醫(yī)學(xué)資料 rFVIIa的作用機制與腦出血的治療

腦出血的診斷和治療

北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升腦出血:流行病學(xué)中國每年約600,000名新發(fā)腦出血病人，而且還在增長…SlideNo.2?*?2025/2/19高死亡率(30-50%)高致殘率:僅20%恢復(fù)自理能力缺乏有效的治療手段

–所有研究都是負(fù)性或中性的1-2腦出血:流行病學(xué)SlideNo.3?*?2025/2/19呼吸功能障礙血壓通過CT掃描明確診斷:缺血性或出血性卒中機械通氣目前的治療措施顱內(nèi)壓癥狀發(fā)生降壓藥物預(yù)防甘露醇外科治療開顱手術(shù)立體定向抽吸目前腦出血的治療方法抽搐SlideNo.4?*?2025/2/19STICH研究1,033名患者入選試驗根據(jù)臨床情況，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機在癥狀發(fā)作72小時內(nèi)入選早期手術(shù)早期未行手術(shù)(但>20%的患者在稍后行手術(shù))對死亡率無影響對臨床結(jié)局無影響8分?jǐn)U展的GOS早期手術(shù)早期未行手術(shù)差的臨床結(jié)局63%64%好的臨床結(jié)局26%24%MendelowAD,etal,

Lancet2005;365:387

SlideNo.5?*?2025/2/19腦出血(ICH)

–專家引言“對于中風(fēng)確切的治療措施,有很大的醫(yī)療需求Foraproventreatmentinstrokethereisahugeunmetneed”DrPhilipTeal象所有其他參與中風(fēng)的研究者,我經(jīng)歷了很多失敗的試驗,總是感到很失望-因此這項研究很受歡迎“Likeallstroketrialists,I’vebeeninvolvedinmanynegativestudiesandI’musedtodisappointment–sothisismostwelcome”DrStephenDavis對于致殘率和致死率很高的中風(fēng),我們期盼有確切療效的藥物“Thereisaneedfortreatmentforthisdeadlyanddisablingformofstroke”DrThorstenSteiner盡管經(jīng)過幾十年的探索和研究,目前對于腦內(nèi)出血仍然沒有有效的治療“ICHhasnoeffectivetreatmentsofar,despitedecadesofresearchandclinicaltrials”DrStephanMayer引自世界中風(fēng)大會,2004SlideNo.6?*?2025/2/19早期血腫增加腦內(nèi)出血在起病內(nèi)數(shù)分鐘完成神經(jīng)功能的惡化歸因于腦水腫和出血周圍的占位效應(yīng)Mayer.Stroke2003;34:224-229傳統(tǒng)的觀點早期血腫持續(xù)擴(kuò)大繼發(fā)多灶性出血損傷組織的再出血近期的觀點SlideNo.7?*?2025/2/19ICH早期出血是持續(xù)性的第一次CT掃描發(fā)病后1小時(A)

6小時后癥狀惡化，第二次CT檢查血腫明顯增加(B)Source:ReproducedbypermissionfromQureshiAI,etal,SpontaneousIntracerebral

Hemorrhage,NEnglJMed2001;344(19):1450-1460.SlideNo.8?*?2025/2/19ICH早期血腫體積增加的研究Brottetal1997,Stroke1997;28:1-5.Brottetal(1997):

對103例ICH發(fā)作3小時內(nèi)的病人進(jìn)行掃描基線掃描后1小時內(nèi)有2/3的病例有血腫體積增加!有38%的患者其血腫體積增加高達(dá)33%以上SlideNo.9?*?2025/2/19死亡痊愈腦出血體積是30天臨床

結(jié)局的決定性因素對于出血量>30ml的患者,幾乎不可能有好的預(yù)后能否通過早期抑制血腫的增加來改善腦出血患者的預(yù)后?!Source:Broderick,etal,Stroke.1993;24:987.SlideNo.10?*?2025/2/19呼吸功能障礙血壓通過CT掃描明確診斷（缺血性卒中或出血性卒中）機械通氣目前的治療措施持續(xù)出血顱內(nèi)壓癥狀發(fā)生未來的目標(biāo)：早期干預(yù)，靶向治療降壓藥物預(yù)防甘露醇諾其?外科治療開顱手術(shù)立體定向抽吸血栓形成腦出血新的治療方向抽搐SlideNo.11?*?2025/2/19Hoffmanetal.BloodCoagul

Fibrinolysis1998;9(suppl1):S61.活化血小板血小板TFVIIIaVaVIIaXII組織因子-

呈遞細(xì)胞VaTFVIIaXaIIaIXVVaIIVIII/vWFVIIIaIXaXIXaIIaXa正常凝血過程凝血酶爆發(fā)SlideNo.12?*?2025/2/19rFVIIa的作用機制

rFVIIa

/組織因子相互作用

(TF只在損傷部位暴露)凝血酶原在活化血小板表面激活FX產(chǎn)生“凝血酶爆發(fā)”

