中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)第二章藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及特點(diǎn)1.被動(dòng)擴(kuò)散特點(diǎn)：①順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)②無選擇性，與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)③無飽和現(xiàn)象④無競爭性抑制作用⑤不需要能量2.孔道轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：①主要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)②轉(zhuǎn)運(yùn)速率與所處組織及膜的性質(zhì)有關(guān)3.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)②常需要能量③有飽和現(xiàn)象④有競爭性抑制作用⑤有選擇性4.其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式包括：①易化擴(kuò)散類似于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不需要能量②胞飲主要轉(zhuǎn)運(yùn)大分子化合物二、影響藥物吸收的因素有哪些①藥物和劑型的影響②胃排空時(shí)間的影響③首過效應(yīng)④腸上皮的外排⑤疾?、匏幬锵嗷プ饔萌?、研究藥物在胃腸道吸收的方法有哪些，各有何特點(diǎn)？1.整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過程，是目前最常用的研究藥物吸收的實(shí)驗(yàn)方法。缺點(diǎn)：①不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥物的吸收機(jī)制；②生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；③由于試驗(yàn)個(gè)體間的差異，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果差異較大；④整體動(dòng)物或人體研究所需藥量較大，周期較長。2.在體腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響。3.離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4.Caco-2細(xì)胞模型法Caco-2細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細(xì)胞，并且含有與刷狀緣上皮細(xì)胞相關(guān)的酶系。優(yōu)點(diǎn)：①Caco-2細(xì)胞易于培養(yǎng)且生命力強(qiáng)，細(xì)胞培養(yǎng)條件相對(duì)容易控制，能夠簡便、快速地獲得大量有價(jià)值的信息；②Caco-2細(xì)胞來源是人結(jié)腸癌細(xì)胞，同源性好，可測定藥物的細(xì)胞攝取及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；③存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶等在Caco-2細(xì)胞中大都也有相同的表達(dá)，因此更接近藥物在人體內(nèi)吸收的實(shí)際環(huán)境，可用于測定藥物在細(xì)胞內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；④可同時(shí)研究藥物對(duì)粘膜的毒性；⑤試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好。缺點(diǎn)：①酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)不完整，此外來源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時(shí)間對(duì)結(jié)果有影響；②缺乏粘液層，需要時(shí)可與HT-29細(xì)胞共同培養(yǎng)。通常酸性藥物與白蛋白結(jié)合，而堿性藥物與α1—糖蛋白結(jié)合，中性蛋白和酯蛋白結(jié)合；有些藥物還可以和組織蛋白結(jié)合如Y蛋白。四、藥物的分布及其影響因素：1.組織血流速度2.膜擴(kuò)散速率3.藥物與血漿蛋白、紅細(xì)胞及組織成分結(jié)合作用4.再分布五、藥物血漿蛋白結(jié)合率常用測定方法的原理及注意事項(xiàng)。1.平衡透析法原理：利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過半透膜這一原理，將蛋白置于一個(gè)隔室內(nèi)，用半透膜將它與另外一個(gè)隔室隔開，游離藥物可以自由從半透膜自由透過，而與血漿蛋白結(jié)合的藥物卻不能自由透過半透膜，待平衡后，半透膜兩側(cè)隔室的游離藥物濃度相等。注意事項(xiàng)：①道南效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥物均帶電荷，膜兩側(cè)藥物濃度即使在透析達(dá)到平衡后也不會(huì)相等。采用高濃度的緩沖液或加中性鹽溶液可以最大限度地降低這種效應(yīng)。②藥物在半透膜上有無保留：藥物與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于藥物的特點(diǎn)及膜的化學(xué)特性，當(dāng)結(jié)合程度很高時(shí)，就會(huì)對(duì)結(jié)果影響較大。可設(shè)立一個(gè)對(duì)照組，考察藥物與半透膜的吸附程度，如果吸附嚴(yán)重，就應(yīng)該考慮換膜或者采用其他研究方法。③空白干擾：有時(shí)從透析膜上溶解下來的一些成分會(huì)影響藥物的測定，如用紫外或熒光法，因此在實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)該對(duì)膜進(jìn)行預(yù)處理，盡可能去除空白干擾。④膜完整性檢驗(yàn)：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實(shí)驗(yàn)。⑤實(shí)驗(yàn)通常需要較長時(shí)間才能達(dá)到平衡，故最好是在低溫環(huán)境下進(jìn)行，以防蛋白質(zhì)被破壞。評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)是成本低、簡單易行。缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、對(duì)不穩(wěn)定的藥物不合適、易被血漿中酶代謝的藥物不合適。2.超過濾法原理：通過藥物、藥物血漿蛋白結(jié)合物的分子量的差異而將兩者分開。與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)施加壓力或超離心力，使游離藥物能夠快速地透過半透膜而進(jìn)入另一個(gè)隔室，而結(jié)合型藥物仍然保留在半透膜上的隔室內(nèi)。