重申機制-降糖護心

重審機制，降糖護“心”目錄2大型研究和權威指南對于血糖干預能否降低CVD風險存在矛盾02在T2DM中CVD危害嚴峻，但不可盲目降糖01DM與大血管病變有共同的發(fā)病機制03著眼共同發(fā)病機制，降糖同時減少CVD風險04對DM人群而言，CVD危害大，風險高32015年發(fā)布的大慶研究23年隨訪結果：對1986年新診斷的630例DM患者隨訪23年，CVD導致的死亡在DM患者死亡原因中所占比例約50%12007年荷蘭研究者對Framingham心臟研究人群數(shù)據(jù)進行分析，探討年齡＞50歲人群（n=9033）DM與CVD之間的關系2CVD發(fā)生風險比CVD死亡風險比非DMDM1.AnY,etal.DiabetesCare.2015;38(7):1365-71.;2.FrancoOH,etal.ArchInternMed.2007;167(11):1145-51.CVD和DM常同時并存2015年中國一項橫斷面研究1，納入中國HbA1c監(jiān)測系統(tǒng)（CNHSS）的222773例T2DM患者，來自來自30個省份/自治區(qū)，106個城市，630家醫(yī)院，觀察在中國T2DM患者中非致死性CVD的分布趨勢研究結果顯示，中國22萬余例T2DM患者中，發(fā)病年齡較早的人群（平均確診年齡34.5歲）CVD患病率高達11.1%2006年胡大一、潘長玉教授牽頭的中國心臟研究2，納入來自北京、上海等7個城市共52家三甲醫(yī)院的冠心病住院患者3513例，探討中國冠心病患者糖代謝異常的流行狀況患病率41.HuoX,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016;4(2):115-24.2.胡大一,等.華夏醫(yī)學.2006,3:

145-149.冠心病住院患者中，糖代謝異?？傮w比例高達76.9%研究IGT相對風險(95%CI)權重(%)相對風險(95%CI)Saydah200131.00(0.60-1.60)Rodriguez200231.10(0.68-1.78)Stengard199221.13(0.62-2.06)Wild200551.14(0.75-1.72)Barr200721.20(0.70-2.20)Chien200851.20(0.80-1.79)Barzilay199971.23(1.01-1.98)Magliano2010171.27(1.02-1.58)Nakagami200451.27(0.86-1.88)DECODE2001311.34(1.14-1.57)Qizumi200881.37(0.99-1.89)Wang2007a101.55(1.17-2.05)Tai200413.00(1.22-7.38)D+LSubtotal:P=0.82,I2=0%1001.30(1.19-1.42)I-VSubtotal1.30(1.19-1.42)研究IFG-ADA相對風險(95%CI)權重(%)相對風險(95%CI)Khang201060.95(0.75-1.21)Deedwania201390.97(0.83-1.14)Kim2013181.03(1.00-1.06)Ma201231.05(0.74-1.49)Kim2015131.05(0.95-1.15)Schottker201371.10(0.88-1.30)Yeboah201151.16(0.88-1.52)Selvin201471.18(0.95-1.46)Levitzky200851.19(0.92-1.54)Kokubo201061.25(1.00-1.58)Wang2007a51.29(0.99-1.66)Liu200791.29(1.10-1.51)Rijkelijkhuizen200721.37(0.87-2.16)Laukkanen201331.51(1.07-2.14)Jin200812.45(1.30-4.62)D+LSubtotal:P=0.009,I2=52.7%1001.13(1.05-1.21)I-VSubtotal1.05(1.02-1.08)此外不應忽視，在DM前期CVD風險既已升高2016年中國meta分析顯示，納入來自PubMed,Embase和GoogleScholar數(shù)據(jù)庫的53個前瞻性隊列研究，共計1611339例糖尿病前期患者，平均隨訪9.5年，根據(jù)ADA和WHO的IFG標準和IGT標準分組，分析結果顯示在DM前期時，CVD風險既已升高5HuangY,etal.BMJ.2016;355:i5953.研究IFG-WHO相對風險(95%CI)權重(%)相對風險(95%CI)Saydah200120.65(0.31-1.34)Lu200330.75(0.41-1.36)Rodriguez200240.88(0.52-1.47)Oizumi200840.88(0.52-1.50)Nakagami200451.05(0.67-1.65)Magliano201061.06(0.74-1.52)Wild200561.06(0.72-1.57)DECODE2001121.09(0.90-1.30)Nakanishi200411.31(0.51-3.34)Wang2007a91.34(1.02-1.77)Barzilay1999101.39(1.09-1.77)Nilsson200791.39(1.07-1.81)Tsai200891.41(1.10-1.90)Henry200291.44(1.09-1.90)Hunt200411.62(0.50-5.25)Chien200861.87(1.28-2.75)Rijkelijkhuizen200731.87(1.07-3.25)Barr200722.50(1.20-5.10)D+LSubtotal:P=0.06,I2=36.6%1001.26(1.12-1.41)I-VSubtotal1.26(1.16-1.37)然而大型研究meta分析顯示，