(血小板只在損傷部位活化)凝血酶爆發(fā)凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白SlideNo.13?*?2025/2/19rFVIIa作用于損傷局部(組織因子和活化的血小板):快速抑制持續(xù)出血避免血栓的發(fā)生改善病人的預(yù)后

ImagecourtesyS.Kasner,MD.rFVIIa的作用機制與腦出血的治療SlideNo.14?*?2025/2/19rFVIIa的國際多中心研究

全球多中心研究#1371研究（400個病人）rFVIIa劑量:40,80and160μg/kg安全性及劑量遞增（非USA

48個病人）#1389研究rFVIIa劑量:10,20,40,80,120及160μg/kg安全性及劑量遞增

（USA

40個病人）#2073研究rFVIIa劑量:5,20,40and80μg/kgSlideNo.15?*?2025/2/19應(yīng)用于腦出血的臨床證據(jù)N=400病人進(jìn)行隨機CT基礎(chǔ)值安慰劑

N=100諾其?40μg/kgN=100諾其?

80μg/kgN=100諾其?

160μg/kgN=100療效用藥后24h血腫增加的百分比臨床轉(zhuǎn)歸

死亡率

mRS

Barthel

指數(shù)E-GOSNIHSSGCSEuro-QOL24小時90天≤60分鐘<3小時基礎(chǔ)狀態(tài)，24小時和72小時進(jìn)行CT掃描安全性不良事件觀察90天時的不良事件SlideNo.16?*?2025/2/19AustraliaNew

Zealand10sitesUnited

States11sitesCanada6sitesEurope

40sitesAsia6sites

20國家73中心

入選時間:8/29/02

至6/3/04SlideNo.17?*?2025/2/19應(yīng)用于腦出血的臨床證據(jù)1.BrottTetal.Stroke.1997;28:1-52.MayerSAetal.NEnglJMed.2005;352:777-785.迄今為止規(guī)模最大的腦出血藥物學(xué)治療研究SlideNo.18?*?2025/2/19結(jié)果:開始治療的時間400病人隨機ITT病例=3991人退出治療時間平均癥狀發(fā)作-CT間隔114±35min平均CT-治療間隔 54±21min平均癥狀發(fā)作-治療時間 167±32min02hrs3hrs1hr癥狀發(fā)作-CTCT－治療SlideNo.19?*?2025/2/19治療24h后出血量

的平均改變0.0175整體趨勢評估11%p=0.01514%p=0.04916%p=0.0729%p-Value160μg/kg80μg/kg40μg/kg安慰劑p=0.0112

綜合rFVIIa

vs

安慰劑安慰劑40μg/kg80μg/kg160μg/kgp-Value31%16%p=0.04214%p=0.02513%p=0.0140.0156整體趨勢評估p=0.006綜合rFVIIa

vs

安慰劑ICH+IVH體積ICH體積SlideNo.20?*?2025/2/1916%治療24h后出血量

的平均改變29%14%11%P=0.015*P=0.012*160μg/kg80μg/kg40μg/kg安慰劑治療組聯(lián)合14%*ICTRvalues52%RR45%RR62%RRRR=relativereduction相對下降rFVIIa

組減少持續(xù)出血達(dá)52%SlideNo.21?*?2025/2/19

rFVIIa

組減少7-14ml72h后腦損傷體積的絕對改變p<0.05p<0.05p<0.005p<0.05p<0.005-1.6-2.9-5.1-3.9-6.5-8.0-7.1-11.2-13.8死亡率降低38％*Chi-squaretest34%38%38%相對降低pValue*0.02519%18%18%29%160μg/kg80μg/kg40μg/kg安慰劑p=0.025綜合rFVIIa

vs

安慰劑

SlideNo.23?*?2025/2/190–1無明顯功能障礙100%80%60%40%20%0%160μg/kg80μg/kg40μg/kgPlacebo2–3輕至中度功能障礙4–5中重度至重度功能障礙6死亡90天時mRS

MayerSAetal.NEnglJMed.2005;352:777-785.安慰劑40μg/kg80μg/kg160μg/kgmRS4–669%55%P=0.01849%P=0.00854%P=0.023SlideNo.24?*?2025/2/1990天時的巴氏指數(shù)

BarthelIndex95–100:fullfunctionality;BarthelIndex≥60:functionalindependence;BarthelIndex0–50:severelyfunctionallyimpaired.完全功能恢復(fù)嚴(yán)重功能障礙死亡生活自理SlideNo.25?*?2025/2/19各項評分的具體結(jié)果SlideNo.26?*?2025/2/19血栓發(fā)生的嚴(yán)重不良事件安慰劑40μg/kg80μg/kg160μg/kgp-value*2%6%4%10%0.12血栓發(fā)生的頻率(SAEs)*Fisher’sExacttest致死或致殘的不良事件在