CN2014105817606A 人工牛黃微膠囊、其制備方法及復(fù)方氨酚烷胺制劑配方技術(shù)專利

(19)中華人民共和國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利申請(10)申請公布號(hào)CN104288124A(21)申請?zhí)?01410581760.6A61K(22)申請日2014.10.24(71)申請人吉林省吳太感康藥業(yè)有限公司A61KA61KA61K31/167(2006.01)地址130033吉林省長春市經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)北海路1372號(hào)(72)發(fā)明人邢福濤(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227代理人趙青朵A61K35/413(2006.01)A61K9/20(2006.01)(54)發(fā)明名稱人工牛黃微膠囊、其制備方法及復(fù)方氨酚烷胺制劑(57)摘要本發(fā)明提供了一種人工牛黃微膠囊，包括：芯材和包裹所述芯材的壁材，所述芯材為人工牛黃，所述壁材為改性淀粉。本發(fā)明還提供了一種人工牛黃微膠囊的制備方法。本發(fā)明還提供了一種復(fù)方氨酚烷胺制劑。本發(fā)明以人工牛黃為芯材，以改性淀粉為壁材制備得到的人工牛黃微膠囊不僅能夠掩蓋人工牛黃的不良?xì)馕?，而且具有較高的溶出度。本發(fā)明將芯材的有機(jī)溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液，然后依次進(jìn)行均質(zhì)和噴霧干燥后得到人工牛黃微膠囊，實(shí)現(xiàn)了固體物質(zhì)的微膠囊化，微膠囊產(chǎn)率和效率均較高。本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊可以用于制備復(fù)方氨酚烷胺片，不僅減少了復(fù)方氨酚烷胺片的不良?xì)馕叮沂沟脧?fù)方氨酚烷胺片具有較高的溶出度和生物利用21.一種人工牛黃微膠囊，其特征在于，包括：芯材和包裹所述芯材的壁材，所述芯材為2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人工牛黃微膠囊，其特征在于，所述改性淀粉為辛烯基琥珀酸酯化淀粉。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的人工牛黃微膠囊，其特征在于，所述人工牛黃與所述改性淀粉的質(zhì)量比為5～25:25～45。4.一種人工牛黃微膠囊的制備方法，包括：a)將芯材的有機(jī)溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液；b)將所述懸濁液依次進(jìn)行均質(zhì)和噴霧干燥后得到人工牛黃微膠囊，所述芯材為人工牛5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述芯材的有機(jī)溶液為芯材的乙醇溶液；所述芯材與乙醇的質(zhì)量比為5～25:25～60。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述壁材水溶液按照以下方法制備：將水加熱至80℃~85℃,加入壁材溶解，冷卻至室溫；所述壁材與水的質(zhì)量比為1～5:10。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)包括：將所述懸濁液進(jìn)行分散；將所述分散后的懸濁液依次進(jìn)行第一次均質(zhì)和第二次均質(zhì)；將經(jīng)過均質(zhì)的懸濁液進(jìn)行噴霧干燥，得到人工牛黃微膠囊。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述第一次均質(zhì)的壓力為20MPa~30MPa,所述第二次均質(zhì)的壓力為2MPa～10MPa。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為180℃~200℃,出風(fēng)溫度為80℃~100℃。10.一種復(fù)方氨酚烷胺制劑，其特征在于，包括權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的人工牛黃微膠囊或者按照權(quán)利要求5～9任意一項(xiàng)所述的方法制備的人工牛黃微膠囊。3人工牛黃微膠囊、其制備方法及復(fù)方氨酚烷胺制劑技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種人工牛黃微膠囊、其制備方法及復(fù)方氨酚烷胺制劑。祛痰利咽的功能，常用于熱病發(fā)熱、咽喉腫痛、痰涎壅盛等癥?