強化降糖治療會增加14%的心衰發(fā)生風險2015年Lancet雜志刊登一項meta分析，納入來自OvidMedline數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館及各大會議論文摘要的14項大型RCT研究，評價降糖藥物的使用對于CVD結局的影響6UdellJA,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2015;3(5):356-66.研究IFG-ADA強化治療常規(guī)治療權重(%)心衰風險比(95%CI)事件數(shù)總數(shù)事件數(shù)總數(shù)1998UKProspectiveDiabetesStudy8027293611385.5%0.91(0.62-1.34)2005PROactive281260519826339.5%1.43(1.21-1.71)2006ADOPT2214562828953.6%1.56(0.90-2.72)2006DREAM142635226340.7%7.03(1.60-30.90)2008ACCORD152512812451238.3%1.18(0.93-1.49)2008ADVANCE220557123155699.3%0.95(0.79-1.14)2009BARI2D248118321811859.7%1.14(0.97-1.34)2009RECORD6122202922274.8%2.10(1.35-3.27)2009VADT76892828996.7%0.91(0.66-1.25)2012ORIGIN310626434362739.8%0.90(0.77-1.05)2013EXAMINE10627018926797.3%1.19(0.90-1.58)2013Look-AHEAD99257011925757.7%0.80(0.62-1.04)2013SAVOR-TIMI53289828022882129.5%1.27(1.07-1.51)2014AleCardio122361610036107.7%1.22(0.94-1.59)Total208047,850182747,652100%1.14(1.01-1.30)異質(zhì)性Tau2=0.04;X2=45.56,df=13;p<0.0001;I2=71%100總體效應Z=2.04;p=0.041有利于強化治療有利于常規(guī)治療強化治療心衰風險增加與體重增加有關（P=0.022），每增加1.0kg體重，心衰風險增加7.1%43891227610113115141.1998UKProspectiveDiabetesStudy2.2005PROactive3.2006ADOPT4.2006DREAM5.2008ACCORD6.2008ADVANCE7.2009BARI2D8.2009RECORD9.2009VADT10.2012ORIGIN11.2013EXAMINE12.2013Look-AHEAD13.2013SAVOR-TIMI5314.2014AleCardio血糖干預，路在何方？7強化降糖治療常規(guī)降糖治療CVD風險升高難以有效控制血糖目錄8大型研究和權威指南對于血糖干預能否降低CVD風險存在矛盾02在T2DM中CVD危害嚴峻，但不可盲目降糖01DM與大血管病變有共同的發(fā)病機制03著眼共同發(fā)病機制，降糖同時減少CVD風險04在眾多大型研究中，降糖治療的CV終點獲益存在矛盾199820092011201420152016未降低心肌梗死及卒中的發(fā)生風險3857例新發(fā)T2DM患者接受強化降糖或常規(guī)治療，隨訪10年1UKPDS33未能減少CVD事件發(fā)生及死亡1791例T2DM患者接受強化降糖或常規(guī)治療，隨訪5.6年2VADT未降低CVD死亡風險10108例T2DM患者接受強化降糖或常規(guī)治療，隨訪4.9年3ACCORD未顯著減少CVD事件發(fā)生及死亡11140例T2DM患者接受強化降糖或常規(guī)治療，隨訪5.9年4ADVANCE-on二甲雙胍降低CVD發(fā)生風險30%1704例新發(fā)肥胖T2DM患者接受二甲雙胍、氯磺丙脲、格列本脲、胰島素或常規(guī)治療，隨訪10.7年5UKPDS34恩格列凈降低CVD死亡風險38%7020例T2DM患者在標準降糖治療基礎上接受恩格列凈或安慰劑治療，觀察3.1年6EMPA-REG利拉魯肽降低CVD發(fā)生和死亡風險13%和22%9340例T2DM患者在標準降糖治療基礎上接受利拉魯肽或安慰劑治療，觀察3.5-3.8年7LEADER91.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet,1998,352(9131)837-853.;2.DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009;360(2):129-39.;3.ACCORDStudyGroup,etal.NEnglJMed.2011;364(9):818-28.;4.ZoungasS,etal.NEnglJMed.2014;371(15):1392-406.;5.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998,12;352(9131):854-65.;6.ZinmanB,etal.NEnglJMed.2015;373(22):2117-28.;7.MarsoSP,etal.NEnglJMed.2016;375(4):311-22.2017AACE指南：對于二甲雙胍CV獲益的定位改變2016AACE2017AACE二甲雙胍具有ASCVD獲益作用二甲雙胍對于心臟作用為中性102016AACE/ACEConsensusStatement.2017AACE/ACEConsensusStatement.2017ADA指南：二甲雙胍可減少CVD事件發(fā)生ADA=美國糖尿病學會；CVD=心血管疾病二甲雙胍磺脲格列奈噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑SGLT2抑制劑GLP-1受體激動劑胰島素對CVD的影響

