醫(yī)學(xué)上課用染色體病

上課用染色體病第一節(jié)染色體病發(fā)病概況、特點(diǎn)以及相關(guān)術(shù)語1

、染色體病：由于內(nèi)部或外界的原因，染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生畸變，由此所引起的疾病稱為染色體?。╟hromosomedisease）或染色體異常綜合征（chromosomesyndrome），包括常染色體病、性染色體病、染色體異常攜帶者等。常染色體?。╝utosomaldisease）：由常染色體數(shù)目

或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。性染色體?。╯exchromosomedisease

）：性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。

染色體異常的攜帶者（chromosomeabnormalcarrier）：指染色體結(jié)構(gòu)異常，但染色體物質(zhì)的總量基

本上仍為二倍體的表型正常的個(gè)體。

2、根據(jù)染色體種類和表型分類

3.染色體病的發(fā)病率新生兒：0.47～0.84％自發(fā)流產(chǎn)兒：～50％

1、新生兒先天性遺傳缺陷約為1.3%2、在自然流產(chǎn)中，約50%是染色體異常引起！

3、我國人口中患21三體綜合癥的人在100萬以上。

4、每年僅由染色體畸變，造成52萬例自發(fā)流產(chǎn)。我國遺傳的發(fā)病現(xiàn)狀：

眼距內(nèi)眥距：A外眥距：B以正常人A/B比值平均值為參考，大于此比值稱為眼距寬，反之則稱為眼距窄。4、染色體病描述術(shù)語

眼裂上斜下斜0.374耳位∠atd度數(shù)通貫手大魚際區(qū)小魚際區(qū)正常人<41度4、染色體病在臨床上和遺傳上一般有如下特點(diǎn)：染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形（包括特殊面容），生長、智力或性發(fā)育落后，特殊膚紋（三聯(lián)征）。絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性，這類患者往往無家族史。少數(shù)染色體結(jié)構(gòu)畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得，這類患者常伴有家族史。染色體異常攜帶者【1】發(fā)病率1/650～1/1000

一、常染色體病【一】Down’ssyndrome，DS（先天愚型、21三體綜合征）第二節(jié)染色體病隨著母親年齡的增大而增高臨床表現(xiàn)1特殊面容眼裂小眼距寬兩眼裂外側(cè)上斜鼻梁低平張口伸舌流涎【2】臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2

體格發(fā)育遲緩身材矮小骨齡落后坐、立、行均遲出牙遲緩

指短，小指內(nèi)彎；母趾與第二趾間距寬（草鞋足）。臨床表現(xiàn)3※智能低下，IQ低※缺乏理解和思維能力臨床表現(xiàn)4皮紋特點(diǎn)：

⑵atd角增大>58度正常人<41度⑴通貫手：患者50%，正常人2%臨床表現(xiàn)5多發(fā)畸形：先心、臍疝、消化道及泌尿道畸形.免疫功能低下：易感染，白血病發(fā)生率高.

先天愚型

也稱三體型，單純型(典型21三體型)95%47，XX（XY），+21

產(chǎn)生原因：父母核型正常，因親代生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離而造成.游離型【3】Down’ssyndrome的遺傳分型易位型約占：（2.5~5%）常見核型：46，XX(XY),-14,+t(14;21)（p11，q11）發(fā)生機(jī)制：通常為D/G與21號(hào)染色體長臂通過著絲粒融合而成，易位型半數(shù)親代為平衡易位攜帶者如：45，XX（XY），-14，-21，+t（14;21)(p11;q11)14/21染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解21/21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

嵌合型

約占：2～4%核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+21臨床表現(xiàn)差異較大，隨正常細(xì)胞所占百分比而異產(chǎn)生原因

①受精卵卵裂染色體不分離【4】發(fā)病率及預(yù)后

發(fā)病率與母親的年齡密切相關(guān)。平均發(fā)病率為1/650～1/1000。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約1％