注意事項(xiàng)：①不同型號(hào)的濾過膜對(duì)結(jié)合率測定結(jié)果的影響。②不同的超濾時(shí)間對(duì)結(jié)合率的影響。③不同壓力下超濾對(duì)結(jié)合率的影響。評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)是快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實(shí)驗(yàn)，可用于不穩(wěn)定的藥物血漿蛋白結(jié)合率的測定。腎臟排泄藥物及其代謝物涉及三個(gè)過程：腎小球的濾過、腎小管主動(dòng)分泌、腎小管重吸收。五、列舉多種多藥耐藥蛋白表達(dá)的部位、底物及抑制劑。（P-GP為重點(diǎn)）多藥耐藥性現(xiàn)象：最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細(xì)胞對(duì)藥物敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。1.P-糖蛋白（P-GP）表達(dá)部位：在人中，P-GP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細(xì)胞排出胞外，保護(hù)相應(yīng)組織，免受毒物的危害。底物：①鈣拮抗劑：維拉帕米②抗癌藥：長春新堿、紫杉醇；③HIV蛋白酶抑制劑：印地那韋④類固醇類：地塞米松、氫化可的松⑤免疫抑制劑：環(huán)孢素A⑥抗生素類：紅霉素⑦其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，表現(xiàn)出對(duì)多種藥物的交叉耐藥性。抑制劑：許多物質(zhì)可以抑制P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)底物。多數(shù)抑制劑如維拉帕米、環(huán)孢素A等本身也是P-GP底物，屬于競爭性抑制劑。但也有些抑制劑是P-GP不良底物或不是P-GP底物。2.多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在產(chǎn)生多藥耐藥的肺腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，是多種腫瘤細(xì)胞耐藥的原因之一。在正常組織中也有MRP1的表達(dá)，在肺和睪丸中表達(dá)量相對(duì)較高。MRP1是兩性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，也轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物或化合物，多數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。3.乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)第三章藥物的代謝研究藥物的生物轉(zhuǎn)化：即藥物的代謝，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物進(jìn)入體內(nèi)后部分藥物在體內(nèi)各種代謝酶的作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。一、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個(gè)步驟Ⅰ相代謝反應(yīng)：藥物在Ⅰ相反應(yīng)中被氧化、還原或水解。Ⅰ相代謝酶有細(xì)胞色素P450酶、環(huán)氧化物水合酶、水解酶、黃素單加氧酶、醇和醛脫氫酶。Ⅱ相代謝反應(yīng)：藥物在Ⅱ相代謝反應(yīng)中與一些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙酰化排出體外。催化Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶。二、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化1.代謝物活性或毒性降低；2.形成活性代謝物；3.形成毒性代謝物；4.前藥的代謝激活：有些藥物本身沒有藥理活性，需要在體內(nèi)經(jīng)代謝激活才能發(fā)揮作用。三、細(xì)胞色素P450酶生物學(xué)特性（P43)1.P450酶是一個(gè)多功能的酶系：可以在催化一種底物的同時(shí)產(chǎn)生幾種不同的代謝物；2.P450酶對(duì)底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)：可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物；3.P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4.P450酶具有多型性，是一個(gè)超級(jí)大家族：5.P450酶具有多態(tài)性：即同一屬的不同個(gè)體間某一P450酶的活性存在較大差異，可將個(gè)體按代謝速度快慢分為強(qiáng)代謝型EMs和弱代謝型PMs。其中CYP2D6和CYP2C19呈現(xiàn)出典型的多態(tài)性。6.P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。苯巴比妥可誘導(dǎo)，特非那定可抑制。四、人肝微粒體中參與藥物代謝的P450酶類型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3AEMS：強(qiáng)代謝型PMS：弱代謝型五、影響藥物代謝的因素1.代謝相互作用：參與藥物代謝的P450酶的一個(gè)重要的特性就是可以被誘導(dǎo)或抑制；2.種屬差異性：不同種屬的P450同工酶的組成是不同的，因此同一種藥物在不同種屬的動(dòng)物和人體的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的；3.年齡和性別的差異：藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現(xiàn)，這是因?yàn)闄C(jī)體的許多生理機(jī)能（如肝、腎功能等）與年齡有關(guān)；藥物代謝存在一定的性別差異，但這一差異沒有年齡差異那么顯著，且其在人體內(nèi)的代謝差異沒有動(dòng)物顯著；4.遺傳變異性：是造成藥物的體內(nèi)過程出現(xiàn)個(gè)體差異的主要原因之一；5.病理狀態(tài)：肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當(dāng)肝功能嚴(yán)重不足時(shí)，必然會(huì)對(duì)主要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。第四章經(jīng)典的房室模型理論一房室：指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)率是相同或者相似的，此時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱為一房室模型。