CVD事件未提及未提及心衰

CVD事件？[吡格列酮]

DM前期的CVD事件？

心衰入院[沙格列汀/阿格列??？]在合并CVD患者中，與較低的CVD事件率和死亡率相關[恩格列凈]在合并CVD患者中，與較低的CVD事件率和死亡率相關[利拉魯肽]未提及*僅列出在中國獲批的降糖藥種類11AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017;40(S.1):S1-S135.12大型研究和指南推薦中關于降糖治療在CV獲益方面的矛盾

我們應該追根溯源，理性看待目錄13大型研究和權威指南對于血糖干預能否降低CVD風險存在矛盾02在T2DM中CVD危害嚴峻，但不可盲目降糖01DM與大血管病變有共同的發(fā)病機制03著眼共同發(fā)病機制，降糖同時減少CVD風險04研究目的與設計存在差異研究名稱研究類型研究對象平均年齡平均病程治療/隨訪時間研究方案設計LEADER1RCT9340例合并CVD風險因素的T2DM患者64.2-64.4歲12.8-12.9年3.5-3.8年在標準降糖治療基礎上加用研究藥物EMPA-REG2RCT7020例合并CVD的T2DM患者63.0-63.2歲半數(shù)以上>10年2.6-3.1年研究名稱研究類型研究對象平均年齡平均病程治療/隨訪時間研究方案設計UKPDS343RCT1704例新診斷T2DM患者53歲010.7年在飲食控制的基礎上加用研究藥物CV結局研究非CV結局研究141.MarsoSP,etal.NEnglJMed.2016;375(4):311-22.;2.ZinmanB,etal.NEnglJMed.2015;373(22):2117-28.;3.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998,12;352(9131):854-65.共同的發(fā)病機制：能量失衡是根本源頭DMCVD15能量失衡胰島素抵抗高胰島素血癥正常人體能量代謝處于動態(tài)平衡中161.Demark-WahnefriedW,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2012;21(8)1244-59.2.JiL,etal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22.能量攝入（進來的能量）總能量消耗（出去的能量）能量攝入根據(jù)攝取和/或吸收情況改變（如微生物群落改變、手術和藥物制劑）。靜息代謝率在靜息時，用于平衡機體功能的能量?？傁牧考s60%-75%。根據(jù)瘦體重（年齡）和體外/體內(nèi)溫度而改變體力活動用于活動的能量。一般消耗量約15%-30%，但常因活動內(nèi)容不同而改變食物熱量作用用于消化和代謝的能量?？傁牧?lt;10%。