70％左右的DS胎兒在妊娠早期期間流產(chǎn)掉；只有約1/4的

DS胎兒可出生。出生后的患者平均壽命16.2歲，50％患兒在5歲之前死亡，8％患者可活到40歲，極少數(shù)可活到50歲。【5】Down’ssyndrome的診斷，治療與預(yù)防A：診斷：臨床篩查，染色體檢查，血液學(xué)檢查（中性粒細(xì)胞相對(duì)增多），酶的改變（SOD-1的含量較正常人高50%）B：治療：

無特效藥物C：預(yù)防：產(chǎn)前檢查（染色體檢查，AFP，UE3，HCG三聯(lián)篩查），遺傳咨詢，避免大劑量射線照射，不隨便服用藥物，防止病毒感染…….【6】研究進(jìn)展

※2000年21號(hào)染色體測序完畢

※含225個(gè)基因（127個(gè)已知基因、98個(gè)預(yù)測基因和59個(gè)擬基因）

※已有近20種疾病被定位于21q……唐氏綜合癥關(guān)鍵區(qū)域(DSCR)

※唐氏綜合癥的遺傳基礎(chǔ)比我們想象的更加復(fù)雜，因此指望只是校正DSCR區(qū)域上的個(gè)別基因來治愈唐氏綜合癥是不可能實(shí)現(xiàn)的?！?

21三體（Down）綜合征核型

①游離型（92.5%）

47，XX（XY），+21

原因：生殖細(xì)胞形成過程中的減數(shù)分裂不分離②易位型（5%）

46，XX（XY），-14，+t(14;21)(p11,q11)

原因：21號(hào)染色體與14號(hào)染色體發(fā)生易位,或21與21易位③嵌合型（2.5%）

47，XX（XY），+21/46，XX（XY）原因：受精卵卵裂染色體不分離【二】18三體綜合征（Edwardssyndrome）眼裂小，眼距寬，耳位低，下頜小，后枕骨突出，特殊握拳，低體重，智力低下，先天性心臟病。搖椅狀足底，踝突出。18三體綜合征核型

①

18三體型：47，XX（XY），+18

原因：生殖細(xì)胞形成過程中的減數(shù)分裂不分離②嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+18

原因：受精卵在早期卵裂時(shí)發(fā)生18號(hào)染色體不分離【三】13三體綜合征（Patausyndrome）臨床表現(xiàn)：小頭，前額低斜，前腦（嗅葉）發(fā)育缺陷，眼球小或無，2/3唇裂或伴腭裂，耳位低，耳廓畸形常伴耳聾，多指（趾），足內(nèi)翻，搖椅足底，通貫手，與18三體近似的握拳方式，生殖器隱睪（男）或子宮卵巢發(fā)育不良（女），低體重，智力低下，先天性心臟病。

【四】貓叫綜合征（5p-綜合征）

1963年由Lejeune等首先報(bào)道，因患兒具特有的貓叫樣哭聲，又稱為貓叫綜合征

1.臨床表現(xiàn)：

滿月狀臉，后逐漸變長臉；哭聲似貓叫；眼距寬，外眼角下斜，內(nèi)眥贅皮，斜視；耳低位；小下頜；第5指短，內(nèi)彎；面部表情似很機(jī)靈，實(shí)則智力嚴(yán)重低下。男患兒常伴隱睪；常伴有室間隔缺損或動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；通貫手；一般智力低下，但程度不同，多有語言障礙。2.核型：46，XX（XY），del（5）（p15）3.發(fā)病率：1/50000

4.發(fā)病原因：多是自發(fā)突變，但有10%～15%是雙親之一是平衡易位攜帶者遺傳所致。

二、性染色體病

性染色體（X或Y）數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所導(dǎo)致的疾病稱為性染色體病或性染色體異常綜合征。