二房室：將機(jī)體分為兩個(gè)房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個(gè)房室，稱為外周室。這些組織中的藥物與血液中的藥物需要經(jīng)過一段時(shí)間才能達(dá)到平衡。中央室：由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成，藥物往往首先進(jìn)入這類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達(dá)到平衡一、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義1.藥峰時(shí)間tmax和藥峰濃度cmax藥物經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時(shí)間和此時(shí)的濃度。用于制劑吸收速率的質(zhì)量評(píng)價(jià)。藥物吸收快，則峰濃度高，達(dá)峰時(shí)間短。2.表觀分布容積Vd是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度。對(duì)于單室模型，有Vd=X/c。藥物的分布容積大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及與血漿蛋白等生物物質(zhì)結(jié)合率等因素。根據(jù)藥物的分布容積可粗略地推測其在體內(nèi)的大致分布情況。如一個(gè)藥物Vd的為3-5L左右，則該藥物可能主要分布與血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素和苯妥英鈉；如一個(gè)藥物的Vd為10-20L左右，則說明該藥物主要分布于血漿和細(xì)胞外液，這類藥物不易通過細(xì)胞膜，因而無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，如溴化物和碘化物；如一個(gè)藥物的分布容積為40L，則這個(gè)藥物可以分布于血漿和細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液，表明其在體內(nèi)分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達(dá)到100L以上，這一體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過體液總?cè)莘e，在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可大量分布于脂肪組織。3.消除半衰期：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。按一級(jí)消除的藥物則有t1/2=0.693/k4.血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。5.生物利用度F6.清除率CL=k·Vd是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)。反應(yīng)藥物體內(nèi)消除的參數(shù)。二、一房室靜注及一房室靜脈滴注給藥參數(shù)及計(jì)算。一房室靜注：c=c0e-kttkcc303.2lglg0-=t1/2=0.693/kV=X0/c0CL=kVAUC=c0/k=X0/kV動(dòng)力學(xué)特征：①血藥濃度以恒定的速率隨時(shí)間遞減；②消除半衰期與初濃度c0無關(guān)；③AUC與給藥劑量x0成正比。一房室靜脈滴注：是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃C隨時(shí)間的增加而增加，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)Css。kxkdtdx-=0(K0為滴注速率，x為體內(nèi)藥量，k為一級(jí)消除速率常數(shù))動(dòng)力學(xué)特征：①血濃隨時(shí)間遞增，當(dāng)t→∞時(shí)，e-kt→0，血液濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，Css=K0/kV②穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，Css和k0成正比。③到達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間取決于藥物的消除半衰期，而與k0無關(guān)，當(dāng)t=3.32t1/2時(shí)，c=0.9Css，當(dāng)t=6.64t1/2時(shí)，c=0.99Css，即經(jīng)過6.64t1/2時(shí)即可達(dá)到坪水平的99%。④期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定：k0=CssVk靜脈注射加靜脈滴注給藥的動(dòng)力學(xué)：臨床上對(duì)于半衰期較長的藥物采用靜脈滴注給藥時(shí)，欲達(dá)到期望的穩(wěn)態(tài)水平需要較長的時(shí)間。為迅速達(dá)到并維持在穩(wěn)態(tài)水平上，可采用滴注開始時(shí)給予靜注負(fù)荷劑量的方法，使血藥濃度瞬時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。負(fù)荷劑量Xss=CssV，維持該水平所需要的滴注速率為k0=CssVk，所以kkXSS0=一房室靜注多次給藥：多劑量給藥：按一定的劑量、一定的給藥間隔經(jīng)多次重復(fù)給藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期療效。①臨床上為達(dá)到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級(jí)過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后，血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動(dòng)。②隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，此時(shí)若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動(dòng)。③穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均血藥濃度：穩(wěn)態(tài)時(shí)的“坪”血藥濃度表示穩(wěn)態(tài)時(shí)間隔ι期間的“坪”血藥濃度，ιkVxCSS0=④穩(wěn)態(tài)水平分?jǐn)?shù)fss，即藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的某一分?jǐn)?shù)，計(jì)算公式如下：fss=錯(cuò)誤！未找到引用源。=1-e-nkτ=>錯(cuò)誤！未找到引用源。=1-fss=>-nkτ錯(cuò)誤！未找到引用源。=2.303lg(1-fss)。當(dāng)fss=90%時(shí)，錯(cuò)誤！未找到引用源。