第6章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究簡(jiǎn)介

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究，即實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)(experimentalepidemiology)，是將滿足實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡娜巳弘S機(jī)地分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組（或不同水平試驗(yàn)組），由研究者有控制地給予實(shí)驗(yàn)組人群實(shí)驗(yàn)措施或干預(yù)措施，隨訪并比較兩組（或多組）人群的疾病或健康結(jié)局，從而判斷該措施是否有效及效果大小。

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究第一節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究概述

一、簡(jiǎn)介（一）概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，除了常用于生物制品預(yù)防效果和藥物或新療法的治療效果評(píng)價(jià)外，還廣泛地應(yīng)用于惡性腫瘤、冠心病、糖尿病、先天畸形、尿石癥、意外傷害等非傳染病和原因不明疾病的危險(xiǎn)因素、防治和病因研究。此外，也常被用于評(píng)價(jià)預(yù)防保健措施效果和保健工作質(zhì)量等。（二）定義

觀察是指對(duì)自然現(xiàn)象或過(guò)程的“袖手旁觀”，而實(shí)驗(yàn)是指對(duì)研究對(duì)象有所“介入”或“安排”，即在一定的條件下，研究者有意改變一個(gè)或多個(gè)因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是將滿足實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡难芯繉?duì)象隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組（或不同水平的實(shí)驗(yàn)組）和對(duì)照組，由研究者人為控制給予實(shí)驗(yàn)組人群實(shí)驗(yàn)措施（或稱干預(yù)措施），對(duì)照組（或幾組）不給予該措施或僅給予安慰劑，隨訪并比較兩組（或多組）人群的疾病或健康結(jié)局，從而判斷該實(shí)驗(yàn)措施是否有效及效果大小的研究方法。流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖研究對(duì)象有效無(wú)效有效無(wú)效實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）對(duì)照組（三）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的特點(diǎn)

1.是前瞻性研究，必須有明確的觀察起止點(diǎn)；2.必須有明確的由研究者所控制的一種或多種干預(yù)措施；3.研究對(duì)象必須是來(lái)自同一個(gè)合格總體的抽樣人群，并且被隨機(jī)地分配到兩組中；4.須有較嚴(yán)格的平行的對(duì)照組；5.研究的本質(zhì)是實(shí)驗(yàn)而非觀察。

主要類型

按研究場(chǎng)所分：（一）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(fieldtrial)（二）社區(qū)試驗(yàn)(communitytrial)（三）臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究主要類型

按有無(wú)對(duì)照組或是否隨機(jī)分配分：（一）真試驗(yàn)（二）類試驗(yàn)(quasi-trial)

1.不設(shè)對(duì)照組的類試驗(yàn)2.設(shè)對(duì)照組的類試驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)常用于研究對(duì)象數(shù)量大，范圍廣且實(shí)際情況不允許將研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)化分組的情況。

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究圖6-1個(gè)體分組試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖（一）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）

是以尚未患所研究疾病但是將來(lái)可能患病的人群為研究對(duì)象，隨機(jī)將研究對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，將所研究的干預(yù)措施給予實(shí)驗(yàn)組對(duì)象，對(duì)照組不給予干預(yù)措施或給予安慰劑，隨訪觀察一段時(shí)間并比較兩組的研究結(jié)局（如發(fā)病率、感染率、健康狀況改變情況等）的差別，從而判斷干預(yù)措施的效果。

研究對(duì)象（未患病者）對(duì)照組有效無(wú)效有效無(wú)效實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）選擇社區(qū)測(cè)定基線值建立監(jiān)測(cè)系統(tǒng)隨機(jī)選擇實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)照組（無(wú)干預(yù)）實(shí)驗(yàn)組（有干預(yù)）遷移繼續(xù)監(jiān)測(cè)遷移失訪（結(jié)局不知）結(jié)局可知失訪（結(jié)局不知）圖6-2

社區(qū)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖社區(qū)試驗(yàn)

（二）社區(qū)試驗(yàn)

(communitytrial)

圖

臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖（三）臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）

研究對(duì)象（病人）有效無(wú)效有效無(wú)效實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）對(duì)照組三、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的基本原則第一節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究概述

1.隨機(jī)目的是保證試驗(yàn)組和對(duì)照組有較好的可比性，即兩組之間除了所研究的處理因素外，其他的因素相同或者相近。

2.對(duì)照合理的對(duì)照組可以科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)干預(yù)措施的效果，增強(qiáng)研究的說(shuō)服力。

3.盲法隨機(jī)化分組

將研究對(duì)象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中。常用方法有三種：

（1）簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（2）分層隨機(jī)分組（3）整群隨機(jī)分組四、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的三個(gè)基本要素研究因素

研究對(duì)象

實(shí)驗(yàn)效應(yīng)第一節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究概述

五、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn)