根據(jù)消化能力、辣椒素和咖啡因而稍有變化能量平衡體重減少增加穩(wěn)定3B研究數(shù)據(jù)2顯示，在我國25454例T2DM患者中，58.3%超重或肥胖（BMI≥24.0-27.9kg/m2）NADPH氧化脂肪酸轉(zhuǎn)運脂肪酸血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II醛甾酮能量失衡是導致IR和高胰島素血癥的源頭能量過剩能量過剩能量過剩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激高胰島素血癥高血糖營養(yǎng)過多能量過剩通過各種細胞因子直接誘導IR發(fā)生胰島素抵抗脂毒性代謝僵化葡萄糖氧化脂肪酸氧化脂肪酸,DAG,神經(jīng)酰胺PPARα靶點能量過剩導致FFA過量蓄積，誘發(fā)IR腎素能量過剩激活RAAS發(fā)生氧化應激，誘發(fā)IR17AroorAR,etal.HeartFailClin.2012;8(4):609-17.氧化應激AKT非常規(guī)PKCAMPK是mTOR/S6K的反向調(diào)節(jié)因子，AMPK信號通路受損與IR的發(fā)生密切相關ACE=血管緊張素酶；RAAS=腎素-血管緊張素II-醛固酮系統(tǒng)；FFA=游離脂肪酸；DAG=二?；视?；mTOR=雷帕霉素靶蛋白；S6K=核糖體p70S6激酶；AKT=蛋白激酶B；PKC=蛋白激酶C；ERK=絲裂原活化蛋白激酶；PI3K=磷脂酰肌醇3激酶；GLUT-4=葡萄糖轉(zhuǎn)運子-4;PPAR-α=過氧化物酶體增殖物激活受體α；TNF-α=腫瘤壞死因子-α；IRS=胰島素受體底物；JNK=CJun氨基末端激酶葡萄糖轉(zhuǎn)運能量過剩導致葡萄糖水平升高，誘發(fā)IR細胞分子水平:IR和高胰島素血癥促進CVD發(fā)生18PatelTP,etal.HeartFailRev.2016;21(1):11-23.炎癥CVD內(nèi)皮細胞PAI1PAI-1PAI-1NOeNOS

血管舒張脂肪巨噬細胞FFA/LPSTLR-4NF-κβIL-6TNF-αIL-1β抵抗素胰島素胰島素抵抗高胰島素血癥β細胞脂肪細胞GLUT4易位脂肪分解高血糖TNFRIRScJUN-KS-PFFA肝細胞脂肪代謝-CHO代謝PI3KMAPKJNK/PKCIRS-1IRS-2GTNF-αHDL/LDLGGGGGGGGGGGGS-PS-PGFFA=游離脂肪酸；LPS=脂多糖；AKT=蛋白激酶B；PKC=蛋白激酶C；MAPK=絲裂原活化蛋白激酶；PI3K=磷脂酰肌醇3激酶；GLUT-4=葡萄糖轉(zhuǎn)運子-4;TNF-α=腫瘤壞死因子-α；IRS=胰島素受體底物；JNK=CJun氨基末端激酶；PAI-1=纖溶酶原激活物抑制因子-1；NO=一氧化氮；eNOS=內(nèi)皮一氧化氮合酶動脈粥硬化形成動脈粥硬化進展動脈粥硬化血栓脂質(zhì)顆粒血管腔EC層單核細胞激活通過EC緊密連接遷移單核細胞激活通過EC緊密連接遷移纖維帽血栓血小板不穩(wěn)定斑塊VSMC激活VSMC層靜息（收縮）VSMC泡沫細胞/巨噬細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激炎癥復合小體形成壞死核心高血糖胰島素抵抗糖尿病前期糖尿病時間（年）組織水平:IR和高胰島素血癥貫穿DM和CVD進展全程19CeciliaC.LowWangetal.Circulation.2016;133:2459-2502.內(nèi)皮功能異常↓NO↓NOS代償性高胰島素血癥↓PI3K.Akt↑ERK1/2MAPK脂毒性↑FFA↑AGE’s↑PKC↑GlcNAc↑多元醇↑炎癥↑NF-κB↑JNK↑TNF-α↑白細胞介素氧化應激↑ROS/↑RNS線粒體功能異常表觀遺傳修飾↑增殖

