各論第一章羧酸及其酯類(lèi)藥物的分析

第一章

羧酸及其酯類(lèi)藥物的分析藥物分析學(xué)各論1藥物分析學(xué)質(zhì)量控制藥典鑒別純度檢查含量測(cè)定2025/1/162各類(lèi)（個(gè)）藥物分析方法結(jié)構(gòu)

ChemicalStructureofDrug（Function

Group）

理化性質(zhì)Physicaland

Chemical

Properties具體分析方法Analytical

MethodRelationshipTheKey2025/1/163本章要求掌握芳酸及其酯類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和主要性質(zhì)掌握鑒別和含量測(cè)定的基本原理和方法（以水楊酸類(lèi)為代表）熟悉阿司匹林等的特殊雜質(zhì)檢查了解脂肪酸及其酯類(lèi)藥物的分析2025/1/164芳酸酸性強(qiáng)度依次:無(wú)機(jī)酸、芳酸、碳酸、苯酚

注意（芳酸類(lèi)結(jié)構(gòu)）：共同特點(diǎn)：苯環(huán)、羧基藥理作用：抗炎、止痛、退熱、抗凝血羧基游離、形成鹽或酯PKa3-6pKa16.389.952025/1/165典型的非甾體抗炎藥物水楊酸類(lèi)苯甲酸類(lèi)芳基乙酸類(lèi)芳基丙酸類(lèi)其他芳酸類(lèi)——阿司匹林、對(duì)氨基水楊酸鈉——甲芬那酸、丙磺舒、苯甲酸鈉——雙氯芬酸鈉——布洛芬——普利類(lèi)、他汀類(lèi)、氯鋇丁酯2025/1/166一、典型藥物結(jié)構(gòu)sodiumaminosalicylate對(duì)氨基水楊酸鈉水楊酸類(lèi)2025/1/167苯甲酸類(lèi)2025/1/168芳基烷酸類(lèi)布洛芬ibuprofen2025/1/169氯貝丁酯

clofibrate其他芳酸類(lèi)2025/1/1610結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯環(huán)(phenylring)羧基(carboxyl)鄰位-酚羥基(phenolhydroxyl)個(gè)別藥物特征取代基2025/1/1611游離羧基阿司匹林酯鍵苯環(huán)光譜pKa=3.49H2025/1/1612理化性質(zhì)溶解性相似相溶的原則對(duì)氨基水楊酸鈉溶于水阿司匹林溶于乙醇2025/1/1613芳酸的酸性強(qiáng)度與分子中芳環(huán)、取代基(吸電子、給電子)、及其連接位置有關(guān)酸性芳酸具游離羧基，呈酸性pKa為3～6，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸——可用于含量測(cè)定2025/1/1614如酸性大小比較：水楊酸>阿司匹林>苯甲酸

OCOCH3鄰位-OH，吸電子基團(tuán)酸性增加分子內(nèi)氫鍵，增加其極性酸性增加pKa

2.953.49

4.262025/1/1615水解性芳酸酯可水解，堿性條件下水解完全——可用于鑒別、特殊雜質(zhì)產(chǎn)生依據(jù)、含量測(cè)定酸性介質(zhì):

水解-酯化平衡，不可能全部水解堿性介質(zhì):

過(guò)量堿(氫氧化鈉和碳酸鈉)中和產(chǎn)生的酸，可水解完全2025/1/1616含酚羥基、潛在酚羥基的水楊酸類(lèi)

與三氯化鐵試液反應(yīng)，顯色重氮化反應(yīng)、重氮化-偶合反應(yīng)含芳伯氨基的對(duì)氨基水楊酸鈉含硫的丙磺舒分解生成硫化物官能團(tuán)反應(yīng)特性UV和IR特征——可用于鑒別、含量測(cè)定——可用于鑒別、含量測(cè)定2025/1/1617堿性條件：加速水解、完全水解二、鑒別試驗(yàn)水解反應(yīng)2025/1/1618+CH3COONa2025/1/1619加水煮沸水解加氫氧化鈉煮沸水解稀鹽酸酸化成弱酸性阿司匹林：對(duì)氨基水楊酸鈉：雙水楊酯：紫色類(lèi)配位化合物FeCl3反應(yīng)2025/1/1620