，F(xiàn)代藥理研究證明牛黃有解來酸氯苯那敏、人工牛黃；在其成品的檢測中，對于由人工牛黃引起不良嗅味的現(xiàn)象沒有具有要求，但是在實(shí)際市場銷售過程中，部分消費(fèi)者對成品中的不良嗅味提出了之一，服用時(shí)常導(dǎo)致惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。為了改善感康的不良嗅味，公開號(hào)為CN102488712A的中國發(fā)明專利公開了一種采用人工牛黃β-環(huán)糊精包合技術(shù)去除感康嗅味的方法，該方法能夠掩蓋人工牛黃的不良嗅味，但是該方法在放大生產(chǎn)時(shí)對工藝條件要求比較嚴(yán)格，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大。更為重要的是，該方法制備的感康的溶出度較低。發(fā)明內(nèi)容[0004]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種人工牛黃微膠囊、其制備方法及復(fù)方氨酚烷胺制劑，本發(fā)明制備的人工牛黃微膠囊用于復(fù)方氨酚烷胺制劑時(shí)，不僅可以減少不良嗅味，而且使得復(fù)方氨酚烷胺制劑具有較高的溶出度。[0007]優(yōu)選的，所述人工牛黃與所述改性淀粉的質(zhì)量比為5～25:25～45。[0008]本發(fā)明還提供了一種人工牛黃微膠囊的制備方法，包括：[0009]a)將芯材的有機(jī)溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液；[0010]b)將所述懸濁液依次進(jìn)行均質(zhì)和噴霧干燥后得到人工牛黃微膠囊，所述芯材為人[0011]優(yōu)選的，所述芯材的有機(jī)溶液為芯材的乙醇溶液；所述芯材與乙醇的質(zhì)量比為[0012]優(yōu)選的，所述壁材水溶液按照以下方法制備：[0013]將水加熱至80℃~85℃,加入壁材溶解，冷卻至室溫；[0014]所述壁材與水的質(zhì)量比為1～5:10。4[0016]將所述懸濁液進(jìn)行分散；[0017]將所述分散后的懸濁液依次進(jìn)行第一次均質(zhì)和第二次均質(zhì)；[0018]將經(jīng)過均質(zhì)的懸濁液進(jìn)行噴霧干燥，得到人工牛黃微膠囊。[0019]優(yōu)選的，所述第一次均質(zhì)的壓力為20MPa～30MPa,所述第二次均質(zhì)的壓力為[0020]優(yōu)選的，所述噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為180℃~200℃,出風(fēng)溫度為80℃~100℃。[0021]本發(fā)明還提供了一種復(fù)方氨酚烷胺制劑，包括上述技術(shù)方案所述的人工牛黃微膠囊或者按照上述技術(shù)方案所述的方法制備的人工牛黃微膠囊。[0022]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以人工牛黃為芯材，以改性淀粉為壁材制備得到的人工牛黃微膠囊不僅能夠掩蓋人工牛黃的不良?xì)馕叮揖哂休^高的溶出度。本發(fā)明將芯材的有機(jī)溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液，然后將所述懸濁液依次進(jìn)行均質(zhì)和噴霧干燥后得到人工牛黃微膠囊，實(shí)現(xiàn)了固體物質(zhì)的微膠囊化，微膠囊產(chǎn)率和效率均較高。[0023]本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊可以用于制備復(fù)方氨酚烷胺制劑，例如復(fù)方氨酚烷胺片，不僅減少了復(fù)方氨酚烷胺片的不良?xì)馕?，而且使得?fù)方氨酚烷胺片具有較高的溶出度，提高其生物利用度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊對不良?xì)馕兜难谏w率針對不同年齡段人群均具有顯著性，顯著率超過94%;含所述人工牛黃微膠囊的復(fù)方氨酚烷胺片溶出度高達(dá)97%。具體實(shí)施方式述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。[0026]本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊以人工牛黃為芯材，本發(fā)明對所述人工牛黃的來源[0027]本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊以改性淀粉為壁材，在本發(fā)明中，所述改性淀粉優(yōu)選為辛烯基琥珀酸酯化淀粉，以辛烯基琥珀酸酯化淀粉作為壁材制備得到的人工牛黃微膠囊不僅能夠掩蓋人工牛黃的氣味，微膠囊產(chǎn)率和效率均較高，而且使得復(fù)方氨酚烷胺制劑具有較高的溶出度。