惡性腫瘤與血栓-馬軍csco

惡性腫瘤與血栓哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍惡性腫瘤10～30%在疾病過(guò)程中發(fā)生各種類型血栓，腫瘤死因血栓占第二位。JAMA2005血栓是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，以靜脈血栓為主，VTE發(fā)生率為2.74%～12.10%，死亡率增加2-8倍。MartinoMA,GynecolOncol2005,98

PE和DVT發(fā)生率逐年上升，美國(guó)2007年統(tǒng)計(jì)上升了3倍,日本2008年統(tǒng)計(jì)上升了3.5倍。惡性腫瘤患者的PE和DVT比非腫瘤人群高出6倍。~惡性腫瘤相關(guān)血栓栓塞類型血栓類型比率%DVTPE游離血栓V炎4%

非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎2%

門V血栓（PVT)3%DIC常見(jiàn)占90%

臨床上易形成血栓的惡性腫瘤各種惡性腫瘤的血栓發(fā)生率有明顯不同。惡性腦腫瘤、卵巢惡性腫瘤、胰腺癌、大腸癌患者發(fā)生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌發(fā)生率最低。

日本ACCP資料10,2008抗癌藥物

鉑類、烷化劑、蒽環(huán)類、紫杉類等細(xì)胞因子

GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,TPO中心靜脈導(dǎo)管由于金黃葡萄菌感染也易發(fā)生血栓。病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)CT及支氣管鏡診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。給予健澤及順泊化療（GC方案）共進(jìn)行二個(gè)療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機(jī)治療無(wú)效死亡。

臨床診斷：化療后肺感染，左心衰竭。

進(jìn)行局部解剖死因：肺靜脈栓塞。

癌癥發(fā)生血栓基礎(chǔ)原因單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的宿主細(xì)胞和癌細(xì)胞互相作用，釋放細(xì)胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷而產(chǎn)生血栓。腫瘤細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞相互作用活化了血小板、X因子、Ⅶ因子，形成凝血活酶而產(chǎn)生血栓。

腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子促進(jìn)血栓形成。腺癌細(xì)胞的顆粒凝血活酶部分產(chǎn)生促進(jìn)X因子活化而易產(chǎn)生血栓。

癌癥對(duì)凝血的影響組織因子的表達(dá)凝血機(jī)制通路激活凝血因子上調(diào)（Ⅷ因子、纖維蛋白原↑）血小板增多纖維蛋白溶解減弱增加內(nèi)皮的致血栓性減少生理抑制物下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白“高?！钡亩xKucheN,etal.NEnglJMed,2005;352癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成癌細(xì)胞炎癥性細(xì)胞因子(TNF-α,IL-1)血小板激活·凝集TF-FⅦa-FXa活化血管內(nèi)皮細(xì)胞活化TNF-α,IL-1白細(xì)胞堆積PARPAR纖維蛋白網(wǎng)凝血酶P-selectinIL-8vWF釋放PAR凝血酶和PAR活化癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成補(bǔ)體，PAF，LT，IL-8白細(xì)胞活化堆積補(bǔ)體活化凝血酶白三烯癌

CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎癥性細(xì)胞因子IL-1，TNF，IFN補(bǔ)體、活性酸素和微循環(huán)障礙游走血管內(nèi)皮細(xì)胞活化活化活性酶iNOS破壞血栓紅細(xì)胞破壞血紅素活性酸素血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系統(tǒng)和血管增生F2F1+2aaATAT凝血酶凝血酶原

VEGFreceptor表達(dá)血管生成素產(chǎn)生（內(nèi)皮細(xì)胞）

VEGF游離（血小板）內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增強(qiáng)血管平滑肌的PDGF，TGFb產(chǎn)生FibrinogenbFGF游離（內(nèi)皮細(xì)胞）

PA，PAI游離（內(nèi)皮細(xì)胞）

ProMMP2活化內(nèi)皮細(xì)胞的增殖基質(zhì)、基底膜的分解Fibrin

F1+2:prothrombinfragment1+2，F(xiàn)2:prothrombinfragment2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenicantithrombin(ThrombosisandCirculationVol13，p23，2005）凝血酶血液血管新生Vol.18,No.10,2008CancercellMonocyte/M?FibrinClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombiFormation→Microcirculation↓↓ATⅢ↓(Liver)TcellFibrinClotECsdamageFⅡaFⅡIL-6↑PAI-Ⅰ↑↑FXFXaFVFⅦFⅦaoxgenfreeradicalelastaseTM↓TF↑TF↑TF↑TM↓TF↑FXFⅡaFⅡFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancercellTFTFTFTumorantigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN（日本［2000～2004.4］）病例數(shù)（N）