共同的臨床特征：性腺發(fā)育不全或兩性畸形，有的患者只表現(xiàn)為生殖能力差，原發(fā)性閉經(jīng)，智力稍差等。

【二】Turner’ssyndrome（女性卵巢發(fā)育不全綜合征）【一】Klinefelter’ssyndrome（先天性睪丸發(fā)育不全綜合征）【一】Klinefelter’ssyndrome（先天性睪丸發(fā)育不全綜合征）【1】臨床表現(xiàn)

外觀男性，體形平均高達(dá)1.8米。

副性征發(fā)育不良（體毛稀少、陰毛分布如女性、無喉結(jié)、聲音女性化、皮下脂肪厚、皮膚細(xì)膩），（25％）乳房發(fā)育。

睪丸小而質(zhì)硬，曲細(xì)精管萎縮呈玻璃樣變性，97％以上不能產(chǎn)生精子而不育。陰莖龜頭小。

部分患者智力低下?？耸暇C合癥患者【3】機(jī)理多數(shù)病例是由于母親卵子發(fā)生過程中發(fā)生了X染色體的不分離，形成了24條染色體（＋X）的卵子，與Y型精子受精所致。隨著母親育齡增高，生出本病患兒的風(fēng)險(xiǎn)加大?！?】發(fā)病率及預(yù)后發(fā)病率1/700～800。極少數(shù)嵌合體患者可生育。睪丸酮治療可改善第二性征和患者的心理狀態(tài)?！?】染色體異常單純型：47，XXY嵌合型：46，XY/47，XXY【二】Turner’ssyndrome（女性卵巢發(fā)育不全綜合征）【1】臨床表現(xiàn)

外觀女性，體形矮小，面容呆板，智能較其同胞低，常有瞼下垂及內(nèi)眥贅皮，口角下旋（鯉魚嘴），后發(fā)際低，蹼頸，肘外翻。

盾狀胸（寬平），乳房不發(fā)育，乳頭小且間距寬，副性征發(fā)育差（陰毛稀少、無腋毛、皮下脂肪薄、聲音粗等）。

性腺（卵巢）發(fā)育差，呈條索狀，無濾泡形成，子宮幼稚不發(fā)育，原發(fā)閉經(jīng)，外生殖器幼稚型，無生育能力。

30％左右患者有主動(dòng)脈狹窄或馬蹄腎?！?】核型單純型：45，X嵌合型：46，XX/45，X【3】機(jī)理75％左右是由于父方精子發(fā)生過程中出現(xiàn)X染色體不分離，形成24，XY和22的精子，理論上后代會(huì)同頻率出現(xiàn)47，XXY和45，X。但因后者缺少染色體，易于發(fā)生死胎流產(chǎn)，故本病的發(fā)病率降低?！?】發(fā)病率及預(yù)后

發(fā)病率占女性的1/3500。

但在自發(fā)流產(chǎn)的胚胎中高達(dá)18%~20%。

一般均能存活，只是在青春期才被檢出。智力障礙較輕，亦有大學(xué)畢業(yè)者。14歲前使用激素治療可促進(jìn)第二性征和生殖器官發(fā)育，月經(jīng)來潮，改善心理狀態(tài)。但不能促進(jìn)身高增加。

極少數(shù)嵌合體可生育?！救?/p>

X三體或多體綜合征（“超雌”征）（自學(xué)）

1.核型：47，XXX、48，XXXX、49，XXXXX等。2.臨床特征：

X三體患者表型均為女性，多數(shù)個(gè)體表現(xiàn)正常，也有生育力，但可將XX型卵子以1/2比例下傳給子代。X三體患者偶有間斷性閉經(jīng)或絕經(jīng)早，乳腺發(fā)育不良，卵巢功能異常等。少數(shù)患者有智力低下，精神障礙。

X多體型患者一般癥狀同X三體型，但可以看到X染色體數(shù)量越多，以上臨床癥狀越嚴(yán)重的現(xiàn)象。3.發(fā)生原因：染色體不分離【四】

XYY綜合征（“超雄”征）

1.核型：

47，XYY、48，XXYY或49，XXYYY、46，XY/47，XYY等。

2.臨床癥狀：

表型為男性，身材高大。智力正常或稍低下。多數(shù)性格異常，暴躁粗魯，行為過火，常有攻擊性的侵犯行為，但大部分患者性發(fā)育正常，有生育力，少數(shù)有性腺發(fā)育不良、隱睪、陰莖小、生育力下降等癥狀。有生育的患者，可能生育XYY患兒。