=3.32t1/2，表示經(jīng)3.32t1/2可達(dá)到90%穩(wěn)態(tài)水平；當(dāng)fss=99%時(shí)，nτ=6.64t1/2，表示經(jīng)6.64t1/2可達(dá)到99%穩(wěn)態(tài)水平。上述的關(guān)系式表明：達(dá)到穩(wěn)態(tài)某一百分比所需的時(shí)間和藥物半衰期成正比，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無關(guān)。⑤負(fù)荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負(fù)荷劑量。X0*=X0/(1-e-Kτ)，若=t1/2，則負(fù)荷劑量=2X0，即如按半衰期給藥，則需首劑量加倍。⑥積累系數(shù)R：經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有蓄積的現(xiàn)象，其累計(jì)程度定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。二房室靜注動(dòng)力學(xué)特征：（1）血藥濃度-時(shí)間曲線為一條雙指數(shù)函數(shù)曲線，通常α>>β。（2）logC-t曲線可以被分解成兩條直線，其截距分別為logA和logB,斜率分別為-α/2.303和-β/2.303。（3）由于α>>β，當(dāng)t充分大時(shí)e-αt先趨于零第五章非線性藥物動(dòng)力學(xué)線性藥代動(dòng)力學(xué)：目前臨床使用的藥物中，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，表現(xiàn)為血藥濃度或血藥濃度曲線下面積與劑量呈正比。非線性藥代動(dòng)力學(xué)：臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布（如抗壞血酸）；還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除，過去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這主要是由于①酶促轉(zhuǎn)化時(shí)藥物代謝酶具有可飽和性，②腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為濃度依賴性，此時(shí)藥物的消除呈現(xiàn)非一級(jí)過程，一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為常數(shù)，AUC、Cmax等也不再與劑量成正比關(guān)系。非線性藥動(dòng)學(xué)特征：①高濃度時(shí)為零級(jí)過程；②低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過程；③消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度c0有關(guān)；④AUC與劑量不成比例。鑒別方法(若用某種藥物存在非線性藥物消除現(xiàn)象，如何設(shè)計(jì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)予以證實(shí))：①lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動(dòng)力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動(dòng)力學(xué)。②面積法：對(duì)同一受試者給予不同的劑量，分別計(jì)算AUC值，若AUC與X0呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。近年來非線性藥物動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展：①最近發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物，如抗胃酸藥奧美拉唑；②其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象，如在作用機(jī)制上注意到藥物本身以外的因素如賦形劑或者主要代謝產(chǎn)物對(duì)肝藥酶的抑制作用而導(dǎo)致的非線性藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)象；③新技術(shù)在非線性藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用，如采用穩(wěn)定同位素標(biāo)記等；④藥物的非線性結(jié)合研究：除了吸收和代謝外，近年發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引起的非線性代謝。第六章非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法一、非房室模型統(tǒng)計(jì)矩方法的定義和內(nèi)容。非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩方法為理論基礎(chǔ)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。在藥動(dòng)學(xué)中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個(gè)反映量的函數(shù)；一階矩為MRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，是反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。二、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較。非房室模型優(yōu)點(diǎn)：①限制性假設(shè)較少，只要求藥時(shí)曲線的尾端符合指數(shù)消除，這一點(diǎn)易被實(shí)驗(yàn)證實(shí)；②解決了不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問題。例如，有的實(shí)驗(yàn)對(duì)象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對(duì)象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項(xiàng)有多少，都可以比較各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl等。缺點(diǎn)：不能提供藥時(shí)曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。房室模型理論：將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率相近的組織歸類為一個(gè)房室，機(jī)體是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。