↑易位

↓分化FFA=游離脂肪酸；EC=內(nèi)皮細胞；VSMC=血管平滑肌細胞；AGE=晚期糖基化終產(chǎn)物；AKT=蛋白激酶B；PKC=蛋白激酶C；ERK/MAPK=絲裂原活化蛋白激酶；PI3K=磷脂酰肌醇3激酶；TNF-α=腫瘤壞死因子-α；IRS=胰島素受體底物；JNK=CJun氨基末端激酶；PAI-1=纖溶酶原激活物抑制因子-1；NO=一氧化氮；NOS=一氧化氮合酶；GlcNAc=乙酰氨基葡萄糖目錄20大型研究和權威指南對于血糖干預能否降低CVD風險存在矛盾02在T2DM中CVD危害嚴峻，但不可盲目降糖01DM與大血管病變有共同的發(fā)病機制03著眼共同發(fā)病機制，降糖同時減少CVD風險04AMPK：機體的能量調(diào)節(jié)感受器細胞水平整體水平ATP消耗過程ATP生成過程能量消耗能量生成（如進食）ATP生成過程LKB1通過磷酸化α亞單位Thr-172激活AMPK藥物二甲雙胍1SGLT-2i2GLP-1RA321底圖：LageR,etal.TrendsinMolecularMedicine,2008,14(12):539-549.1.SteinbergG,etal.PhysiolRev,2009,89:1025-1078.2.HawleySA,etal.Diabetes.2016;65(9):2784-94.3.WangYG,etal.JGeriatrCardiol.2015;12(4):410-6.生理運動空腹限制熱量激素脂聯(lián)素瘦素IL-6炎癥CVD內(nèi)皮細胞PAI1PAI-1PAI-1NOeNOS

