡肽酶組織親和力ACEI在活體內(nèi)對組織ACE的抑制功能取決于:抑制物的組織親和力抑制物的游離濃度,取決于ACEI從組織中釋放和從血液中清除的動態(tài)平衡。影響組織游離物濃度的關(guān)鍵因素是劑量、生物利用度，血漿半衰期、組織穿透力和組織貯留力。生物利用度和血漿半衰期可以簡單的由選擇正確的初始藥物劑量決定。歐美專家ACEI共識TheACEinhibitorscurrentlynumbermorethana

dozendifferentagentsworldwide.Themechanismof

actionoftheACE

inhibitorsisthesame,ie,competitive

inhibitionofACE.Nevertheless,individual

ACEinhibitorshaveuniquepharmacokinetic

propertiesthatmayresultindifferentialclinicaleffects.

Themostimportantproperty,perhaps,isthe

strengthofbindingaffinitytotissueACE.VictorJ.Dzauetal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L–20L

現(xiàn)在臨床上使用的ACEI有一打之多.每個ACEI均具有獨特的藥代動力學(xué)特性,這會產(chǎn)生不同的臨床療效,而對臨床療效起決定作用的最重要的特性可能是ACEI對組織ACE親和力的高低。

高危心血管患者

關(guān)于ACEI類效應(yīng)的研究

HebertPL,MaryAnnMcLaughlin,AnuradhaLala,

PresentedonASH,Mar.2007目的：分析不同的ACEI藥物是否對高危心血管疾病患者有同樣的益處。采用HOPE研究的排除標(biāo)準(zhǔn)患者按使用的藥物（指定）歸入各組終點：全因死亡率或中風(fēng)和心梗的住院率(與HOPE相似)高危心血管患者—

關(guān)于ACEI類效應(yīng)的研究

共10,959名符合HOPE的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，且初始治療藥物為:Ramipril2,243例Enalapril4,408例Benazepril2,839例Captopril1,469例Ramipril

組作為對照組研究方案啟示并非所有的ACEI都有與HOPE研究結(jié)果相似的益處。在靶器官保護方面，ACEI不具有類效應(yīng)，要以臨床證據(jù)為依據(jù)高組織親和力ACEI(貝那普利，雷米普利)優(yōu)于親和力低的ACEI(卡托普利，依那普利)。ACEI應(yīng)用中尚未解決的問題不同適應(yīng)癥相應(yīng)靶劑量？不同ACEI在藥理學(xué)上的差別？起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10~20mg,bid福辛普利5~10mg/d40mg/d賴諾普利2.5~5mg/d30~35mg/d培多普利2mg/d4~8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d群多普利1mg/d4mg/d

治療心力衰竭的ACEI及其劑量注：表中所列為被美國FDA批準(zhǔn)、ACC/AHA2005心衰指南推薦的ACEI

ARBvsACE抑制劑

?ARB從未表明優(yōu)于ACE-I?ARB表明次于ACE-I（ELITEII，OPTIMAL）?ARB至多不亞于ACE-I（VALIANT）

I類ACE-I、β-受體阻滯劑新列I類ARB---當(dāng)不能耐受ACE-I時ARB亦=ACE-I一線治療亦是合理的(IIa)

2005ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑

2005ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

ACE-I+β-阻滯劑---最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合

ACE-I+β-阻滯劑+ALDAnt.(IB)---警惕高鉀血癥---ACE-I應(yīng)減量

ARB+ACE-I有較小效益---IIb類

不推薦ACE-I+ARB+ALDAnt.三者合用AT1AT2VasodilatationNOReleaseAT4血管擴張抗增殖凋亡心臟肥大AT2和AT4如何？ARB的機制受到挑戰(zhàn)血管收縮炎癥肥厚PAI釋放AT3受體:作用目前知之甚少。血管緊張素-II血管緊張素II2型受體對心血管疾病具有不良的作用嗎？阻滯RAS系統(tǒng)的治療意義BernardI.Levy,MD,PhD

長期的AT2聚集可能具有促進肥大和抗血管生成的作用.因此長期的ARB治療可能不如預(yù)期的那樣有益,甚至可能是有害的.潛在的臨床作用包括心臟肥大,血管纖維化,新生血管生成減少.