優(yōu)點(diǎn)：能提供血藥濃度時(shí)間曲線的細(xì)節(jié)及局部參數(shù)；缺點(diǎn)：經(jīng)典的房室模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運(yùn)速度的差異而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型具有①相對(duì)性②抽象性③主觀隨意性等缺陷，④只適合于描述在體內(nèi)屬于線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物⑤在使用房室模型時(shí)應(yīng)注意其前提假設(shè)。三、相關(guān)參數(shù)的計(jì)算1.各階統(tǒng)計(jì)矩AUC：零階矩，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，是反映吸收程度的量，和給藥劑量成正比；AUC0-∞=∑(ci+Ci+1)(ti-ti-1)/2+ct*/kMRT：一階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，稱為平均駐留時(shí)間；MRT=AUMC/AUCAUMC=錯(cuò)誤！未找到引用源。+t*c*/k+c*/k2對(duì)于線性藥物動(dòng)力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時(shí)間遵從“對(duì)數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的積累曲線，平均值在樣本總體的50%處；對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累計(jì)曲線的平均值則在63.2%處。靜注后MRT就表示消除給藥量63.2%所需要的時(shí)間，但是如果存在吸收項(xiàng)，MRT大于消除給藥量63.2%所需要的時(shí)間。MRT和半衰期的的關(guān)系：MRT為所有分子在體內(nèi)停留的平均時(shí)間，全局參數(shù)；半衰期為藥物消除一辦所需的時(shí)間，為局部參數(shù)。①一般情況下，t1/2<=""2β的增加可以大于mrt的增加，所以有可能mrtVRT：二階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小，是MRT的方差。為高階矩，誤差較大，結(jié)果難以肯定，應(yīng)用價(jià)值很小。1.清除率靜脈給藥：CL=Div/AUC；血管外給藥：CL/F=D/AUC；靜脈滴注：CL=k0/css3.穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss可在藥物單劑量靜注后通過CL與MRT的簡單相乘進(jìn)行計(jì)算，即靜注給藥：Vss=CL*MRT4.穩(wěn)態(tài)“坪”濃度當(dāng)藥物以某一劑量、以相等的時(shí)間間隔多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積等于單劑量給藥時(shí)藥-時(shí)曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)坪濃度=AUC/第七章藥物制劑生物利用度即生物等效性評(píng)價(jià)生物利用度：藥物的活性成分從制劑中釋放吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)速度和程度（以AUC表示）。絕對(duì)生物利用度：F=(AUCext/AUCiv)×(Div/Dext)×100%以靜脈給藥為標(biāo)準(zhǔn)，比較兩種給藥途徑的吸收差異；相對(duì)生物利用度：F=(AUCT/AUCR)×(DR/DT)×100%以其他給藥途徑為標(biāo)準(zhǔn)，比較兩種制劑的吸收差異。生物等效性：指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同實(shí)驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一、藥學(xué)等效、生物等效和臨床等效之間的關(guān)系。藥學(xué)等效是指如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（具有相同的溶出等效），則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。生物等效是指在人體內(nèi)藥物的吸收速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實(shí)驗(yàn)中藥物的響應(yīng)，包括臨床療效和不良反應(yīng)等效。藥學(xué)等效制劑不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收加快或減慢。生物等效用于替代臨床實(shí)驗(yàn)，前提是藥物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)效應(yīng)部位。隨著溶出等效，生物的等效，臨床等效的順序，花費(fèi)的金錢和時(shí)間增加，所得結(jié)論可靠性也遞增。二、人體生物等效性試驗(yàn)中對(duì)參比制劑和受試制劑的要求。對(duì)參比制劑的要求：進(jìn)行絕對(duì)生物利用度研究時(shí)，選靜脈注射劑作為參比制劑；進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究時(shí)，首先考慮選擇國內(nèi)已上市的相同劑型的市場主導(dǎo)制劑或背仿制的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只有在國外沒有相應(yīng)制劑時(shí)，才考慮用其他類型的制劑作為參比制劑。對(duì)受試制劑的要求：①體外釋放度、穩(wěn)定性和含量合格；②安全性符合要求；③必須有主管部門的批文；④受試制劑應(yīng)為中試放大產(chǎn)品，經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格，報(bào)送生產(chǎn)的同批制劑。三、生物利用度及生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。1.試驗(yàn)方法的比較①雙交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：是在同一受試者中不同時(shí)期服用受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。清洗期：交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中兩個(gè)周期的間隔稱為清洗期，至少間隔藥物的7~9個(gè)清除半衰期。如果清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對(duì)第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)，第二輪數(shù)據(jù)就無效了。后遺效應(yīng)：在生物等效性試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)中，由于清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對(duì)第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：由于采用自身對(duì)照，能降低實(shí)驗(yàn)個(gè)體間差異，凸顯實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。