（一）優(yōu)點(diǎn)為前瞻性研究，需追蹤觀察結(jié)局，無(wú)回憶偏倚；通過(guò)隨機(jī)分配，可平衡混雜，提高可比性；由于實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組是同步比較，因此，外來(lái)因素的干擾對(duì)兩組同時(shí)起作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響較小，檢驗(yàn)假設(shè)能力強(qiáng)于隊(duì)列研究；4.有助于了解疾病的自然史；5.可獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系。五、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn)

（二）缺點(diǎn)設(shè)計(jì)和實(shí)施要求高，結(jié)果的分析較復(fù)雜；2.研究費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢、費(fèi)力；3.如果對(duì)研究對(duì)象有關(guān)條件控制過(guò)嚴(yán)，可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果推論到總體；4.研究對(duì)象的依從性容易受到影響；5.長(zhǎng)期隨訪，失訪難以避免；6.有時(shí)涉及醫(yī)德和倫理問(wèn)題。（一）明確研究目的（二）確定研究類型和設(shè)計(jì)類型（三）選擇實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)（四）選擇研究對(duì)象（五）確定干預(yù)措施（六）確定樣本含量（七）預(yù)試驗(yàn)的作用六、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的設(shè)計(jì)和實(shí)施選擇實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)1.現(xiàn)場(chǎng)人口相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性小，并有足夠數(shù)量2.研究疾病在該地區(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)病率3.評(píng)價(jià)疫苗的免疫學(xué)效果時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)4.較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件5.領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受，有較好的協(xié)作條件選擇研究對(duì)象

（1）選擇對(duì)干預(yù)措施有效的對(duì)象（2）注意研究對(duì)象的代表性（3）選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對(duì)象（4）選擇干預(yù)對(duì)其無(wú)害的對(duì)象（5）選擇依從性好、能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的人群（六）確定樣本含量

影響樣本量大小的主要因素1.干預(yù)措施實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾病或死亡）的發(fā)生率2.I型（α）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率3.II型（β）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率4.單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)5.分組數(shù)量六、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的設(shè)計(jì)和實(shí)施樣本大小計(jì)算公式

第二節(jié)臨床試驗(yàn)一、臨床試驗(yàn)的主要類型（一）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）（二）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)（三）交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)

二、臨床試驗(yàn)的基本原則

（一）隨機(jī)目的是保證試驗(yàn)組和對(duì)照組有較好的可比性，即兩組之間除了所研究的處理因素外，其他的因素相同或者相近。

（二）對(duì)照合理的對(duì)照組可以科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)干預(yù)措施的效果，增強(qiáng)研究的說(shuō)服力。

（三）盲法第二節(jié)臨床試驗(yàn)（1）簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）

例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：研究對(duì)象編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)是要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)。因此，當(dāng)研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量相當(dāng)大，有時(shí)甚至難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。（2）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求將年齡分成3層，即40歲～、50歲～、60歲～，性別分成2層，即男性、女性；病程分成3層，即早期、中期、晚期。共計(jì)分成18層，再對(duì)每層的研究對(duì)象隨機(jī)分組。優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前要有完整的研究對(duì)象名單，也有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的缺點(diǎn)。（3）整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）優(yōu)點(diǎn):簡(jiǎn)便易行，節(jié)約人力物力，多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):抽樣誤差較大，可比性難以保證。通常以一個(gè)臨床中心為單位隨機(jī)分組（二）設(shè)立對(duì)照

1.設(shè)立對(duì)照的作用（1）區(qū)分疾病的自然進(jìn)程（2）排除研究中非干預(yù)措施的影響

（3）消除向均數(shù)回歸（4）控制霍桑效應(yīng)（5）控制安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）指患者由于依賴某些藥物或療法而表現(xiàn)出的一種正向心理效應(yīng)，特別是以主觀癥狀作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其反饋的“效應(yīng)”中就可能包括安慰劑效應(yīng)。

第二節(jié)臨床試驗(yàn)（二）設(shè)立對(duì)照

2.設(shè)立對(duì)照的主要方式（1）隨機(jī)對(duì)照（2）標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照

（3）安慰劑對(duì)照（4）自身對(duì)照（5）歷史對(duì)照第二節(jié)臨床試驗(yàn)（三）盲法1.單盲(singleblind)

研究對(duì)象不了解試驗(yàn)分組情況2.雙盲(doubleblind)

研究對(duì)象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況

3.三盲(tripleblind)

負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況

第二節(jié)臨床試驗(yàn)三、設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題（一）研究對(duì)象的選擇（二）觀察期限的確定（三）選擇合適的效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析（四）資料收集過(guò)程的質(zhì)量控制1.不合格(ineligibility)2.不依從(noncompliance)3.失訪(lossoffollow-up)四、涉及的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題第二節(jié)臨床試驗(yàn)有效率（effectiver