血管舒張脂肪巨噬細胞FFA/LPSTLR-4NF-κβIL-6TNF-αIL-1β抵抗素胰島素胰島素抵抗高胰島素血癥β細胞脂肪細胞GLUT4易位脂肪分解高血糖TNFRIRScJUN-KS-PFFA肝細胞脂肪代謝-CHO代謝PI3KMAPKJNK/PKCIRS-1IRS-2GTNF-αHDL/LDLGGGGGGGGGGGGS-PS-PG二甲雙胍的CV獲益與降低血糖、改善IR有關AMPK依賴途徑22PatelTP,etal.HeartFailRev.2016;21(1):11-23.蘇青.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2016,32(9):716-722.FFA=游離脂肪酸；LPS=脂多糖；AKT=蛋白激酶B；PKC=蛋白激酶C；MAPK=絲裂原活化蛋白激酶；PI3K=磷脂酰肌醇3激酶；GLUT-4=葡萄糖轉(zhuǎn)運子-4;TNF-α=腫瘤壞死因子-α；IRS=胰島素受體底物；JNK=CJun氨基末端激酶；PAI-1=纖溶酶原激活物抑制因子-1；NO=一氧化氮；eNOS=內(nèi)皮一氧化氮合酶肌肉、脂肪、心臟二甲雙胍OCT1AMPK糖攝取↑GLUT4OCT1AMP↑ATP↓二甲雙胍肝細胞線粒體復合體AMPK糖異生↓AMPK糖異生↓AMPK糖攝取↑糖異生丙酮酸草酰乙酸磷酸烯酮丙酮酸3-磷酸甘油酸1,3-二磷酸甘油酸甘油醛3-磷酸果糖1,6-二磷酸鹽果糖6-磷酸鹽葡萄糖6-磷酸鹽葡萄糖胰高血糖素二甲雙胍膜腺苷酸環(huán)化酶線粒體復合體脂肪酸氧化脂肪合成非AMPK依賴途徑23ForetzM,etal.,CellMetab2014;20(6):953-966.MillerRA,etal.Nature,2013,494(7436):256-260.二甲雙胍使AMP水平升高，抑制AC活性，使細胞內(nèi)cAMP水平降低10100AMP(nmol/mgtissue)水二甲雙胍cAMP(pmol/μgprot)治療24小時后二甲雙胍(μM)MillerRA,etal.Nature,2013,494(7436):256-260.細胞內(nèi)cAMP水平降低，抑制PKA信號通路激活和糖異生PKA活性(nmol/min/mg蛋白)MadirajuAK,etal.Nature,2014,510(7506):542-546.二甲雙胍抑制mGPD活性，使NADH在胞漿內(nèi)聚積，降低線粒體內(nèi)的還原狀態(tài)，抑制糖異生Vmax(nM/second)二甲雙胍50μM未治療二甲雙胍100μM二甲雙胍250μM[s](mM)mGPD=線粒體磷酸甘油脫氫酶；cGDP=胞內(nèi)甘油脫氫酶；cAMP=環(huán)單磷酸腺苷；ACC=乙酰輔酶A羧化酶；AMP=腺嘌呤核糖核苷酸；PKA=蛋白激酶A；DHAP=雙羥基丙酮磷酸；G3P=三磷酸甘油脫氫酶胰高血糖素受體ForetzM,etal.JClinInvest,2010,120(7):2355-2369.二甲雙胍通過降低細胞能量儲備（即AMP/ATP比值升高），直接抑制糖異生AMP/ATP二甲雙胍(mg/kg)二甲雙胍的心血管獲益基于大量循證證據(jù)241.UKPDSGroup.Lancet,1998,352(9131):854-65.;2.HolmanRR,etal.,NEnglJMed,2008,359(15):1577-89.;3.RousselR,etal.,ArchInternMed,2010,170(21):1892-99.;4.HongJ,etal.,DiabetesCare,2013,36(5):1304-11.;5.KooyA,etal.,ArchInternMed.2009;169(6):616-25.;6.EurichDT,etal.CircHeartFail.2013May;6(3):395-402.;7.SoliniA,etal.JAmGeriatrSoc.2013;61(8):1253-61.系統(tǒng)性分析9項研究的系統(tǒng)性分析：二甲雙胍治療能夠降低死亡率，甚至在伴有左心室射血分數(shù)降低或慢性腎臟病的患者中具有不亞于其它降糖治療的安全性6meta分析觀察性研究T2DM合并CVDREACH研究：二甲雙胍治療2年，CVD死亡相對風險

21%,全因死亡相對風險

24%3RIACE研究：在eGFR下降的T2DM患者中，使用二甲雙胍降糖的患者CVD患病率明顯低于使用其他降糖藥物治療的患者(20.2%vs32.4%)7T2DM合并DKD干預性研究（RCTs）新診斷T2DMUKPDS34：使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者全因死亡風險相對

35%，心肌梗死風險

39%1UKPDS

10年隨訪：二甲雙胍組大血管并發(fā)癥及死亡風險的獲益具有延續(xù)效應，且降低死亡和心肌梗死的作用顯著優(yōu)于磺脲類和胰島素2中國SPREAD研究：與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點事件發(fā)生風險

46%(Ⅰ級)4HOME研究：二甲雙胍聯(lián)合胰島素使大血管事