第九章 抗糖尿病藥－胰島素與口服降血糖藥課件

Chapter胰島素第九章

抗糖尿病藥－胰島素與

口服降血糖藥

Chapter胰島素糖尿?。阂葝u素絕對(duì)或相對(duì)不足導(dǎo)致的一種代謝紊亂性疾病1型（IDDM）自身免疫機(jī)制引起β細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)缺乏2型（NIDDM）：β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗概述Chapter胰島素糖尿病是：常見(jiàn)?。豪先?、中年人、青少年多發(fā)病：20歲以上大于2000萬(wàn)，我國(guó)患者多于3000萬(wàn)，60歲以上占11.34%發(fā)病率改變:上升低齡化全球有糖尿病患者1.43億預(yù)計(jì)2025年將超過(guò)3億預(yù)后：死亡率僅次于腫瘤、心血管疾病

Chapter胰島素高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝疾病：胰島素分泌不足靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性↓特征：血糖↑尿糖↑

DM特點(diǎn)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、電解質(zhì)、水、代謝紊亂多尿、多飲、多食、體重下降Chapter胰島素病因復(fù)雜，是多因素的結(jié)果病毒感染因素遺傳因素其它：年齡、飲食習(xí)慣、肥胖、生活環(huán)境最近英國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)：過(guò)量胰島淀粉多肽（1APP）使胰島B細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞Chapter胰島素DM診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO標(biāo)準(zhǔn)①有癥狀、一天中任何時(shí)候血糖≥11.1mmol/L，空腹血糖≥7.8mmol/L②有或無(wú)糖尿病癥狀，空腹血糖二次均≥7.8mmol/L③有癥狀而空腹血糖未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，于過(guò)夜空腹后口服G.S75克2h后血糖≥11.1mmol/L。④無(wú)癥狀、但口服G.S糖耐量1h及2h血糖≥11.1mmol/L，或兩次口服糖耐量試驗(yàn)2h血糖≥11.1mmol/L。Chapter胰島素DM并發(fā)癥急性1．糖尿病酮癥酸中毒（乙酰乙酸、羥丁酸、丙酮）、血糖↑臨床表現(xiàn)：口渴、多尿、多飲、頭暈、乏力、惡心、嘔吐、呼吸深大，有爛蘋(píng)果氣味，腎血流量減少，腎功能↓，甚至發(fā)生腎衰。Chapter胰島素2．高滲性非酮癥性糖尿病昏迷臨床表現(xiàn)：昏睡不醒、幻覺(jué)、定向障礙、抽搐、血漿滲透壓增高是本病診斷依據(jù)。DM并發(fā)癥Chapter胰島素3．乳酸性酸中毒機(jī)體缺氧、體內(nèi)乳酸↑服用過(guò)量降糖靈可使乳酸增加，腎功能減退者更易發(fā)生乳酸性酸中毒DM并發(fā)癥Chapter胰島素DM并發(fā)癥4．機(jī)會(huì)性感染呼吸道、泌尿道、皮膚粘膜、肺部感染原因是免疫功能降低、低氧癥、高血糖Chapter胰島素慢性高血壓大血管并發(fā)癥:腦血管意外、冠心病、肢體壞死微血管并發(fā)癥:糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變神經(jīng)并發(fā)癥DM并發(fā)癥Chapter胰島素糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、β細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等）Chapter胰島素Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類(lèi)磺酰脲類(lèi)雙胍類(lèi)

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療Chapter胰島素第一節(jié)胰島素（insulin）胰島素為酸性蛋白質(zhì)，胰腺β細(xì)胞分泌。臨床制劑：牛、豬胰腺提取。人工合成：利用大腸桿菌經(jīng)重組DNA技術(shù)。

Chapter胰島素ThrChapter胰島素【作用機(jī)制】Chapter胰島素Chapter胰島素胰島素對(duì)物質(zhì)代謝過(guò)程具有廣泛的影響糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加速氧化和酵解，促進(jìn)糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質(zhì)合成增加。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少Chapter胰島素1958年12月底，研究項(xiàng)目正式啟動(dòng)后，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)研究所與中國(guó)科學(xué)院有機(jī)化學(xué)研究所、北京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)教研室合作。大兵團(tuán)作戰(zhàn)