[0028]在本發(fā)明中，所述人工牛黃與所述改性淀粉的質(zhì)量比優(yōu)選為5～25:25～45,更優(yōu)選為10～20:30～40。[0029]本發(fā)明還提供了一種人工牛黃微膠囊的制備方法，包括：[0030]a)將芯材的有機(jī)溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液；[0031]b)將所述懸濁液依次進(jìn)行均質(zhì)和噴霧干燥后得到人工牛黃微膠囊，所述芯材為人[0032]本發(fā)明首先將芯材的有機(jī)溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液，所述芯材為人5工牛黃，所述壁材為改性淀粉，優(yōu)選為辛烯基琥珀酸酯化淀粉。在本發(fā)明中，所述芯材的有機(jī)溶液優(yōu)選為芯材的乙醇溶液，將芯材溶于乙醇即可。所述芯材的乙醇溶液中，所述芯材與乙醇的質(zhì)量比優(yōu)選為5～25:25～60,更優(yōu)選為10～20:30～50。[0033]在本發(fā)明中，所述壁材水溶液優(yōu)選按照以下方法制備：[0034]將水加熱至80℃~85℃,加入壁材溶解，冷卻至室溫；[0035]所述壁材與水的質(zhì)量比為1～5:10。[0036]首先將水加熱至80℃~85℃,更優(yōu)選加熱至82℃,攪拌的條件下加入壁材使壁材充分溶解于水中，冷卻至室溫后得到壁材水溶液。在所述壁材水溶液中，所述壁材與水的質(zhì)量比優(yōu)選為1～5:10,更優(yōu)選為3:10。[0037]得到芯材的有機(jī)溶液和壁材水溶液后，將芯材的有機(jī)溶液加入到壁材水溶液中，攪拌均勻形成懸濁液。在本發(fā)明中，所述攪拌的時(shí)間優(yōu)選為10miin～30min。[0038]得到懸濁液后，將其進(jìn)行均質(zhì)和噴霧干燥后即可得到人工牛黃微膠囊，具體包括以下步驟：[0039]將所述懸濁液進(jìn)行分散；[0040]將所述分散后的懸濁液依次進(jìn)行第一次均質(zhì)和第二次均質(zhì)；[0041]將經(jīng)過均質(zhì)的懸濁液進(jìn)行噴霧干燥，得到人工牛黃微膠囊。[0042]首先將得到的懸濁液在高速分散器中進(jìn)行分散，使懸濁液盡量均勻，所述高速分散器的轉(zhuǎn)速優(yōu)選為20000r/min～25000r/min,更優(yōu)選為22000r/min;分散時(shí)間優(yōu)選為1min～3min,更優(yōu)選為1min。[0043]將經(jīng)過分散后的懸濁液依次進(jìn)行第一次高壓均質(zhì)和第二次高壓均質(zhì)，所述第一次高壓均質(zhì)的壓力優(yōu)選為20MPa～30MPa,更優(yōu)選為30MPa;第二次高壓均質(zhì)的壓力優(yōu)選為2MPa～10MPa,更優(yōu)選為5MPa。干燥時(shí)，所述噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度優(yōu)選為180℃~200℃,更優(yōu)選為195℃;出風(fēng)溫度優(yōu)選為80℃~100℃,更優(yōu)選為95℃;蠕動(dòng)泵的進(jìn)料量優(yōu)選為20r/min～40r/min。[0045]得到人工牛黃微膠囊后，按照以下方法對其進(jìn)行檢測：[0046]照高效液項(xiàng)色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VD)測定微膠囊中人工牛黃的含量：[0047]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇一三氯甲烷-1%磷酸溶液(80:14:6)為流動(dòng)相，檢測波長為449nm,理論板數(shù)按膽紅素峰計(jì)算，應(yīng)不低于1500。[0048]對照品溶液的制備精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的膽紅素對照品適量，置棕色容[0049]供試品溶液的制備取微膠囊2g,精密稱定，置100ml具塞雉形瓶中，加入50ml三氯[0050]測定精密吸取對照品與供試品溶液各10μ1,注入液相色譜儀，測定，計(jì)算包合物中人工牛黃的含量(人工牛黃中膽紅素含量按0.63%計(jì))。[0051]根據(jù)上述確定的方法，測定微膠囊中的人工牛黃：6[0052]微膠囊化效率/%=微膠囊包埋芯材的含量/(微膠囊包埋芯材的含量+微膠囊表面未被包埋芯材的含量)×100%;[0053]微膠囊化產(chǎn)率/%=(微膠囊包埋芯材的含量+微膠囊表面未被包埋芯材的含量)/投入產(chǎn)品中芯材的總含量×100%。[0054]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的人工牛黃的微膠囊化效率可達(dá)88.21%～91.37%,微膠囊化產(chǎn)率可達(dá)71.78%～90.03%。