發(fā)生病例數(shù)(N)頻度（%）子宮體癌胰腺癌食道癌肺癌直腸癌胃癌大腸癌

1,421

78

745

102

3051,251

1,243

68

3

24

3

5

16

64.79

3.85

3.22

2.94

1.641.280.48最高高高高中中中診斷：肺栓塞？立即給予若寶思泰，肝素抗凝治療，病人未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，大約搶救30分鐘后死亡。病理：局部肺解剖診斷：肺栓塞所致心肺衰竭消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預(yù)防治療）文獻(xiàn)循證（%）循證（%）子宮體癌

食道癌

胃癌4.62

3.22

1.11

6.2

–

0.16

胰腺癌

結(jié)腸癌

直腸癌

肝囊癌

肝臟癌

3.85

0.57

1.55

–

–

5.8

1.63

2.78

2.5

0.91

合計(jì)

1.50

1.53消化系統(tǒng)癌VTE主要病因各種惡性腫瘤患者VTE比例AdaptedfromKhorana,etal.Blood2008,111:4902-4907急性靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血栓(DVT)肺

栓

塞(PE)確診血栓形成的治療腫瘤患者一旦發(fā)生血栓，其治療上與普通的血栓治療相比存在以下特殊性：（1）惡性腫瘤并發(fā)血栓形成如果應(yīng)用溶栓治療，可能增加腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，需十分慎重；（2）惡性腫瘤病灶處易發(fā)生出血，如進(jìn)行抗凝治療，發(fā)生出血的可能性將增大，因此抗凝治療需加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)；（3）化療藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，可能進(jìn)一步加劇血栓形成，因而腫瘤患者在治療原發(fā)病的同時(shí)也應(yīng)兼顧血栓的治療；（4）腫瘤患者呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，血栓易復(fù)發(fā)，其抗凝治療需長(zhǎng)期維持。（1）上肢DVT：沒(méi)有抗凝治療禁忌證者，首先考慮抗凝治療，巨大DVT可考慮導(dǎo)管內(nèi)溶栓，如有抗凝治療禁忌證者，則應(yīng)解除禁忌證后或出現(xiàn)DVT進(jìn)展時(shí)進(jìn)行溶栓治療，并應(yīng)重新評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和利益。（2）小腿DVT:無(wú)抗凝治療禁忌證者，抗凝治療；有抗凝治療禁忌證者，根據(jù)DVT發(fā)生1周內(nèi)的進(jìn)展情況，無(wú)進(jìn)展者，可繼續(xù)觀察，有進(jìn)展者如不存在抗凝治療禁忌證，應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，有進(jìn)展者而又存在抗凝治療禁忌證的，則要考慮放置下腔靜脈濾器（ⅣC）。（3）上腔靜脈和（或）盆腔、髂、下腔靜脈和（或）腘、股靜脈：無(wú)抗凝治療禁忌證者，進(jìn)行抗凝治療，巨大DVT可應(yīng)用導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療；有抗凝治療禁忌證者，應(yīng)積極放置下腔靜脈濾器（ⅣC），而后，如抗凝治療禁忌證消除，應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，如抗凝治療禁忌證持續(xù)存在，再根據(jù)臨床狀況判斷進(jìn)一步治療。VTE治療指南（AHS2008年12月）