缺點(diǎn)：受試者順應(yīng)性低；數(shù)據(jù)丟失對(duì)數(shù)據(jù)處理麻煩；試驗(yàn)周期延長；可能會(huì)有后遺效應(yīng)②平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)：優(yōu)點(diǎn)：受試者順應(yīng)性相對(duì)較高；數(shù)據(jù)缺失處理方便；試驗(yàn)周期短；沒有后遺效應(yīng)。缺點(diǎn)：試驗(yàn)變異大。服藥方式：空腹臨床試驗(yàn)規(guī)范CGP:知情同意原則、尊重原則、有利原則、公正原則和保密原則2.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3個(gè)點(diǎn)，消除相內(nèi)有4-5個(gè)點(diǎn)，對(duì)于血藥濃度-時(shí)間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩釋制劑、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)為3-5個(gè)半衰期，或采樣持續(xù)至峰濃度的1/10-1/20。3.給藥方案和給藥劑量：給藥劑量一般與臨床劑量一致；受試制劑最好和參比制劑等劑量。四、生物等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如何判斷兩制劑生物等效。常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)法、(1-2α)%置信區(qū)間法和Wilcoxon方法。1.AUC0~的等效性評(píng)價(jià)雙單側(cè)t檢驗(yàn)：t1、t2>t1-α均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的80%-125%之間。2.cmax等效性評(píng)價(jià)雙單側(cè)t檢驗(yàn)：t1、t2>t1-α均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的70%-143%之間。3.tmax等效性評(píng)價(jià)：用Wilcoxon方法得到S>Sα。五、緩控釋制劑的生物等效性實(shí)驗(yàn)研究內(nèi)容：單劑量：收程度生物等效，緩控釋。多劑量：達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動(dòng)情況。六、緩控試劑的評(píng)價(jià)：1.吸收曲線2.面積偏差3.血藥濃度維持時(shí)間七、群體等效性、個(gè)體等效性以及平均等效性的關(guān)系：平均等效性（ABE)是判斷參數(shù)的幾何平均值是否等效，群體等效性(PBE)是判斷參數(shù)的幾何平均值以及變異是否等效，個(gè)體等效性(IBE)不但判斷參數(shù)的幾何平均值以及變異是否等效，而且考察藥品和個(gè)體之間的交互作用。也就是說只有平均等效性合格才能進(jìn)行群體等效性檢驗(yàn)，只有群體等效性檢驗(yàn)合格才能進(jìn)行個(gè)體生物等效性檢驗(yàn)。處方特性重在考察PBE，可替代性重在考查IBE第八章臨床藥物動(dòng)力學(xué)一、何謂臨床藥物動(dòng)力學(xué)？其研究目的是什么？定義：臨床藥物動(dòng)力學(xué)是藥物動(dòng)力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體的講是利用血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)對(duì)個(gè)體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時(shí)也稱為治療藥物監(jiān)測（TDM）。研究目的：某種藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是在正常人體或一般病人得到的，，但在臨床上由于每個(gè)病人的生理、病理情況有所不同，對(duì)藥物在體內(nèi)的ADME會(huì)產(chǎn)生一定影響。所以有可能藥品說明書上推薦的劑量對(duì)一部分人是適用的，但對(duì)一部分人來說，由于吸收或代謝等方面的原因，血藥濃度達(dá)不到有效的濃度；而對(duì)于另一部分病人來說，由于藥物在體內(nèi)消除較慢，血藥濃度超過中毒濃度而出現(xiàn)毒副反應(yīng)。二、哪些類型的藥物需要進(jìn)行血藥濃度檢測？通常適用于治療指數(shù)較窄的藥物。某些藥物的毒性較小，最小中毒濃度遠(yuǎn)高于有效濃度，在臨床上應(yīng)用時(shí)通常采用較大的劑量，不需考慮毒性問題。而對(duì)一些毒性較大的藥物，且影響其吸收或消除的因素較多的情況下，則必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測和劑量調(diào)整。三、影響血藥濃度變化的因素有哪些？藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型因素等決定了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征；患者：患者的種族、性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營養(yǎng)狀況等。四、試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對(duì)藥物代謝能力的變化。吸收：①胃液分泌機(jī)能下降，胃內(nèi)pH上升，消化道的運(yùn)動(dòng)性能降低，腸粘膜上皮細(xì)胞有減少趨勢；②全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降。分布：①人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢，藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例增大，藥物向組織分布的程度也會(huì)隨之增加，使藥物的分布容積增大。這種作用對(duì)本身血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物的影響會(huì)比較明顯；②體內(nèi)脂肪所占比例也會(huì)上升。對(duì)油-水分配系數(shù)較小的藥物，分布容積會(huì)下降，而脂溶性藥物的分布容積會(huì)有所增加；③年齡增加使大多數(shù)藥物消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢，使單位體重的投藥量增加，在加上人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。代謝：①P450酶的活性逐漸下降，使機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力降低，藥物在體內(nèi)的半衰期延長。