1965年9月17日，經(jīng)過(guò)6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)———結(jié)晶牛胰島素。1966年12月27日，是毛澤東73歲生日的第二天，《人民日?qǐng)?bào)》發(fā)表了一篇社論，宣布“我國(guó)在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素”。瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)化學(xué)組主席、教授蒂塞劉斯對(duì)人工合成胰島素給予很高的評(píng)價(jià)：“你們可以從教科書(shū)中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書(shū)中學(xué)會(huì)人工合成胰島素?！毖韵轮猓斯ず铣梢葝u素是一項(xiàng)獨(dú)創(chuàng)性的科學(xué)研究成果?；诜N種原因，人工合成胰島素被大家認(rèn)為是中國(guó)人獲得諾貝爾獎(jiǎng)的最好機(jī)會(huì)之一。人工合成胰島素合成胰島素為何無(wú)緣諾獎(jiǎng)：研究方法無(wú)創(chuàng)新Chapter胰島素四.臨床應(yīng)用重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病Chapter胰島素體內(nèi)過(guò)程口服無(wú)效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，制成中、長(zhǎng)效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射Chapter胰島素Chapter胰島素五.不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過(guò)敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致反應(yīng)性高血糖：低血糖代償性導(dǎo)致生長(zhǎng)激素、NA、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素分泌增多，出現(xiàn)高血糖胰島素耐受性局部反應(yīng)：脂肪萎縮Chapter胰島素胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應(yīng)明顯降低Chapter胰島素分類(lèi)急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，且無(wú)并發(fā)癥抗胰島素受體抗體，抗胰島素物質(zhì)增多

受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）Chapter胰島素第二節(jié)口服降糖藥Chapter胰島素降血糖藥的分類(lèi)（按適用人群）口服降血糖藥有兩類(lèi)：磺酰脲類(lèi)有甲苯磺丁脲，氯磺丙脲和格列苯脲（優(yōu)降糖）。能刺激胰島

細(xì)胞釋放胰島素，只對(duì)胰腺功能未完全喪失的患者有效。雙胍類(lèi)于胰腺功能完全喪失的患者有效。引起乳酸性酸血癥。Chapter胰島素口服降血糖藥的分類(lèi)（按機(jī)制）促胰島素分泌劑：磺酰脲類(lèi)增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類(lèi)胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類(lèi)胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類(lèi)減少腸道吸收葡萄糖的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑類(lèi)改善糖尿病并發(fā)癥的藥物Chapter胰島素一、磺酰脲類(lèi)

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齊特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)

Chapter胰島素1.甲苯磺丁脲化學(xué)名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺性質(zhì)：幾乎不溶于水磺酰脲有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，產(chǎn)生正丁胺臭味，可鑒定。Chapter胰島素應(yīng)用：降糖作用較弱，但安全有效，用于治療輕中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。代謝：在肝臟內(nèi)降解氧化為羥基或羧基衍生物而失活，主要從腎臟排出。半衰期6h左右，短效藥罕有急性毒性作用，但肝腎功能不良者忌用。Chapter胰島素2.格列苯脲第二代代表藥化學(xué)名：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末，幾乎無(wú)臭，無(wú)味。不溶于水。對(duì)濕度比較敏感，易水解。過(guò)程與甲苯磺丁脲相似。代謝：不同于第一代，主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。第二代藥物總體比第一代吸收更快，血漿蛋白結(jié)合率更高，作用更強(qiáng)，毒性更低。Chapter胰島素3.格列美脲新一代降糖藥降糖效果與格列苯脲相似，但用量小，更安全，特別適用于對(duì)其他磺酰脲類(lèi)失效的患者。Chapter胰島素(一)藥理作用機(jī)制

降血糖

內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島β細(xì)胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力）對(duì)水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用對(duì)凝血功能的影響第三代磺酰脲類(lèi)抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力Chapter胰島素(二)體內(nèi)過(guò)程口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高

t1/2:氯磺丙脲最長(zhǎng)，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出Chapter胰島素Chapter胰島素(三)臨床應(yīng)用糖尿病胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病（飲食控制無(wú)效）對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥

Chapter胰島素(四)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖Chapter胰島素(五)藥物相互作用

血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）合用，作用減弱?？诜茉兴幨挂葝u素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖Chapter胰島素二、雙胍類(lèi)降糖機(jī)制：增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖；能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改善胰島素抵抗。歷程：苯乙雙胍二甲雙胍丁福明乳酸中毒毒性較弱Chapter胰島素鹽酸二甲雙胍化學(xué)名：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽性質(zhì)：易溶于水，水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；與10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘顯紅色。代謝：吸收快，半衰期短，很少在肝臟代謝，也不如血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部以原形有尿排出，腎功能損害者禁用，老年人慎用。特點(diǎn)：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。II型糖尿病患者一經(jīng)確診應(yīng)盡早開(kāi)始使用二甲雙胍。Chapter胰島素三、苯丙氨酸類(lèi)那格列奈化學(xué)名：(-)-N-(反式-4-

