ITP診治中國(guó)專家共識(shí)課件

免疫性血小板減少癥治療進(jìn)展

張鳳春2014-4-9ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1原發(fā)免疫性血小板減少性（primaryimmunethrombocytopenia,ITP；）既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)國(guó)際工作組新命名ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1關(guān)注ITP原發(fā)免疫性血小板減少性（primaryimmunethrombocytopenia,ITP；以往也稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病。ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Incidence:~

3newcasesx100,000person-yearsPrevalence:~20casesx100,000person-years121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100TotalAge(years)Meanannualincidence

(per100,000person-years)FemalesMalesSchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.AverageannualITPincidencebyagegroupandgender(n

=

1145)ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Eventsperpatient-yearFatal0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<40Age(years)40–60>60Non-fatal2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<40Age(years)40–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.Estimatedannualrateofbleeding

accordingtoagegroupITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1內(nèi)容提要

ITP命名、診斷、分型國(guó)際工作組報(bào)告ITP治療進(jìn)展ITP診斷治療中國(guó)專家共識(shí)ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1國(guó)際背景為規(guī)范ITP的命名、分期和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，2007年成立了由來自意大利、美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、西班牙、奧地利和瑞士的20位知名專家組成的ITP國(guó)際工作組。該工作組于2007年10月在意大利的維琴察（Vincenza）舉行了為期兩天的共識(shí)會(huì)議。工作報(bào)告于2007第49屆ASH期間正式成文，并發(fā)表于（Blood200912;113(11):2386-93）

ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009,March12;113(11):2386-93ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP國(guó)際工作組報(bào)告——ITP命名建議使用“immune(免疫性)”以強(qiáng)調(diào)本病由免疫介導(dǎo)而發(fā)病，避免使用“idiopathic(特發(fā)性)”“purpura(紫癜)”一詞認(rèn)為不合適，因?yàn)樵S多患者僅有血小板減少，并無出血體征“ITP”的縮寫仍然保留，但它代表的是“immunethrombocytopenia(免疫性血小板減少癥)”ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP國(guó)際工作組報(bào)告——ITP定義將血小板減少的閾值標(biāo)準(zhǔn)定為PLT<100×109/L（過去歐美均為<150×109/L）其依據(jù)有以下三點(diǎn)： 1.前瞻性隊(duì)列研究顯示，血小板介于（100~150）×109/L無其他疾病者10年內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重血小板減少（持續(xù)小于100×109/L）概率僅為6.9%； 2.有色人種健康人血小板常介于（100~150）×109/L； 3.新閾值可避免納入多數(shù)歐美妊娠相關(guān)血小板減少婦女。

ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP國(guó)際工作組報(bào)告——ITP病因分類原發(fā)性ITP：是一種自身免疫性疾病，以沒有原因的單純性血小板減少為特征。原發(fā)性ITP的診斷仍為排除性診斷。繼發(fā)性ITP：是指除了原發(fā)性ITP以外的所有形式的免疫介導(dǎo)的血小板減少癥。在診斷繼發(fā)性ITP時(shí)，應(yīng)在括號(hào)內(nèi)說明原因，比如：繼發(fā)性ITP（藥物誘導(dǎo)的）、繼發(fā)性ITP（狼瘡相關(guān)性）、繼發(fā)性ITP（HIV相關(guān)性）ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP國(guó)際工作組報(bào)告——繼發(fā)性ITP胎兒和新生兒同種免疫性血小板減少性紫癜、輸血后紫癜等保留原命名如要診斷繼發(fā)性ITP（幽門螺桿菌相關(guān)性），必須要證明清除細(xì)菌后ITP緩解方能診斷對(duì)于藥物誘導(dǎo)的ITP，如確定藥物，須明確，比如：繼發(fā)性ITP（奎寧誘導(dǎo)的）如果沒有其他證據(jù)支持SLE或APS，ITP患者ANA和/或aPL陽(yáng)性不能診斷為繼發(fā)性ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP國(guó)際工作組報(bào)告——ITP的分期新診斷的ITP：指診斷后3個(gè)月以內(nèi)的血小板減少的所有患者持續(xù)性ITP：指診斷后3-12個(gè)月血小板持續(xù)減少的所有患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的所有患者ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP國(guó)際工作組報(bào)告——ITP的分期重癥ITP：在就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或者發(fā)生了新的出血癥狀，需要用其他提高血小板的藥物治療或者需要增加現(xiàn)有治療的藥物劑量難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者： ①脾切除無效或復(fù)發(fā)； ②需要治療以降低出血風(fēng)險(xiǎn)； ③除外其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)性ITPITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP國(guó)際工作組報(bào)告——ITP的療效評(píng)價(jià)完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血無效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血復(fù)發(fā)：有以下情況之一者： ①若患者原來為CR，當(dāng)血小板數(shù)低于100×109/L或出血； ②若患者原來為R，當(dāng)血小板數(shù)低于30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP國(guó)際工作組報(bào)告——ITP的療效評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素依賴：指患者需要繼續(xù)或反復(fù)給予糖皮質(zhì)激素至少2個(gè)月，以維持血小板數(shù)在30×109/L以上和/或以避免出血治療起效時(shí)間，指從開始治療到達(dá)到CR或R的時(shí)間，并建議在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔7天。在定義NR或復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔1天ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1內(nèi)容提要

ITP命名、診斷、分型國(guó)際工作組報(bào)告ITP治療進(jìn)展ITP診斷治療中國(guó)專家共識(shí)ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1新型TPO受體激動(dòng)劑治療ITPITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1rhTPO治療ITP多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)總結(jié)ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1病例篩選隨機(jī)入組試驗(yàn)組對(duì)照組達(dá)那唑達(dá)那唑+rhTPO0天7天14天21天28天第1階段第2階段主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)次要評(píng)價(jià)終點(diǎn)

42天35天達(dá)那唑+rhTPO達(dá)那唑達(dá)那唑試驗(yàn)方案流程圖ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1治療14天內(nèi)（第1階段）有效率指標(biāo)FASPPS達(dá)那唑+rhTPO達(dá)那唑達(dá)那唑+rhTPO達(dá)那唑N（例）73636050有效(顯效+良效)44(60.27%)

23(36.51%)38(63.33%)

16(32.00%)無效(進(jìn)步+無效)29(39.73%)40(63.49%)22(36.67%)34(68.00%)P值0.01040.0040ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1達(dá)那唑治療14天后無效者加用rhTPO項(xiàng)目FASPPSN（例）4542顯效14(31.11%)14(33.33%)良效16(35.56%)16(38.10%)進(jìn)步12(26.67%)10(23.81%)無效3(6.67%)2(4.76%)有效（顯效+有效）30(66.67%)30(71.43%)無效（進(jìn)步+無效）15(33.33%)12(28.57%)提示：達(dá)那唑14天治療無效情況下rhTPO治療是有效的，且有效率與第1階段rhTPO治療相近。ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1總結(jié)在給藥14天內(nèi)，rhTPO1.0μg/kg/d、皮下注射，可明顯升高ITP患者的血小板計(jì)數(shù)，顯效率、總有效率明顯高于對(duì)照組，達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間明顯短于對(duì)照組。達(dá)那唑治療14天無效的患者，rhTPO依然有效。rhTPO治療對(duì)Hb、WBC、肝腎功能和凝血功能無明顯影響。個(gè)別患者可出現(xiàn)輕微嗜睡、頭暈、過敏樣反應(yīng)、乏力及注射部位疼痛等不良反應(yīng)。此次試驗(yàn)再次證實(shí)了rhTPO是治療成人慢性難治性ITP的安全、有效藥物。

ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Rituximab治療ITPITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Rituximab+地塞米松Vs單用地塞米松