[0055]本發(fā)明還提供了一種復(fù)方氨酚烷胺制劑，包括上述技術(shù)方案所述的人工牛黃微膠囊或者按照上述技術(shù)方案所述的方法制備的人工牛黃微膠囊。[0056]在本發(fā)明中，所述復(fù)方氨酚烷胺制劑還包括對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和藥學(xué)上可接受的輔料。[0057]本發(fā)明對所述復(fù)方氨酚烷胺制劑中各組分的含量沒有特殊限制，按照現(xiàn)有公開的復(fù)方氨酚烷胺片中各組分的含量進(jìn)行調(diào)整即可。作為優(yōu)選，對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和人工牛黃微膠囊以人工牛黃計(jì)的質(zhì)量比為250:100:15:2:10。作為優(yōu)選，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括蔗糖、淀粉、硬脂酸鎂和β-環(huán)糊精。[0058]在本發(fā)明中，所述復(fù)方氨酚烷胺制劑可以是復(fù)方氨酚烷胺制片、復(fù)方氨酚烷胺膠囊或者復(fù)方氨酚烷胺顆粒劑等，優(yōu)選為復(fù)方氨酚烷胺片。[0059]所述復(fù)方氨酚烷胺片優(yōu)選按照以下方法制備：輔料加入濕法制粒機(jī)中制粒、壓片后得到。氯苯那敏過篩粉碎，然后與填充劑等輔料混合進(jìn)行濕法制粒，再加入潤滑劑等輔料進(jìn)行壓[0062]本發(fā)明提供的復(fù)方氨酚烷胺制劑中包括人工牛黃微膠囊，不僅減少了復(fù)方氨酚烷胺片的不良?xì)馕叮沂沟脧?fù)方氨酚烷胺片具有較高的溶出度和生物利用度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的含人工牛黃微膠囊的復(fù)方氨酚烷胺制劑對不良?xì)馕兜难谏w率針對不同年齡段人群均具有顯著性，顯著率超過94%;含所述人工牛黃微膠囊的復(fù)方氨酚烷胺片的溶出度高達(dá)97%。[0064]實(shí)施例1[0065]將去離子水加熱到82℃,在攪拌器上邊攪拌邊加入300g的辛烯基琥珀酸酯化淀以300r/min攪拌均勻形成懸液；[0067]用高速分散器以22000r/min的速度分散1min,再進(jìn)行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa,第二級均質(zhì)壓力為5MPa;然后采用高速離心噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為195℃,出風(fēng)溫度為95℃,蠕動(dòng)泵進(jìn)料量為30r/min,制備得到人工牛黃微膠囊。[0068]實(shí)施例2[0069]將去離子水加熱到82℃,在攪拌器上邊攪拌邊加入600g的辛烯基琥珀酸酯化淀粉至其完全溶解，冷卻至室溫后，作為壁材溶液；7[0070]稱取100g人工牛黃，溶于500mL乙醇中，加入壁材溶液中，進(jìn)行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；[0071]用高速分散器以22000r/min的速度分散1min,再進(jìn)行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa,第二級均質(zhì)壓力為5MPa;然后采用高速離心噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為195℃,出風(fēng)溫度為95℃,蠕動(dòng)泵進(jìn)料量為30r/min,制備得到人工牛黃微膠囊。[0072]實(shí)施例3[0073]將去離子水加熱到82℃,在攪拌器上邊攪拌邊加入900g的辛烯基琥珀酸酯化淀[0074]稱取150g人工牛黃，溶于750mL乙醇中，加入壁材溶液中，進(jìn)行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；[0075]用高速分散器22000r/min分散1min,再進(jìn)行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa,第二級均質(zhì)壓力為5MPa;然后采用高速離心噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為195℃,出風(fēng)溫度為95℃,蠕動(dòng)泵進(jìn)料量為30r/min,制備得到人工牛黃微膠囊。