年齡增加對(duì)不同種類的肝P450酶活性的影響有所不同；②年齡增加可能會(huì)導(dǎo)致藥物脫氫酶活性增加，結(jié)合酶活性降低。排泄：①年齡增加會(huì)引起腎血流量的減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，從而使腎消除減慢，藥物在機(jī)體的半衰期延長；②腎小管對(duì)藥物分泌能力下降；③血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會(huì)引起藥物腎小球?yàn)V過量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的影響。五、肝、腎疾患對(duì)藥物代謝分別會(huì)產(chǎn)生哪些影響？肝功能不全：①肝藥酶活性會(huì)有所降低，使藥物代謝速度變慢，這與肝臟受損的程度有很大關(guān)系；②肝功能不全時(shí)血漿蛋白的濃度降低，會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度的增加，此外肝病有時(shí)會(huì)引起膽管閉塞癥，對(duì)藥物的膽排泄會(huì)產(chǎn)生影響。腎功能不全時(shí)：大多數(shù)水溶性藥物可經(jīng)腎臟直接排出體外，①腎功不全使這類藥物的半衰期延長。一些脂溶性藥物在肝臟經(jīng)I相代謝后水溶性增加，再通過腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn)物仍具有活性作用，②腎功能不全時(shí)這樣的代謝物就會(huì)在體內(nèi)蓄積，并可能導(dǎo)致毒副作用。③腎病病人的血漿蛋白濃度通常會(huì)有所降低，這對(duì)血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的體內(nèi)過程會(huì)有較大影響，由于游離藥物所占比例增加，會(huì)促進(jìn)藥物的代謝、排泄，并使藥物在體內(nèi)的分布容積增大。六、群體藥物動(dòng)力學(xué)（PPK)是將藥物動(dòng)力學(xué)理論與統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來而提出的一種藥動(dòng)學(xué)理論。群體藥物動(dòng)力學(xué)可以將病人的個(gè)體特征與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個(gè)體化給藥的依據(jù)。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是在群體藥物動(dòng)力學(xué)的研究中，所算出的一些基本的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的平均值。八、試述新藥I期臨床研究中人體藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)。應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)和試驗(yàn)。1.受試者：以正常成年人進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)前和試驗(yàn)后進(jìn)行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為10-30例。2.受試劑量的確定：從小劑量到大劑量進(jìn)行。參考動(dòng)物的試驗(yàn)劑量如ED50、LD50、慢毒劑量和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)共同討論預(yù)測劑量，然后以這個(gè)預(yù)測劑量的分?jǐn)?shù)劑量（<1/10預(yù)測劑量）作為人體試驗(yàn)的初試劑量，試驗(yàn)前還必須確定試驗(yàn)的最大劑量，一般等于臨床應(yīng)用該類藥物的最大劑量。根據(jù)藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要，從起始劑量到最大劑量間分成幾個(gè)劑量級(jí)別，若達(dá)到最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)即可終止試驗(yàn)。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)終止。同一受試者只能接受一個(gè)劑量試驗(yàn)，不得參加劑量遞增和累積試驗(yàn)。3.給藥途徑：按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑，無論選擇何種給藥途徑，均須準(zhǔn)備好搶救措施。4.取血時(shí)間：包括藥物的吸收相、分布相、消除相等，可參考動(dòng)物的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，也可根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計(jì)。5.血藥濃度測定：血藥濃度測定方法的建立和考核標(biāo)準(zhǔn)同生物利用度實(shí)驗(yàn)。6.數(shù)據(jù)處理：①藥物的消除動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，即屬于線性還是非線性動(dòng)力學(xué)，一般以藥物的消除特征及AUC與劑量的關(guān)系進(jìn)行判斷；②模型判別，即判斷藥物體內(nèi)過程屬于何種房室模型；③藥物的消除途徑，可通過尿藥排泄量得出尿排泄分?jǐn)?shù)和腎清除率、肝清除率；④主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括t1/2、cmax、tmax、Ka、K、V等。第九章藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型藥代-藥效結(jié)合模型：是通過將傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型有機(jī)結(jié)合而成，用于揭示藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)之間內(nèi)在聯(lián)系的模型。一、藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生作用的特點(diǎn)大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點(diǎn)：1.一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；2.一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3.藥物的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。此外，所選擇的效應(yīng)指標(biāo)還應(yīng)具有可連續(xù)定量測定、對(duì)濃度相對(duì)敏感和可重復(fù)性等特點(diǎn)。二、血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型及含義1.