3.發(fā)生原因：一般認(rèn)為是父親形成精子時(shí)發(fā)生Y染色體不分離（二分體于后期Ⅱ）所致，也有遺傳所致?！疚濉績尚曰?hermaphroditism)

概念：是指患者的性腺、內(nèi)外生殖器或第二性征具有兩性特征的個(gè)體。

類型：根據(jù)患者體內(nèi)性腺組成的差異，可分為：

真兩性畸形：患者性腺兩性化，即既有睪丸又有卵巢（或卵睪），外生殖器間性，第二性征發(fā)育異常。假兩性畸形：性腺為單性，外生殖器間性，第二性征發(fā)育異性化。包括男性假兩性畸形和女性假兩性畸形。1．真兩性畸形(truehermaphroditism)

定義：患者的內(nèi)外生殖器具備兩性的特征，第二性征可男可女。核型表現(xiàn)為多種類型。研究表明，40%的患者性腺一側(cè)為卵巢，一側(cè)為睪丸；40%患者一側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵睪；20%患者雙側(cè)均為卵睪。核型：

⑴46，XX

⑵46，XY⑶46，XX/46，XY⑷46，XX/47，XXY⑸46，XY/45，X2．假兩性畸形（pseudohermaphroditism）定義：患者核型及內(nèi)生殖器只有一種，但外生殖器具有兩性特征及畸形。

根據(jù)核型及表現(xiàn)特征分為：

女性假兩性畸形：46，XX只有卵巢男性假兩性畸形：46，XY只有睪丸

3．性逆轉(zhuǎn)綜合征（sexreversalsyndrome）

定義：是指患者的表型與核型相反，又稱為性反轉(zhuǎn)。

分為：46，XY女性46，XX男性【六】脆性X染色體綜合征

脆性X染色體(fragileXchromosome，fraX)：是指發(fā)生在X染色體Xq27和Xq28之間的特定裂隙，致使以細(xì)絲結(jié)構(gòu)相連的末端呈隨體樣的結(jié)構(gòu)。這樣的X染色體稱為脆性X染色體。脆性部位：某些染色體在特定位置上出現(xiàn)的不完全斷裂,呈裂隙狀,在特定的培養(yǎng)條件下(如葉酸缺乏)的細(xì)胞制作的染色體可以顯示此部位。

FraX綜合征：是一種以X連鎖隱性遺傳并智力低下的染色體綜合征。核型：46，fraX（q27）Y

FraX綜合征男性患者的主要臨床癥狀：重度智力低下，語言障礙，性格孤僻。特殊面容—長臉、方額、前額突出、大耳朵、下頜大并前突、鞏膜呈淡藍(lán)色，青春期后發(fā)育成大睪丸。

男性患者的fraX來自雜合體的母親。有的fraX女性攜帶者表現(xiàn)出輕度的智力低下。

發(fā)病機(jī)制：

在X染色體的脆性位點(diǎn)Xq27.3處含有fraX綜合征的致病基因FMR-1。在該基因5ˊ端的非編碼區(qū)有一段不穩(wěn)定的(CGG)n三核苷酸短串聯(lián)重復(fù)序列。該序列的擴(kuò)增（動(dòng)態(tài)突變）及相鄰的CpG島的甲基化引起FMR-1基因的關(guān)閉。第三節(jié)染色體異常攜帶者定義：是指攜帶有染色體結(jié)構(gòu)異常，但染色體遺傳物質(zhì)的總量基本仍為二倍體的表型正常的個(gè)體，也就是表型正常的平衡染色體結(jié)構(gòu)重排者。共同的臨床特征：不育、流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、生育畸形和智力低下患兒等。常見的攜帶者類型：一、相互易位攜帶者二、羅氏易位攜帶者三、倒位攜帶者一、相互易位攜帶者