具酚羥基或潛在酚羥基的藥物類(lèi)似紫色鐵配位化合物～?????+-6pH43

FeClOHAr水楊酸及其鹽類(lèi)：強(qiáng)酸會(huì)導(dǎo)致分解褪色，堿性會(huì)導(dǎo)致鐵鹽水解產(chǎn)生Fe(OH)3

2025/1/1621水楊酸ChP（2010）[鑒別]（1）取本品的水溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色例子阿司匹林ChP（2010）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色2025/1/1622苯甲酸類(lèi)：丙磺舒鈉鹽在pH5.0~6.0水溶液中與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成米黃色沉淀2025/1/1623應(yīng)用：對(duì)氨基水楊酸鈉、貝諾酯水解產(chǎn)物，在稀鹽酸中與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽再進(jìn)一步偶合作用得到有色產(chǎn)物具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物

重氮化-偶合反應(yīng)2025/1/1624丙磺舒的鑒別：熔融顯硫酸鹽反應(yīng)

分解產(chǎn)物的反應(yīng)2025/1/1625

紫外光譜法

最大、最小吸收波長(zhǎng)最大波長(zhǎng)及其吸收系數(shù)或吸光度兩特征吸收波長(zhǎng)及其吸光度之比

應(yīng)注明所用溶劑、藥物的濃度等條件UV鑒別參數(shù)：2025/1/1626溶劑

max/

minA水楊酸二乙胺20μg/mL乙醇257nm/227、297nm丙磺舒20μg/mL鹽酸乙醇249nm0.67甲芬那酸20μg/mL鹽酸甲醇279nm350nm0.69-0.740.59-0.60對(duì)氨基水楊酸鈉NaOH265nm/299nm比值：1.50-1.56例子2025/1/1627——廣泛應(yīng)用于該類(lèi)藥物的原料藥中紅外：4000~400cm-1特征區(qū)：4000~1300cm-1

2800

3000cm-1—CH3

1600

1850cm-1—C=O

指紋區(qū)：1250~400cm-1

紅外光譜法2025/1/1628阿司匹林羥基

OH3230cm–1羰基

c=o

1660cm–1鄰位取代苯環(huán)δAr-H775cm–1苯環(huán)

C=C1610、1570、1480、1460cm–1羧酸酯

C–O1310、1230、1188cm–12025/1/1629

阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查

對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚等

有關(guān)物質(zhì)的檢查甲芬那酸中

2,3-二甲基苯胺的檢查三、特殊雜質(zhì)檢查2025/1/1630阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查檢查方法：

（阿司匹林溶于碳酸鈉，雜質(zhì)不溶）溶液的澄清度檢查碳酸鈉試液中的不溶物：未反應(yīng)完全的水楊酸脫羧產(chǎn)生的苯酚乙酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯一定量阿司匹林在碳酸鈉試液中溶解應(yīng)澄清。苯酚發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生的無(wú)羧基2025/1/1631Chp(2005)檢查原理及方法：阿司匹林無(wú)酚羥基，不能與直接高鐵鹽作用水楊酸可直接與高鐵鹽反應(yīng)呈色游離水楊酸來(lái)源：生產(chǎn)中乙?；煌耆?、貯藏中水解都會(huì)產(chǎn)生檢查原因：有毒；易氧化，形成醌型有色物質(zhì)乙?；?0~75℃對(duì)照法：與一定量水楊酸對(duì)照液生成的色澤比較，控制游離水楊酸的限量。2025/1/1632游離水楊酸Chp(2010)檢查方法：流動(dòng)相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）