異丙基環(huán)己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸無(wú)臭，味苦。不溶于水。毒性很低，降糖作用良好。為手性藥物Ｒ活性高出Ｓ100倍。代謝：產(chǎn)生至少8種代謝物，只有一種由微弱活性，其余均無(wú)。Chapter胰島素作用特點(diǎn)1.對(duì)胰島特異受體和K+-ATP通道的選擇性較高，故對(duì)心血管的影響較小，安全性高。2.對(duì)K+-ATP通道有“快開(kāi)”“快閉”作用，起效迅速，模擬人體生理模式3.對(duì)血糖水平更敏感，增強(qiáng)其在高血糖下活性4.在代謝受損時(shí)作用更強(qiáng)5.反復(fù)應(yīng)用無(wú)去敏作用被稱(chēng)為“胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑”“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”Chapter胰島素應(yīng)用：適用于通過(guò)抑制飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲雙胍不能有效控制血糖或?qū)Χ纂p胍不能耐受的患者及老年患者。其他同類(lèi)藥物瑞格列奈(第一個(gè))降血糖作用強(qiáng)，但由于K+-ATP通道選擇性低，心臟毒性高米格列奈(第三個(gè))起效更快，療效更強(qiáng)，不良反應(yīng)少，作為早期及輕度糖尿病的一線治療藥。Chapter胰島素四、噻唑烷二酮類(lèi)機(jī)制：增敏劑，通過(guò)改善胰島素抵抗（增加敏感性）對(duì)II型糖尿病產(chǎn)生治療作用馬來(lái)酸羅格列酮化學(xué)名：5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮馬來(lái)酸鹽代謝：體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝失活，幾乎無(wú)原型藥物排出，產(chǎn)物主要為N-脫甲基吡啶環(huán)，3-或5-羥基化產(chǎn)物應(yīng)用：適于飲食管理和運(yùn)動(dòng)治療未能滿意控制血糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幬锘蛞葝u素治療欠佳的II型糖尿病患者。主要不良反應(yīng)：引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高，輕度水腫及貧血。Chapter胰島素五、α-葡萄糖苷酶抑制藥1、藥品名稱(chēng)：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。2、作用及作用機(jī)制：抑制腸粘膜上皮的α-葡萄苷酶，阻止腸內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生，減少吸收而降低血糖。3、用途：治療輕、中度糖尿病。Chapter胰島素六、胰島素增敏藥1、藥品名稱(chēng)：羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮等。2、作用及作用機(jī)制：增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用。3、用途：治療其它降糖藥療效不佳的Ⅱ型糖尿病。Chapter胰島素七、其它瑞格列奈刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素而發(fā)揮降糖作用，主要用于Ⅱ型糖尿病。Chapter胰島素口服降血糖藥物作用及特點(diǎn)比較表藥物作用機(jī)理特點(diǎn)磺脲類(lèi)1.促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。2.增加細(xì)胞上胰島受體數(shù)量，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性，降低血糖1.降血糖強(qiáng)度依次為優(yōu)降糖、達(dá)美康、克糖利、美吡達(dá)、D-860、糖適平。2.降血糖作用持續(xù)最長(zhǎng)的是達(dá)美康、克糖利。非磺脲類(lèi)促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素而降糖，與磺脲類(lèi)不同，在于其通過(guò)不同受體結(jié)合以關(guān)閉β細(xì)胞膜中ATP-鉀通道，打開(kāi)鈣通道，使鈣的流入增加。1.起效快。2.作用時(shí)間短，可控制餐后高血糖。雙胍類(lèi)1.通過(guò)增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性和促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的無(wú)氧糖酵解而使糖的周?chē)迷黾樱?.促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucosetransporter-4）由細(xì)胞內(nèi)進(jìn)入漿膜而增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)；3.減少肝臟葡萄糖輸出；4.減慢葡萄糖在腸道吸收速率

Chapter胰島素續(xù)藥物作用機(jī)理特點(diǎn)α葡萄糖苷酶抑制劑1.通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制腸道中的α葡萄糖苷酶而減慢雙糖分解變?yōu)閱翁菑亩鴾p慢吸收。2.對(duì)口服葡萄糖、果糖和乳糖后的血糖升高無(wú)影響。3.對(duì)胰島素?zé)o直接分泌作用。長(zhǎng)期使用可使糖尿病腎病發(fā)生率降低。噻唑烷二酮類(lèi)為高選擇性過(guò)氧化物增殖體激活受體（PPARr）激動(dòng)劑。主要機(jī)理為激活脂肪及骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARr受體。改善胰島素抵抗、增加人體組織對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)胰島素的作用，能降低高血糖，減少肝糖原產(chǎn)生。此外TZD還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌心房利鈉肽-c（Anp-C）擴(kuò)張血管，并通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)分泌來(lái)調(diào)整血管張力，有利于防止高血壓和動(dòng)脈硬化降糖作用強(qiáng)，也利于甘油三酯、膽固醇趨于正常。Chapter胰島素口服降血糖藥物的不良反應(yīng)

藥物主要不良反應(yīng)慎用或禁用磺脲類(lèi)1.胃腸道反應(yīng)：食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、少數(shù)病人有瘙癢、皮膚過(guò)敏等。2.可使體重增