藥物化學(xué)復(fù)習(xí)課件

“藥物化學(xué)”是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。第一章緒論藥物化學(xué)復(fù)習(xí)鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無(wú)明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡(jiǎn)介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等藥物化學(xué)復(fù)習(xí)癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)抗精神失常藥是用來(lái)治療精神疾病的一類藥物。主要包括：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychoticdrugs）抗焦慮藥(Antianxietydrugs)抗抑郁藥(Antidepressantdrugs)抗躁狂藥(Antimanicdrugs)藥物化學(xué)復(fù)習(xí)5抗精神失常藥藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過(guò)鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用長(zhǎng)期應(yīng)用一般無(wú)成癮性

藥物化學(xué)復(fù)習(xí)6

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥藥物化學(xué)復(fù)習(xí)簡(jiǎn)介組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理過(guò)程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中，受到外界刺激時(shí)，向細(xì)胞間液中釋放組胺。分布于肺、胃腸道和皮膚；當(dāng)變態(tài)反應(yīng)或理化刺激(如食物，動(dòng)物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時(shí)，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態(tài)反應(yīng)性或過(guò)敏性反應(yīng)；這是由于游離組胺與肌體中相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)離子通道的生物學(xué)特性是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子。通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體。通過(guò)其開放或關(guān)閉，來(lái)控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)

簡(jiǎn)介NO供體藥物是在體內(nèi)釋放得到外源性的NO分子，臨床上治療心絞痛的主要藥物。心絞痛是由于心肌急劇的暫時(shí)性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一種常見病。治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。一氧化氮（NO）是一種重要的執(zhí)行信使作用的氣體分子。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（ChylomicronCM）極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)藥物化學(xué)復(fù)習(xí)導(dǎo)致血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滯；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纖溶活性低下。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)抗酸藥抑制胃酸分泌藥黏膜保護(hù)藥抗微生物藥物第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents各類抗胃潰瘍藥物藥物化學(xué)復(fù)習(xí)人體的本能將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營(yíng)養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門黏膜裂傷等并發(fā)癥第二節(jié)止吐藥(antiemetics)嘔吐的醫(yī)學(xué)知識(shí)多種神經(jīng)遞質(zhì)影響嘔吐的對(duì)癥治療某些疾病引起惡心嘔吐，必需進(jìn)行對(duì)癥治療妊娠癌癥病人的放射治療癌癥病人的藥物治療藥物化學(xué)復(fù)習(xí)第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥（AntipyreticAnalgesics）解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常，但對(duì)正常人的體溫沒有影響。該類藥物對(duì)頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛效果較好，而對(duì)創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無(wú)效。苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥藥物化學(xué)復(fù)習(xí)二、水楊酸類

阿司匹林的合成藥物化學(xué)復(fù)習(xí)阿司匹林的作用本品具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。本品是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙酰基能使環(huán)氧合酶活動(dòng)中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。本品對(duì)血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)腫瘤細(xì)胞在外來(lái)和內(nèi)在有害因素的長(zhǎng)期作用下發(fā)生過(guò)度增殖而生成的新生物。良性腫瘤：包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周圍組織，即不轉(zhuǎn)移，對(duì)人體健康影響較小；惡性腫瘤：增殖迅速，能侵入周圍組織，潛在的危險(xiǎn)性大。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)生物烷化劑的定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)，

–如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等

–如DNA、RNA或某些重要的酶類發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)抗代謝藥物的定義通過(guò)干擾DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的，在結(jié)構(gòu)上與正常代謝物類似，一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)小改變，例如應(yīng)用電子等排原理將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2，使腫瘤細(xì)胞不能再繼續(xù)利用，進(jìn)行正常的增殖，而發(fā)生死亡。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)抗生素定義是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)各種病原性微生物有選擇性殺滅或抑制作用的藥物。抑制病原菌的生長(zhǎng)——用于治療細(xì)菌感染性疾?。荒承┚哂锌鼓[瘤活性——用于腫瘤的化學(xué)治療；免疫抑制、刺激植物生長(zhǎng)作用。不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)一、青霉素類和頭孢菌素類基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制定義：分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用：四元環(huán)張力較大，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活；β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