固定相：ODS

定量方法：外標(biāo)一點(diǎn)法限量規(guī)定：原料0.1%阿司匹林片0.3%阿司匹林腸溶片1.5%阿司匹林栓3.0%HPLC法為什么原料藥和制劑都要進(jìn)行水楊酸的檢查？2025/1/1633有關(guān)物質(zhì)檢查方法：HPLC除“游離水楊酸”之外的其他合成副產(chǎn)物包括：對(duì)照液：供試液稀釋200倍固定相：ODS流動(dòng)相:A為乙腈-四氫呋喃-冰乙酸-水（20∶5∶5∶70）B為乙腈（

梯度洗脫）

苯酚乙酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯雙水楊酯乙酰水楊酰水楊酸水楊酸酐乙酰水楊酸酐主成分自身對(duì)照法雜質(zhì)峰面積和不得大于對(duì)照液主峰面積2025/1/1634對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚等有關(guān)物質(zhì)的檢查檢查方法：HPLC有關(guān)物質(zhì)：間氨基酚、5-氨基水楊酸、其他未知雜質(zhì)來(lái)源：未反應(yīng)完全的間氨基酚原料，貯藏過(guò)程中脫羧產(chǎn)生檢查原因：易氧化成醌型化合物，使藥物變色；有毒間氨基酚：外標(biāo)法定量其它有關(guān)物質(zhì)：主成分自身對(duì)照法，限量檢查固定相：ODS流動(dòng)相：甲醇-10%四丁基氫氧化鈉溶液-0.05mol/LNa2HPO4-0.05mol/LNaH2PO4（200∶19∶400∶400）2025/1/1635酸堿滴定法UV法HPLC法直接滴定法水解后剩余滴定法非水溶液滴定法四、含量測(cè)定2025/1/1636直接滴定法水解后剩余滴定法兩步滴定法

酸堿滴定法強(qiáng)堿滴定本類(lèi)藥物的羧基

2025/1/1637水楊酸類(lèi)的酚羥基可以發(fā)生A.三氯化鐵反應(yīng)B.水解反應(yīng)C.酯化反應(yīng)D.沉淀反應(yīng)E.重氮化-偶合反應(yīng)

課前回顧2025/1/1638水楊酸與三氯化鐵試液生成紫堇色產(chǎn)物的反應(yīng)，要求溶液的pH值是A.pH10.0B.pH2.0C.pH7～8D.pH4～6E.pH2.0±0.1

2025/1/1639區(qū)別阿司匹林和丙磺舒，最常用的試液是A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵

E.亞鐵氰化鉀

2025/1/1640阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是A.苯酚B.乙酰水楊酸C.水楊酸D.醋酸鈉

E.醋酸苯酯

2025/1/1641阿司匹林中要求檢查的已知雜質(zhì)為A.乙酰水楊酸酐B.乙酰水楊酸水楊酸C.水楊酸D.水楊酰水楊酸

E.以上都不對(duì)

2025/1/1642阿司匹林中水楊酸的檢查為什么由對(duì)照法改為HPLC？A.除了水楊酸還有有關(guān)物質(zhì)B.對(duì)照法無(wú)法比較結(jié)果C.沒(méi)有水楊酸對(duì)照品D.檢查過(guò)程中阿司匹林可能水解

E.以上都不對(duì)

2025/1/1643對(duì)氨基水楊酸鈉中的特殊雜質(zhì)是A.水楊酸B.間氨基酚C.氨基酚D.苯酚

E.苯胺

2025/1/1644酸堿中和，反應(yīng)摩爾比1:1乙醇作用：溶解ASA

防止ASA在滴定過(guò)程水解中性乙醇：對(duì)指示劑(酚酞)而言為中性直接滴定法酯鍵水解，干擾測(cè)定2025/1/1645阿司匹林ChP（2010）注意事項(xiàng)用中性乙醇作溶劑不斷攪拌、稍快滴定，以防止局部堿度過(guò)大，促使水解適用范圍：不能用于含水楊酸過(guò)高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測(cè)定2025/1/1646USP（32）