Circulation2004;109:9-13

ACEI

適用于所有患者ARB:低?；颊卟贿m合

AHA/ACC更新冠心病二級預(yù)防指南

Circulation2006,113∶2363血管緊張素受體拮抗劑(ARB):有心衰或左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的心?；颊?如不能耐受ACEI則可應(yīng)用ARB:Ⅰ(A)

其他不能耐受ACEI者可考慮使用ARB:Ⅰ(B)

收縮性心衰患者可考慮與ACEI類聯(lián)用:Ⅱb(B)BloodPressureIndependentEffectsof

ACEIvsARB減少腦卒中 ACEI=ARB減少充血性心衰 ACEI=ARB減少心肌梗死或冠心病導(dǎo)致的死亡率

ACEI15%RRR>ARB(p=.001)

ACEI-9%[-14%to-3%];ARB+7%[-7%to+24%]

2005年在米蘭會議上發(fā)布ARB

ARBvs其它 臨床情況死亡 住院VsACE-IELITEII

氯沙坦/卡托普利 充血性心力衰竭 -

-OPTIMAAL

氯沙坦/卡托普利 心梗后心室功能不全-

-VALIANT

纈沙坦/卡托普利 心梗后心室功能不全-

-或充血性心力衰竭

Vs安慰劑ValHeft

纈沙坦+ACEi

/安慰劑 充血性心力衰竭

-

+CHARMadded

坎沙坦+ACEi/安慰劑 充血性心力衰竭

-

+CHARMaltern.

坎地沙坦/安慰劑 充血性心力衰竭

-/+

+CHARMpreser.

坎地沙坦/安慰劑

舒張性心力衰竭-

+

治療心力衰竭患者，是否應(yīng)該首選轉(zhuǎn)換酶抑制劑？Yes

ACEI對所有心衰患者有益（I，A）

ARB只用于已使用洋地黃、利尿劑和受體阻滯劑且不能耐受ACEI（雅施達）的或者(Ⅱa,A)

在已經(jīng)使用ACEI（雅施達）的基礎(chǔ)上加用ARB。（Ⅱb,B）2001年指南

ACEI用于LVEF降低的心衰患者。（I,A)

不能耐受ACEI的LVEF降低的心衰患者應(yīng)用ARB（I,A)

ARB可替代ACEI用于輕到中度心衰和LVEF降低的患者(Ⅱa,A）2005年指南從ACC/AHA2005年成人慢性心衰診療指南看ARB在心衰治療中地位的提高C階段ARB僅用于非常局限的患者ARB的適應(yīng)癥擴大非常明顯血管緊張素受體拮抗劑

使用強適應(yīng)癥2型糖尿病所致糖尿病腎病左心室肥厚心衰患者不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑WHO/ISH2007

對于高血壓的初始治療,只有在試用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后才考慮對患者使用血管緊張素受體拮抗劑

LindholmLH,2008

ACEI在藥理上與ARB是有明顯的不同，而且它們不應(yīng)該互相替代使用,除非患者確實不能耐受前者。世界上大多數(shù)的指南都認(rèn)可這一點。今日觀點ACEI分類：根據(jù)活性部分化學(xué)結(jié)構(gòu)ACEI分類：根據(jù)藥代動力學(xué)特點卡托普利類：本身是活性藥物，進入人體后又經(jīng)歷進一步代謝，產(chǎn)生有藥理活性的二硫化物前體藥物：本身無活性，須在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變成有活性的二酸化合物（如依那普利→依那普利拉）水溶性、不經(jīng)歷代謝的化合物：不須經(jīng)過代謝即有活性，循環(huán)時不與血漿蛋白結(jié)合，以原形經(jīng)腎臟排泄（賴諾普利、塞拉普利）ACE抑制劑治療慢性心力衰竭的劑量及用法藥物起始量及用法目標(biāo)劑量及用法卡托普利6.25mg3次/d50mg3次/d依那普利2.5mg2次/d10-20mg2次/d福辛普利5-10mg1次/d40mg1次/d賴諾普利2.5-5mg1次/d20-40mg1次/d喹那普利2mg2次/d4-8mg2次/d雷米普利1.5-2.5mg1次/d10mg1次/d西拉普利0.5mg1次/d1-2.5mg1次/d貝那普利2.5mg1次/d2-10mg1次/dACEI治療心力衰竭：開始和維持小劑量開始在患者能很好耐受情況下，逐漸增大劑量，直至目標(biāo)劑量劑量上調(diào)速度視各例患者具體情況決定，有低血壓史、糖尿病、氮質(zhì)血癥以及服用保鉀利尿劑者宜慢開始ACEI治療前，利尿劑劑量調(diào)至最佳狀態(tài)開始治療后1~2周內(nèi)檢查腎功能和血鉀，定期復(fù)查ACE抑制劑的禁忌證絕對禁忌證： ①對ACEI曾有致命性不良反應(yīng)（如血管性水腫導(dǎo)致喉頭水腫或無尿性腎功能衰竭） ②孕婦相對禁忌證： ①有癥狀低血壓血壓很低（收縮壓<90mmHg） ②血清肌酐水平明顯增高（>3mg/dl） ③雙側(cè)腎動脈狹窄/孤立腎伴腎動脈狹窄 ④血鉀高（>5.5mmol/L）⑤左室流出道梗阻（如主動脈瓣狹窄、梗阻性肥厚性心肌?。〢CE抑制劑的副作用與血管緊張素系統(tǒng)被抑制有關(guān)的副作用，如低血壓、腎功能惡化和鉀潴留與激肽系統(tǒng)被強化有關(guān)的副作用，如咳嗽和血管性水腫其他類型副作用包括皮疹和味覺障礙等

PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38AACEI副作用：低血壓(1)ACEI治療的心力衰竭患者幾乎都有不同程度的血壓下降，通常不伴癥狀，大多數(shù)患者能很好耐受無癥狀收縮壓降低（甚至≤90mmHg）不是停藥指征伴腎功能惡化、視力模糊或暈厥的低血壓最常發(fā)生在開始治療或調(diào)高劑量的最初幾天內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活最顯著的患者（臨床特點為存在明顯低鈉血癥，或最近快速利尿）易發(fā)生早期低血壓反應(yīng)先用小劑量短效制劑如卡托普利6.25mg，并嚴(yán)密監(jiān)測血壓。暫停利尿劑1~2天，有可能增加安全性ACEI副作用：低血壓(2)初次給藥時發(fā)生有癥狀低血壓的患者重復(fù)給予同等劑量該藥時并不一定會引起低血壓復(fù)發(fā)最好通過暫時減少利尿劑劑量或放寬鈉鹽攝入限制減少患者對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的依賴性。早期曾出現(xiàn)有癥狀性低血壓的患者仍然可以是長期ACE抑制劑治療的很好的對象“首劑低血壓”常無法預(yù)測抬高患者下肢有助于控制這種低血壓嚴(yán)重持續(xù)的低血壓可靜脈輸液增加血管內(nèi)容量ACEI副作用：腎功能惡化(1)以腎灌流量降低為特征的狀況下（嚴(yán)重心力衰竭或雙側(cè)腎動脈狹窄），腎小球入球小動脈壓力降低，腎小球濾過率依賴由AⅡ調(diào)節(jié)的出球小動脈收縮狀況ACEI減少AⅡ、增加緩激肽，可引起選擇性出球小動脈擴張→腎小球濾過率降低/可逆性腎功能不全用藥后肌酐水平增高0.5~1.0mg/dl時，可能腎小球出球小動脈擴張而不是腎臟損害最依賴腎素-血管緊張素系統(tǒng)來支持其腎內(nèi)穩(wěn)態(tài)的患者（心功能IV級或低鈉血癥），發(fā)生氮血癥危險最大

ACEI副作用：腎功能惡化(2)減少利尿劑劑量和暫時放松鈉鹽攝入量限制，使體內(nèi)鈉儲備量增加后，腎功能通常能夠改善，一般不須停止ACEI的治療如患者因嚴(yán)重液體潴留無法減少利尿劑劑量，則應(yīng)征得患者同意，在忍受輕、中度氮血癥的的情況下維持ACE抑制劑治療為了保持無充血癥狀，某些嚴(yán)重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl和肌酐3mg/dl的腎前性氮血癥情況下繼續(xù)使用ACEIACEI副作用：腎功能惡化(3)血清肌酐水平輕度增高不是停用ACEI的指征，特別是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起癥狀、尿鈉排泄量并未減少（用或不用利尿劑時）動脈灌注壓維持適當(dāng)情況下，血清肌酐增高1倍以上時可考慮減少ACEI劑量，或用其他血管擴張劑代替

ACEI副作用：腎功能惡化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有腎功能不全患者雖然更容易發(fā)生腎功能惡化或高血鉀，但仍有必要試用小劑量的ACEI。此時福辛普利可能較合適，其他制劑須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。在很多原發(fā)性腎臟疾病的患者中，ACEI能改善腎功能或減慢腎功能惡化的進程ACEI副作用：咳嗽無痰陣發(fā)性干咳，常伴咽后壁發(fā)癢感通常在治療最初幾個月內(nèi)發(fā)生若不停藥，持續(xù)存在，鎮(zhèn)咳藥無效停藥后1~14天內(nèi)消失，少數(shù)患者≥4周才停止再次給予同一或另一種ACEI后咳嗽通常復(fù)發(fā)停藥后咳嗽消失，無長期不良后果不會導(dǎo)致肺功能異常哮喘患者并不特別容易發(fā)生ACEI有關(guān)的咳嗽ACEI副作用：咳嗽(2)考慮其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除由于長期ACEI治療給心力衰竭患者帶來明確益處，故若咳嗽不很嚴(yán)重，應(yīng)鼓勵堅持服藥部分患者在堅持服用依那普利的過程中，隨著臨床充血癥狀的改善，干咳趨向于減輕持續(xù)咳嗽、影響生活者可改用ARBACEI副作用：血管性水腫(1)ACEI副作用：血管性水腫(2)ACEI治心衰：臨床應(yīng)用現(xiàn)狀(1)治療心力衰竭/左室收縮功能異常，效益公認(rèn)醫(yī)療中心/教學(xué)醫(yī)院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推薦劑量使用率已明顯增加總體而言，ACEI使用率仍然太低在美國，應(yīng)使用ACEI的患者僅30~50%正在使用ACEI所用劑量常常明顯低于目前推薦劑量ACEI使用不足的原因大多數(shù)并非耐受性問題