1影響病毒核酸復(fù)制的藥物

2影響核糖體轉(zhuǎn)錄的藥物

3

病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體，病毒能利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖，病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)。病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，某些病毒又極易變異。理想的抗病毒藥物應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝，但遺憾的是至今還沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的。許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性藥物化學(xué)復(fù)習(xí)第六節(jié)抗寄生蟲藥

antiparasiticdrugs三、抗瘧藥（antimalarialdrugs）（二）青蒿素類抗瘧藥物

青蒿素雙氫青蒿素蒿甲醚

artemisinindihydroartemisininartemether

青蒿素（artemisinin）為我國(guó)科學(xué)家在1971年首次從菊科植物黃花蒿（AremisiaannuaLinn.）中分離提取的新型結(jié)構(gòu)的過(guò)氧化物倍半萜內(nèi)酯

藥物化學(xué)復(fù)習(xí)糖尿病

胰島素依賴型（Ⅰ型）—

胰島素及其類似物

非胰島素依賴型（Ⅱ型）胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，主要表現(xiàn)為高血糖及尿糖。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)一、胰島素及其類似物1.胰島素是胰臟β-細(xì)胞分泌的一種肽類激素，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。

人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個(gè)氨基酸組成。分成兩個(gè)肽鏈：

A鏈含21個(gè)氨基酸

B鏈含30個(gè)氨基酸。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)簡(jiǎn)介激素（荷爾蒙）是由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一類高效生物活性物質(zhì)，它直接進(jìn)入血液或淋巴液到達(dá)靶部位而起作用。一種激素只能作用于某一或某些特定的器官或組織，稱為靶器官或靶組織。在這些器官或組織中存在著接受激素信息的蛋白質(zhì)，即激素受體。激素通過(guò)與受體結(jié)合而產(chǎn)生生理作用。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)激素具有調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、生殖等重要生命活動(dòng)的作用。激素的活性非常高，一些激素在血液中的濃度僅為10-10mol/L，就能檢測(cè)出較為明顯的生理活性。在體內(nèi)通過(guò)酶的作用而代謝失活。只有結(jié)構(gòu)、作用、合成和代謝的研究非常清楚，性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，有治療價(jià)值且能工業(yè)生產(chǎn)的激素，才能作為藥用。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)維生素簡(jiǎn)介維持人類機(jī)體正常代謝機(jī)能所必需的微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。人體內(nèi)不能合成或合成量很少，必需由食物中供給。不是機(jī)體組織的原料，也不是能量來(lái)源。主要作用于機(jī)體的能量轉(zhuǎn)移和代謝調(diào)節(jié)。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)分類維生素的種類很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，理化性質(zhì)和生理功能各不相同。70年代中期的國(guó)際會(huì)議把確認(rèn)的13種維生素分成兩大類：

–根據(jù)溶解性差異分為：脂溶性維生素水溶性維生素藥物化學(xué)復(fù)習(xí)

維生素A類維生素D類維生素E類維生素K類第一節(jié)脂溶性維生素第二節(jié)水溶性維生素主要包括維生素B類和維生素C藥物化學(xué)復(fù)習(xí)新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)的關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)新藥，也就是要發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的、有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新化學(xué)實(shí)體（newchemicalentities，NCE）。