水解：

剩余滴定：

2NaOH（過(guò)量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O同時(shí)進(jìn)行空白試驗(yàn)：

不加供試品的空白試劑相同條件下試驗(yàn)水解后剩余滴定法酸堿中和、酯鍵水解，反應(yīng)摩爾比1:22025/1/1647剩余滴定法為什么進(jìn)行空白試驗(yàn)？1ml氫氧化鈉（0.5mol/l）1ml硫酸（0.25mol/l）相當(dāng)消除空白試劑及CO2的影響空白消耗的體積與含量計(jì)算有關(guān)滴定液吸收CO2轉(zhuǎn)變成Na2CO3由于酚酞為指示劑硫酸回滴時(shí)化學(xué)計(jì)量關(guān)系不同2025/1/1648空白滴定NaOHH2SO4V0VV2V1剩余滴定法消耗NaOHV1＝V0-VNaOHH2SO42025/1/1649案例：

某藥檢所抽取某醫(yī)院藥房阿司匹林片，測(cè)定結(jié)果為94.8%，低于含量限度（95.0%-105.0%），按藥品法規(guī)要求，應(yīng)沒(méi)收作劣藥處理，并進(jìn)行罰款。因?yàn)楹刻幱谶吘墸瑢?duì)療效不會(huì)造成很大影響，醫(yī)院從經(jīng)濟(jì)角度出發(fā)，力爭(zhēng)繼續(xù)使用。雙方為此發(fā)生激烈爭(zhēng)執(zhí)。問(wèn)題：

阿司匹林片可以采用酸堿滴定法嗎？輔料會(huì)不會(huì)干擾測(cè)定？測(cè)定條件？干擾因素？（片劑含酒石酸、水楊酸和醋酸等酸性穩(wěn)定劑）2025/1/1650

反應(yīng)原理：反應(yīng)分兩步進(jìn)行第一步中和（酸雜質(zhì)）第二步水解、剩余滴定兩步滴定法

適用對(duì)象：阿司匹林片、腸溶片等制劑2025/1/1651第一步中和不用于含量計(jì)算2025/1/1652第二步水解后剩余滴定水解：

2NaOH（過(guò)量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定反應(yīng)摩爾比為1∶1同時(shí)進(jìn)行空白試驗(yàn)2025/1/1653片劑含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算原料含量2025/1/1654ChP水楊酸二乙胺乳膏劑、丙磺舒片劑

紫外分光光度法直接UV法2025/1/1655丙磺舒片劑含量測(cè)定：取本品10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量，置200ml量瓶中，加乙醇150ml與鹽酸溶液（9→100）4ml，置70℃水浴上加熱30min，放冷，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→100）2ml，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，在249nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C13H19NO4S的吸收系數(shù)為338計(jì)算含量。例子D=200×100／5=40002025/1/1656USP阿司匹林膠囊、栓劑（除去輔料及水楊酸的干擾）樣品填料多孔濾板柱分配色譜-UV法2025/1/1657阿司匹林、水楊酸鈉鹽同時(shí)保留洗脫(酸性不同)：保留：

中性或堿性雜質(zhì)（除去）只游離出阿司匹林阿司匹林氯仿洗脫醋酸酸化冰醋酸-氯仿測(cè)定：280nm處測(cè)定吸收度，以氯仿為空白校正對(duì)照法定量硅藻土碳酸氫鈉例子2025/1/1658ChP對(duì)氨基水楊酸鈉、阿司匹林等芳酸制劑流動(dòng)相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水甲醇-1%冰醋酸水溶液甲醇-磷酸鹽緩沖液離子抑制色譜法

高效液相色譜法要求：色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)外標(biāo)法定量