ACEI治心衰：臨床應(yīng)用現(xiàn)狀(2)缺乏證據(jù)的想法/做法某些患者（如血壓偏低或輕度腎功能不全）副作用危險太大，應(yīng)常規(guī)避免使用ACEIACEI治療過程中發(fā)生輕度無癥狀性血壓降低或腎功能異常的患者，應(yīng)立即停藥小劑量和大劑量同樣有效，可減少副作用剝奪患者通過ACEI治療得益的機會

ACEI治心衰：臨床應(yīng)用現(xiàn)狀(3)基線血壓偏低或治療后血壓降低的患者，對ACEI治療的反應(yīng)，同基線血壓不低或治療后不降低的患者一樣好治療前腎功能不全或在治療過程中腎功能一度惡化者，ACEI治療后的死亡率降低幅度，與治療前腎功能正?；蛟谥委熯^程中腎功能維持正常的患者一樣大

ACEI與β阻滯劑孰先孰后？?

ACE抑制劑治療心衰每治療74例可防止1例死亡相對危險↓24%?ACE抑制劑合并

阻滯劑治療心衰每治療21例可防止1例死亡

相對危險↓36%CIBISIII

n=1010NYHAclassIIorIIILVEF<35%單藥治療:比索洛爾靶劑量10mgqdx6月n=505或:依那普利靶劑量10mgbidx6月n=505繼以:上述二藥合用x6—24月結(jié)果:二組間無論療效或耐受性,均無差別

提示:

ACE-I或-blockers均可作為首選藥物用于心衰患者2005ESC

ACC/AHA2005

?

應(yīng)用中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者---對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益?患者在應(yīng)用β受體阻滯劑前

ACEI并不需要用足至高劑量因為β受體阻滯劑的臨床試驗中大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI?患者已在應(yīng)用中等劑量ACEI者，加用β阻滯劑即可使死亡RR↓

ESC–2005?應(yīng)用β阻滯劑，應(yīng)有應(yīng)用ACEI的背景

?應(yīng)用中等劑量ACEI及早加用β受體阻滯劑?

既易于使臨床穩(wěn)定?又能早期發(fā)揮β阻滯劑降低猝死的作用?和兩者的協(xié)同作用ACEI與β受體阻滯劑，孰先孰后并不重要關(guān)鍵是:二藥合用才能發(fā)揮最大的益處

2005ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

ACE-I+β-阻滯劑---最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合

ACE-I+β-阻滯劑+ALDAnt.(IB)---警惕高鉀血癥---ACE-I應(yīng)減量

ARB+ACE-I有較小效益---IIb類

不推薦ACE-I+ARB+ALDAnt.三者合用ACEI不利的相互作用抗酸藥物降低ACEI的生物利用度ACEI可增加血漿地高辛的水平心力衰竭時水楊酸鹽會降低ACEI的有效性用利尿劑患者對ACEI的低血壓作用特別敏感非類固醇類抗炎藥可減弱ACEI的抗高血壓、抗心力衰竭效益；阿斯匹林還通過阻斷由激肽調(diào)節(jié)的前列腺素合成，減弱ACEI治療心衰時的血流動力學(xué)作用多數(shù)專家認(rèn)為，阿斯匹林與ACEI存在不利相互作用的資料尚不充分，目前沒有必要改變這兩類藥物經(jīng)常同時使用的臨床做法與鉀鹽或保鉀利尿劑同用，引起高鉀血癥ACEI的最佳選擇：3RD原則合適的種類(RightDrug)：藥代動力學(xué)、臨床試驗數(shù)據(jù)、組織親和力、排泄途徑等不同(須認(rèn)真考慮）合適的劑量(RightDosage)：起始劑量、目標(biāo)劑量（降壓常用起始劑量，抑制循環(huán)中過于激活的RASS，保護器官抑制組織中過于激活的RASS，一般為降壓常用起始劑量的2-4倍，甚至更高。）合適的療程(RightDuration)：降壓，一般3-4周即能多數(shù)降低血壓，（保護器官減少心血管事件需幾年，Euorpa中為兩年，其他試驗中也相似，）總 結(jié)

ACEI的諸多有益作用是由Ang-(1-7)和緩激肽（BK）介導(dǎo)的

ACEI抑制ACE后：

減少AngⅡ的生成；提高Ang-(1-7)水平

(作用于RAS系統(tǒng)）