NCE是指在以前的文獻(xiàn)中沒有報(bào)道過(guò)，并能以安全、有效的方式治療疾病的新化合物。一個(gè)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市主要經(jīng)過(guò)兩個(gè)階段，即新藥發(fā)現(xiàn)階段和開發(fā)階段。新藥發(fā)現(xiàn)（drugdiscovery）通常分為四個(gè)階段——靶分子的確定和選擇、靶分子的優(yōu)化、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。藥物化學(xué)研究的重點(diǎn)是后兩個(gè)階段。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)藥物化學(xué)研究的中心內(nèi)容之一是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如何影響生物活性。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)（physicochemicalproperties），并直接影響藥物分子在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）。第一節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系

structure–activityrelationshipsofdrugs

藥物化學(xué)復(fù)習(xí)1．脂水分配系數(shù)與生物活性脂水分配系數(shù)（lipid-waterpartitioncoefficient）P是藥物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配達(dá)到平衡時(shí)濃度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。

logP是構(gòu)成整個(gè)分子的所有官能團(tuán)的親水性和疏水性的總和，分子中的每一個(gè)取代基對(duì)分子整體的親水性和疏水性都有影響，即logP＝∑π（fragments）。

藥物化學(xué)復(fù)習(xí)二、藥物-受體相互作用

（drug-receptorinteraction）根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用方式，把藥物分為：結(jié)構(gòu)特異性藥物（structurallyspecificdrugs）結(jié)構(gòu)非特異性藥物（structurallynonspecificdrugs）。大多數(shù)藥物通過(guò)與受體或酶的相互作用而發(fā)揮藥理作用，藥物結(jié)構(gòu)上細(xì)微的改變將會(huì)影響藥效，這種藥物稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物。

藥物化學(xué)復(fù)習(xí)因?yàn)橄嗷プ饔媚芰康挠绊?，藥物和受體結(jié)合時(shí)，藥物本身不一定采取它的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。這是由于藥物分子與受體間作用力的影響，可使藥物與受體相互適應(yīng)達(dá)到互補(bǔ)，即分子識(shí)別過(guò)程的構(gòu)象重組，因此我們把藥物與受體作用時(shí)所采取的實(shí)際構(gòu)象為藥效構(gòu)象（pharmacophoricconformation）。

藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，藥物與受體間作用力可以補(bǔ)償由優(yōu)勢(shì)構(gòu)象轉(zhuǎn)為藥效構(gòu)象時(shí)分子內(nèi)能的增加所需的能量，即維持藥效構(gòu)象所需的能量。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過(guò)各種途徑得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起始點(diǎn)。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有多種途徑和方法。第二節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

leaddiscovery藥物化學(xué)復(fù)習(xí)一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalproductsources）青蒿素（artemisinin）是從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過(guò)氧化物。實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。后采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。

藥物化學(xué)復(fù)習(xí)二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）1.由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物藥物對(duì)機(jī)體常有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為副作用。在藥物研究中，?？梢詮囊阎幬锏母弊饔贸霭l(fā)找到新藥，或?qū)⒏弊饔门c治療作用分開而獲得新藥。例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪（promethazine）的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來(lái)的。

藥物化學(xué)復(fù)習(xí)三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物

（fromendogenousactivesubstances）正常狀態(tài)下，體內(nèi)受體與內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生作用，當(dāng)內(nèi)源性物質(zhì)過(guò)多或過(guò)少時(shí)，造成病理狀態(tài)。受體激動(dòng)劑、拮抗劑和酶抑制劑。當(dāng)受體和酶的化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚時(shí)，內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物。藥物化學(xué)復(fù)習(xí)四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（bycombinationalchemistryandhighthroughputscreening）幾天之內(nèi)測(cè)試幾千個(gè)樣品藥物學(xué)家嘗試新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成組合化學(xué)（CombinationalChemistry）從多系列的構(gòu)建單元制備多系列化合物的組合過(guò)程：固相合成液相合成藥物化學(xué)復(fù)習(xí)定量構(gòu)效關(guān)系（quantitativestructure-activityrelationships，QSAR）是藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的定量關(guān)系。定量構(gòu)效關(guān)系研究是對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)。第四節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系quantitativestructure-activityrelationships藥物化學(xué)復(fù)習(xí)第一節(jié)概述一、藥劑學(xué)的性質(zhì)任何一種藥物，在供臨床應(yīng)用