血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2.血藥濃度-效應(yīng)的逆時(shí)針滯后曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時(shí)針滯后環(huán)。給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3.血藥濃度-效應(yīng)的順時(shí)針曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時(shí)針環(huán)，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)也不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對(duì)應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這表明藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。三、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的意義Emax：為藥物的最大效應(yīng)，用以反映藥物的內(nèi)在活性。EC50：為產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)所需的濃度，其單位為濃度單位，用以反映藥物與作用部位的親和力。S為陡度參數(shù)：決定效應(yīng)曲線的斜率或陡度，無單位。當(dāng)s小于1時(shí)，曲線較平坦；當(dāng)s大于1時(shí)，曲線變陡。Keo為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時(shí)間的倒數(shù)。用以反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)Keo＞α?xí)r，無明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng)β﹤Keo＜α?xí)r，在消除相時(shí)藥物從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo﹤β時(shí)，藥物在效應(yīng)室中的滯留時(shí)間長于其在血漿中的滯留時(shí)間。四、PK-PD的角度分析藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度變化可能的原因藥物須由血液運(yùn)送至作用部位方能發(fā)揮作用，血藥濃度與作用部位的藥物濃度之間存在一個(gè)平衡過程。即1.藥物從中央室到效應(yīng)室；2.藥物是間接作用的；3.藥物作用來源于活性代謝產(chǎn)物。五、抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型評(píng)價(jià)PK的參數(shù)：Cmax、Tmax、AUC。評(píng)價(jià)PD的參數(shù)：MIC(最低抑菌濃度）MBC(最低殺菌濃度）評(píng)價(jià)藥物的PK/PD參數(shù)Cmax/MIC,AUC/MIC,TaboveMIC,%T>MIC從藥動(dòng)藥效學(xué)的角度，抗菌藥物大致可以分成兩類：時(shí)間依賴性和濃度依賴性。時(shí)間依賴性藥物抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)是血藥濃度大于MIC的時(shí)間間期（T>MIC)與給藥間期之比（%T>MIC)，濃度依賴性抗菌藥物的藥動(dòng)藥效學(xué)指標(biāo)是峰濃度對(duì)MIC的比值，或者是血藥濃度面積與MIC的比值。第十二章新藥臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究一、臨床前藥動(dòng)學(xué)研究的主要內(nèi)容、目的和意義內(nèi)容：ADME①藥物吸收的速度和程度；②全身分布情況及藥物的血漿蛋白結(jié)合率；③藥物在體內(nèi)的主要代謝物及其結(jié)構(gòu)、主要代謝途徑；④藥物的主要排泄途徑、速率和排泄量。目的：闡明新藥在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的經(jīng)時(shí)過程及其動(dòng)力學(xué)特征，并提供新藥在體內(nèi)的一些重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而揭示新藥在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性。意義：①為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供重要依據(jù)，確保臨床研究用藥的安全性和合理性；②為藥效學(xué)和毒理學(xué)評(píng)價(jià)提供重要的線索，有助于了解藥效或毒理的靶器官，闡明藥效或毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而為新藥的開發(fā)提供線索，對(duì)發(fā)展更為安全有效的新藥及擬定解毒措施都有極其重要的指導(dǎo)意義。物料平衡：指藥物進(jìn)入體內(nèi)后的去向。二、臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則1.實(shí)驗(yàn)藥品：應(yīng)與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究使用的藥品相一致。2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：一般采用健康成年動(dòng)物。①首選動(dòng)物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究所用動(dòng)物一致；②盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物多次采樣；③創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物，另一種為非嚙齒類，其主要目的是了解藥物的體內(nèi)過程有無明顯的種屬差異。其他類型的藥物，可選用一種動(dòng)物（首選非嚙齒類動(dòng)物，如犬）。④實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意雌雄動(dòng)物兼用，以了解藥物的體內(nèi)過程是否存在明顯的性別差異。⑤口服類藥物不宜選用兔等食草類動(dòng)物，因?yàn)檫@類動(dòng)物的吸收不規(guī)則。3.劑量選擇應(yīng)至少設(shè)置3個(gè)劑量組，劑量選擇可參考藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中所用的劑量，其高劑量最好接近最小中毒劑量，中劑量相當(dāng)于有效劑量，這樣所得結(jié)果更有利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中的現(xiàn)象。設(shè)置三個(gè)劑量的主要目的是考察藥物在