治療ITP的前瞻性隨機(jī)研究

長(zhǎng)期隨訪和最終分析結(jié)果FrancescoZaja,etal.Italy

ASH2008ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Materialandmethods隨機(jī)分組--armA：口服Dex40mg/d，d1-4；--armB：口服Dex40mg/d，d1-4，

rituximab375mg/m2iv，d7,14,21,28;--armA患者中療效未能持續(xù)者（從d30至6個(gè)月末

PLT≤20×109/L）可接受挽救治療，方案同

armB(Dex+rituximab)。ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Table1ITT和PP兩種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算的有效率

早期有效率持續(xù)有效率分析意向處理分析(ITT)按方案分析(PP)意向處理分析(ITT)按方案分析(PP)治療ArmAArmBP值A(chǔ)rmAArmBP值A(chǔ)rmAArmBP值A(chǔ)rmAArmBP值可評(píng)價(jià)患者數(shù)4425321352493826PLT≥50x109/L27%68%.00131%69%.00936%63%.00439%85%<.001

PLT≥100x109/L23%48%.01528%46%.12233%53%.01937%77%<.001

PLT≥150x109/L18%36%.17822%38%.12725%43%.02929%65%.002ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ConclusionDex+rituximab可提高療效，安全性好具體表現(xiàn)為延長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率部分患者長(zhǎng)期無復(fù)發(fā)生存，提示可能有治愈潛能該治療不失為切脾前特別是不適合手術(shù)者的治療選擇ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1大劑量甲基強(qiáng)的松治療ITPITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1傳統(tǒng)劑量甲基強(qiáng)的松Vs大劑量甲基強(qiáng)的松

治療ITPBilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1研究對(duì)象

成年ITP患者，首次診斷后接受其他藥物治療，選取對(duì)治療無反應(yīng)、激素依賴、血小板計(jì)數(shù)很低或者血小板計(jì)數(shù)高于30,000/L但發(fā)生出血的患者進(jìn)行研究。

共50例患者。MaterialandmethodsBilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1Materialandmethods隨機(jī)分組--armA（30例）：口服methylprednisolone1mg/kg/d；--armB（20例）：口服methylprednisolone30mg/kg/d,d1-3，

20mg/kg/d,d4-7;10mg/kg/d,至治療結(jié)束。BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ConclusionBilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42highdosesteroid(HDS)組的疾病持續(xù)時(shí)間顯著短于conventionaldosesteroid(CDS)組(2±2,3vs.4±3,8years;p=0009)。兩組間患者診斷時(shí)發(fā)生的臨床癥狀無明顯差異(p>0.05)。治療第3、5、7天時(shí)，HDS組血小板計(jì)數(shù)的增加量顯著高于CDS組(p<0.05)。HDS可縮短患者住院時(shí)間，降低威脅患者生命的血小板計(jì)數(shù)減低的發(fā)生率。ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1兩組間的副反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ConclusionITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1靜脈免疫球蛋白Vs大劑量甲基強(qiáng)的松

治療ITP的隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)GodeauB,etal.Lancet2002;359(9300):23-9

ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1入組標(biāo)準(zhǔn)IVIg=intravenousimmunoglobulin;HDMP=high-dosemethylprednisolone;pred=prednisone.BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1短期和長(zhǎng)期預(yù)后HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin;pred=prednisone.NA=notavailable.Dataaremedian(IQR)forcontinuousvariablesandnumberofpatients(%)fordiscretevariables(unlessotherwisestated).*Testforinteractionbetweenthetworandomisationprocedures,basedongeneralisedlinearmodellingwithF-testlogisticmodelorCox’smodelwithlikehoodratiotest.?ComparisonofoutcomebetweenIVIg-predandHDMP-pred(ie,effectofrandomisationAinthesubsetofpatientswhoreceivedpredafterrandomisationB),basedonnon-parametricWilcoxon’sranksumtestorFisher’sexacttest.?Plateletcount.§EstimatedbytheKaplan-Meiermethod(95%CI).BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1隨機(jī)分組A中，靜脈使用大劑量甲基強(qiáng)的松治療患者血小板計(jì)數(shù)超過50x109/L和20x109/L的天數(shù)顯著短于靜脈使用免疫球蛋白的患者；而第1天和第21天最高血小板計(jì)數(shù)的分布、更換治療方案的人數(shù)和第21天血小板計(jì)數(shù)分布均無顯著差異；短期預(yù)后比較HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin;Pred=prednisone.Dataaremedian(IQR)forcontinuousvariablesandnumberofpatients(%)fordiscretevariables.*BasedonFtest,withgeneralisedlinearmodelincorporatingbothtreatmenteffectsandinteractiontermbetweenrandomisations.GodeauB,etal.Lancet2002;359(9300):23-9

ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1在進(jìn)行B分組前，第2-5天靜脈使用大劑量甲基強(qiáng)的松組的平均血小板計(jì)數(shù)顯著低于靜脈使用免疫球蛋白組隨機(jī)分組A中第2-5天的治療反應(yīng)HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin.Dataaremedian(IQR)ornumberofresponders(%).*BasedonFtestbyrepeatedmeasuresanalysisofvariancethatincorporatedinteractionbetweentimeandtreatmenteffectonmeanplateletcountoronpercentageofresponders(afterangulartransformation).BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin;Pred=prednisone.Non-parametricKaplan-Meierestimateswerecalculated,withpbasedonlikelihoodratiotestonthebasisofCox’smodelincorporatingbothrandomisationeffectsandinteractionterm.入組后改變治療方案的時(shí)間（上圖，A組；下圖，B組）BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin;Pred=prednisone;NA=notavailable.Dataarenumber(%)fordiscretevariablesamdmedian(95%CI)forcensoredvariables.*Plateletcount.?Failurewasdefinedasanytreatmentchangewhateverthedateorasaplateletcount50109/Lbetweenday21andmonth12.MediantimetofailurewasestimatedbytheKaplan-Meiermethod,with95%CIcalculatedfromthe95%boundsoftheKaplan-MeiercurveobtainedbyapplyingtheGreenwoodformulaofvariance.pvalueswerecalculatedbyregressionmodels(eithergeneralisedlinearmodelafterarcsinustransformationorCox’smodel)incorporatingrandomisationAandBeffectsandinteractionterm.長(zhǎng)期預(yù)后比較四組患者的治療后緩解率無顯著差異(p=0·58)BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1內(nèi)容提要

ITP命名、診斷、分型國(guó)際工作組報(bào)告ITP治療進(jìn)展ITP診斷治療中國(guó)專家共識(shí)ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1ITP診斷治療專家共識(shí)(2012年版)——ITP的定義國(guó)際ITP工作組新近提出將ITP定義為免疫性血小板減少（immunethrombocytopenia），以凸顯其免疫發(fā)病機(jī)制，并以原發(fā)免疫性血小板減少（原發(fā)性ITP）取代特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP）的建議。ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-11．至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。2．脾臟一般不增大。3．骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。4．須排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常[再生障礙性貧血(AA)和骨髓增生異常綜合征(MDS)]、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少、感染等所致的繼發(fā)性血小板減少、假性血小板減少以及先天性血小板減少等。ITP診斷治療專家共識(shí)(2012年版)——

ITP的診斷ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-15．診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血小板膜抗原特異性自身抗體檢測(cè)：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。主要應(yīng)用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板減少、一線及二線治療無效的ITP患者、藥物性血小板減少及罕見的復(fù)雜疾?。ㄈ鐔慰寺”N球蛋白血癥和獲得性自身抗體介導(dǎo)的血小板無力癥）。血小板抗體的檢測(cè)不能鑒別原發(fā)與繼發(fā)性免疫性血小板減少癥。實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。ITP診斷治療專家共識(shí)(2012年版)——

ITP的診斷ITP診治中國(guó)專家共識(shí)-1（2）血小板生成素（TPO）不作為ITP的常規(guī)檢測(cè)，可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），有助于ITP與不典型AA