[0076]實(shí)施例4[0077]將去離子水加熱到82℃,在攪拌器上邊攪拌邊加入1800g的辛烯基琥珀酸酯化淀[0078]稱取300g人工牛黃，溶于1500mL乙醇中，加入壁材溶液中，進(jìn)行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；[0079]用高速分散器22000r/min分散1min,再進(jìn)行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa,第二級均質(zhì)壓力為5MPa;然后采用高速離心噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為195℃,出風(fēng)溫度為95℃,蠕動(dòng)泵進(jìn)料量為30r/min,制備得到人工牛黃微膠囊。[0080]按照上文所述方法對其進(jìn)行檢測，實(shí)施例1～4的微膠囊化效率可達(dá)88.21%~91.37%,微膠囊化產(chǎn)率可達(dá)71.78%～90.03%。[0081]實(shí)施例5對乙酰氨基酚人工牛黃微膠囊(按人工牛黃計(jì))10g淀粉硬脂酸鎂制成1000片8來酸氯苯那敏、實(shí)施例1制備的人工牛黃微膠囊加入高效濕法混合機(jī)中混勻，以12%淀粉[0086]實(shí)施例6人工牛黃微膠囊(按人工牛黃計(jì))淀粉制成1000片來酸氯苯那敏、實(shí)施例2制備的人工牛黃微膠囊加入高效濕法混合機(jī)中混勻，以12%淀粉[0091]實(shí)施例7人工牛黃微膠囊(按人工牛黃計(jì))蔗糖淀粉制成1000片來酸氯苯那敏、實(shí)施例3制備的人工牛黃微膠囊加入高效濕法混合機(jī)中混勻，以12%淀粉9[0097]由于人工牛黃氣味對不同人的刺激不同，因此，在進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)，采用同一人對不同方法生產(chǎn)的成品同時(shí)進(jìn)行比較，根據(jù)試驗(yàn)人的描述進(jìn)行總結(jié)。具體描述方法按不同分值進(jìn)行計(jì)算，計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)分為：[0099]對照組1:市售人工牛黃；[0100]對應(yīng)的試驗(yàn)組與對照組差別分值：非常顯著4分、顯著3分、不顯著2分、無差別1[0101]人口學(xué)統(tǒng)計(jì)，按年齡分組：18～35歲、36～55歲、56～65歲；[0102]人員剔除：有鼻炎者，正患感冒者，其他對氣味障礙者；[0103]性別：男女各半；[0104]數(shù)量：每組50人；[0106]結(jié)果見表1和表2,表1為本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊的不良嗅味差別試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)表，表2為本發(fā)明提供的復(fù)方氨酚烷胺片的不良嗅味差別試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)表。[0107]表1本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊的不良嗅味差別試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)表年齡(歲)1分顯著率20410230[0109]由表1可知，本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊對不良?xì)馕兜难谏w率針對不同年齡段人群均具有顯著性，其顯著率全部超過94%,達(dá)到了掩蓋人工牛黃的不良異味的目的。[0110]實(shí)施例9對乙酰氨基酚250g鹽酸金剛烷胺100g咖啡因15g馬來酸氯苯那敏2g人工牛黃微膠囊(按人工牛黃計(jì))10g淀粉8g硬脂酸鎂8g制成1000片施例1制備的人工牛黃微膠囊，加入高效濕法混合制粒機(jī)中，用12%淀粉漿制粒、沸騰干燥[0115]比較例1[0116]將去離子水加熱到82℃,在攪拌器上邊攪拌邊加入300g的阿拉伯膠至其完全溶以300r/min攪拌均勻形成懸液；[0118]用高速分散器以22000r/min的速度分散1min,再進(jìn)行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa,第二級均質(zhì)壓力為5MPa;然后采用高速離心噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為195℃,出風(fēng)溫度為95℃,蠕動(dòng)泵進(jìn)料量為30r/min,制備得到人工牛黃微膠囊。對乙酰氨基酚250g鹽酸金剛烷胺100g咖啡因15g馬來酸氯苯那敏2g人工牛黃微膠囊(按人工牛黃計(jì))10g淀粉8g硬脂酸鎂8g較例1制備的人工牛黃微膠囊，加入高效濕法混合制粒機(jī)中，用12%淀粉漿制粒、沸騰干燥[0124]將去離子水加熱到82℃,在攪拌器上邊攪拌邊加入150g的明膠和150g的蔗糖至