起始治療

皮下注射肝素

逐與VK拮抗劑重疊

再過(guò)渡到二級(jí)預(yù)防治療

通常需治療3-12個(gè)月。

低分子量肝素未級(jí)分肝素磺達(dá)肝癸鈉（安卓）NCCN2008年指南推薦的腫瘤并發(fā)血栓的藥物及治療方法用法安法明(dalteparin)依諾肝素（enoxaparine)亭扎肝素（tinzaparin)普通肝素（unfractionatedheparin)戊聚糖鈉（foudaparinux)每12h1次，100U/kg，皮下注射每12h1次，1mg/kg，皮下注射175U/(kg·h)，皮下注射首劑量80U/kg，以后為18U/(kg·h)，皮下注射5mg/d(<50kg體重）或7.5mg/d(50~100kg體重）或10mg/d(>100kg體重），皮下注射VTE抗凝治療的監(jiān)測(cè)（1）應(yīng)用普通肝素時(shí)：血小板計(jì)數(shù)<50×109/L時(shí)需停用肝素或輸注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)測(cè)定維持AT:A在80%以上。（2）應(yīng)用LMWHs時(shí)：APTT、PT、抗凝血酶復(fù)合物（TAT）等試驗(yàn)與LMWH的劑量、臨床療效和血栓形成之間均無(wú)明顯相關(guān)性，一般無(wú)需進(jìn)行監(jiān)測(cè)；可監(jiān)測(cè)heptest、抗因子X(jué)a活性。（3）華法林治療監(jiān)測(cè)方案：維持NR在2.0～3.0，第1～3天應(yīng)每日監(jiān)測(cè)至NR達(dá)治療范圍，應(yīng)用第1周時(shí)每周應(yīng)監(jiān)測(cè)3次，第2周時(shí)每周監(jiān)測(cè)2次；至華法林治療第3周后，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1次，共4周；以后再改為每2周1次，共2個(gè)月，最后維持每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次即可。新的抗凝血藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性藥物代謝半衰期劑量監(jiān)測(cè)阿加曲班100%肝45min0.75μg/kg/min

1.5-3.baselinePTT

比伐盧定75%蛋白25min0.125mg/kgbolus1.5-2.5.baselinePTT25%腎水解0.125mg/kg/hr磺達(dá)肝癸鈉100%腎18hrs0.1mg/kgoncedaily

0.5-1mg/L4hourspost-dose

不同腫瘤或不同治療方式的血栓發(fā)生率血栓發(fā)生率（%）注：上述腫瘤患者皆為接受化療者最常見(jiàn)的血栓及其診斷的實(shí)驗(yàn)室研究血栓實(shí)驗(yàn)一線檢查因子ⅤLeiden突變PCR或凝血試驗(yàn)篩查凝血酶原突變20210PCR

抗凝血酶缺乏癥顯色或凝血試驗(yàn)蛋白C缺乏顯色或凝血試驗(yàn)

蛋白S缺乏凝血試驗(yàn)或游離和總蛋白

S抗原的免疫吸附試驗(yàn)高同型半胱氨酸血癥空腹同型半胱氨酸高脂蛋白（a）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)抗磷脂抗體磷脂為基礎(chǔ)的凝血試驗(yàn)，（PTT、DRVVT或者StaclotLA）使用外源性磷脂驗(yàn)證試驗(yàn)的抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)針對(duì)心臟和β2糖蛋白的IgG及IgM

因子Ⅷ增高一步凝血試驗(yàn)，顯色法二線檢查*纖維蛋白原異常血癥凝血試驗(yàn)（Clauss法），免疫監(jiān)測(cè)，凝血酶時(shí)間

因子Ⅸ、Ⅺ增高一步凝血試驗(yàn)*如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常婦科領(lǐng)域靜脈血栓癥預(yù)防指南婦產(chǎn)科領(lǐng)域預(yù)防法低危險(xiǎn)度30分以內(nèi)的小手術(shù)早期離床、積極活動(dòng)中危險(xiǎn)度激素療法中患者良性疾患手術(shù)（開(kāi)腹，腹腔鏡）彈力襪（ES)間歇性空氣壓迫法（IPC）高危險(xiǎn)度骨盆內(nèi)惡性腫瘤根治術(shù)靜脈血栓塞栓癥或者既往有血栓性因素的良性疾患手術(shù)肝素或低分子肝素（LDH)最高危險(xiǎn)度靜脈血栓栓塞癥血栓性因素的惡性腫瘤手術(shù)IPC+LDH或ES+LDH關(guān)于日本癥狀性肺塞栓癥·致死性肺塞栓癥的頻度（未預(yù)防治療）癥狀性肺塞栓癥（%）致死性肺塞栓癥（%）婦產(chǎn)科領(lǐng)域胸部外科領(lǐng)域腹部外科領(lǐng)域胸·腹部外科領(lǐng)域

3.721.150.320.18

1.10.340.030.07惡性腫瘤化療后預(yù)防VTE指南NOYES肝素

5000IUSC3次/日低分子肝素

5000IUSC/日IPCESYES個(gè)體化治療NO肝素

80U/Kg/IV18U/Kg/h持續(xù)IVAPTT>2-3倍低分子肝素

4000IU/日一日二次皮下預(yù)防靜脈血栓指南

第6次ACCP指南日本指南低危險(xiǎn)度早期活動(dòng)早期離床

中危險(xiǎn)度ES、IPC、LDHo