1、非同源染色體相互易位根據(jù)配子形成中同源染色體節(jié)段相互配對(duì)的特性，在第一次減數(shù)分裂中期將形成相互易位型的四射體，經(jīng)過分離與交換，理論上至少將形成18種類型的配子。

相互易位染色體在減數(shù)分裂中期Ⅰ形成四射體圖解

ABCD四射體相互易位攜帶者產(chǎn)生的18種配子及與正常配子受精后的合子類型

分離后配子類型與正常配子受精后產(chǎn)生的合子類型對(duì)位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）鄰位1ABCB46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADCD46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31）鄰位2ABAD46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCD46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ABAB46，XX（XY），+2，-5

*CDCD46，XX（XY），-2，+5

*CBCB46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ADAD46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31）3:1ABCBCD47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AD45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCDAD47，XX（XY），-2，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AB45，XX（XY），-5

CDADAB47，XX（XY），+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CB45，XX（XY），-2，-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADABCB47，XX（XY），-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

CD45，XX（XY），-2*著絲粒與互換點(diǎn)之間發(fā)生交換染色體核型，XY，t（5；6）（q13;q21）。2、同源染色體間的相互易位按照分離定律，同源染色體間的相互易位不可能形成正常配子，也不能分娩正常的后代。但在配子形成的減數(shù)分裂中，卻可形成易位圈，經(jīng)過在易位圈中的奇數(shù)互換，可形成4種類型的配子，其中3種具有部分重復(fù)和缺失的染色體，一種為正常配子，即可形成正常的后代。二羅氏易位攜帶者

1、同源羅氏易位

如果夫婦中一方為同源染色體之間的羅氏易位攜帶者，如t(13q；13q)、t(14q；14q)、t(15q；15q)、t(21q；21q)、t(22q；22q)，其在配子形成中僅能產(chǎn)生兩種類型的配子，其與正常配子相結(jié)合，則形成三體型和單體型的合子2、非同源羅氏易位夫婦中一方為非同源羅氏易位攜帶者時(shí)，其配子在形成過程中，根據(jù)染色體的同源節(jié)段相互配對(duì)的規(guī)律，一條易位的染色體和兩條未易位的染色體配對(duì)，即三條染色體配對(duì)形成三價(jià)體，三價(jià)體不同的分離形式可形成6種不同的配子，受精后則形成6種合子，其中只有一種可發(fā)育為正常個(gè)體，一種為與親代類似的攜帶者，其余4種均為染色體異?；颊呋蛄鳟a(chǎn)胚胎。三、倒位攜帶者

（一）臂間倒位攜帶者

在配子形成中的第一次減數(shù)分裂中將形成特有的倒位圈，經(jīng)過在倒位圈內(nèi)的奇數(shù)互換，理論上將形成4種不同的配子。

其遺傳效應(yīng)主要決定于重復(fù)和缺失片段的長短及其所含基因的致死效應(yīng)。臂間倒位染色體在減數(shù)分裂時(shí)的遺傳效應(yīng)

（二）臂內(nèi)倒位攜帶者

在第一次減數(shù)分裂中期將形成特有的倒位圈，經(jīng)倒位圈內(nèi)發(fā)生的奇數(shù)互換，將形成4種不同的配子。臂內(nèi)倒位染色體在減數(shù)分裂時(shí)的遺傳效應(yīng)

染色體異常伴習(xí)慣性流產(chǎn)病例:患者,女,31年,婚后5年,妊娠6次,均于孕2個(gè)月左右自然流產(chǎn),為查明原因來我院就診。追問病史:孕期無患病與不良因素接觸史,婦科檢查未見異常?；颊弑硇汀⒅橇?。夫婦非近視婚配,無慢性病史。家系中其母流產(chǎn)3次,均于孕50天左右。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查:夫婦同時(shí)行外周