藥品非臨床研究質(zhì)量規(guī)范

GLPGLP是英文GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalSafetyStudies的縮寫，根據(jù)其內(nèi)容，可譯為藥品非臨床研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GLP產(chǎn)生的歷史60年代震驚世界的“反響停〞事件1972,1973年，新西蘭、丹麥?zhǔn)紫冗M(jìn)行了GLP立法其它藥害事件30年代，美國“磺胺酏劑〞50年代，法國的“有機錫〞60年代，日本的“氯碘喹林〞等等 GLP產(chǎn)生的歷史美國FDA對幾個平安性評價研究實驗室檢查，發(fā)現(xiàn)存在許多問題。主要有：實驗設(shè)計不充分，實施不仔細(xì)，分析、報告不準(zhǔn)確實驗記錄不及時、準(zhǔn)確，不完整，原始記錄及受試樣品的保存欠妥當(dāng)沒有實施保證數(shù)據(jù)可靠的質(zhì)量保證工作，也沒有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督人員GLP產(chǎn)生的歷史沒有保證研究人員具有資格并按受培訓(xùn)不注意遵守方案的實施，動物飼養(yǎng)管理、數(shù)據(jù)管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程〔SOP〕沒有充分監(jiān)督全部或局部合同實驗室進(jìn)行的研究提交報告前，未核對報告中數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性GLP產(chǎn)生的歷史工業(yè)生物測試實驗室〔IBT〕和生物統(tǒng)計測試公司的問題最嚴(yán)重FDA檢查處理結(jié)果：IBT有4人被控犯詐騙罪FDA審查的66個研究工程中有24個無效檢查結(jié)果促使FDA于1976年11月公布了GLP法規(guī)GLP產(chǎn)生的歷史1981，國際經(jīng)濟合作與開展組織〔OECD〕制定了GLP原那么80年代中，日本、韓國、瑞士、瑞典、德國、加拿大、荷蘭等國家制定了自己的GLPGLP產(chǎn)生的歷史我國GLP起步于90年代初91－93考察美、英、日等國的GLP實驗室國內(nèi)屢次專家會研討93年12月，國家科委發(fā)布了＜藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定＞99年10月，國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國務(wù)院賦予的職能，對GLP進(jìn)行了修改后重新發(fā)布GLP制定的目的(1)

提高實驗數(shù)據(jù)質(zhì)量，防止偶發(fā)變動絕對變動人類無法控制的機體及環(huán)境本身的變動如季節(jié)性、性周期、24h節(jié)律、伴隨營養(yǎng)成長變動等相對變動實驗處置、操作而產(chǎn)生的肌體反應(yīng)性變動如給藥、手術(shù)、實驗感染、禁食等偶發(fā)變動偶發(fā)變動、沒有規(guī)律是引起實驗誤差的主要原因動物自發(fā)感染、試驗操作誤差、藥品調(diào)配及記錄錯誤等GLP制定的目的(2)保證原始數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性評估某一商品的質(zhì)量是憑它的外觀、造型、功能及耐受性。而生物實驗報告那么不同，其實體是原始數(shù)據(jù)，只有保證原始數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的根底上，才能保證生物實驗報告的質(zhì)量GLP制定的目的(3)提高國際間平安性實驗數(shù)據(jù)相互利用率GLP----共同遵循的法規(guī)數(shù)據(jù)通用性----國際公認(rèn)GLP實驗室的安全性實驗+ICH指導(dǎo)原那么節(jié)省了人力、物力及新藥開發(fā)時間，降低新藥開發(fā)本錢GLP涉及的范圍范圍：在實驗室條件下,為評價藥品平安性,用實驗系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗單次給藥的毒性試驗反復(fù)給藥的毒性試驗三致試驗〔生殖毒性、致突變、致癌試驗〕各種刺激性試驗依賴性試驗評價藥品平安性有關(guān)的其它毒性試驗GLP為保證數(shù)據(jù)質(zhì)量所采措施(1)構(gòu)成要素的全體保證人－－－工作人員、組織機構(gòu)設(shè)備－－－設(shè)施、設(shè)備、儀器材料－－－實驗?zāi)Ｐ汀⑹茉囄?、試劑、飼料、飲用水方法－－－實驗方案、SOPGLP為保證數(shù)據(jù)質(zhì)量所采措施(2)文書化保證實驗方案、實驗實施、實驗總結(jié)報告全過程必須以文書形式記錄實驗操作以實驗方案及SOP為依據(jù)，任何一個實驗操作細(xì)節(jié)都有據(jù)可查GLP為保證數(shù)據(jù)質(zhì)量所采措施(3)QAU〔第三方〕確認(rèn)保證質(zhì)量保證部門〔QAU〕和上級有關(guān)部門以“第三方〞的身份及立場客觀地對實驗設(shè)施、GLP運轉(zhuǎn)狀態(tài)、實驗操作及原始數(shù)據(jù)進(jìn)行審查GLP主要內(nèi)容我國GLP分九章37條。主要內(nèi)容有:人員素質(zhì)實驗設(shè)施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)管理監(jiān)督人員素質(zhì)是關(guān)鍵,實驗設(shè)施是保證,SOP很重要,管理監(jiān)督不可少工作人員應(yīng)符條件(1)〔一〕具備嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)作風(fēng)和良好的職業(yè)道德以及相應(yīng)的學(xué)歷，經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)，具備完成所承擔(dān)的研究工作需要的知識結(jié)構(gòu)、工作經(jīng)驗和業(yè)務(wù)能力；〔二〕熟悉本標(biāo)準(zhǔn)的根本內(nèi)容，嚴(yán)格履行各自職責(zé)，熟練掌握并嚴(yán)格執(zhí)行與所承擔(dān)工作有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；〔三〕研究人員應(yīng)及時、準(zhǔn)確和清楚地進(jìn)行實驗觀察記錄，對實驗中發(fā)生的可能影響實驗結(jié)果的任何情況應(yīng)及時向?qū)ｎ}負(fù)責(zé)人書面報告；工作人員應(yīng)符條件(2)〔四〕研究人員應(yīng)根據(jù)工作崗位的需要著裝，遵守個人衛(wèi)生和健康預(yù)防規(guī)定,確保供試品、對照品和實驗系統(tǒng)不受污染；〔五〕研究人員應(yīng)定期進(jìn)行體檢,患有影響研究結(jié)果可靠性的疾病者,不得參加研究工作機構(gòu)負(fù)責(zé)人職責(zé)(1)〔一〕全面負(fù)責(zé)和實施對非臨床研究機構(gòu)的建設(shè)和組織管理；〔二〕建立和保存反映工作人員學(xué)歷、專業(yè)培訓(xùn)及專業(yè)工作經(jīng)歷的檔案材料；〔三〕確保具備符合本標(biāo)準(zhǔn)要求的各種設(shè)施、設(shè)備和實驗條件〔四〕確保有足夠數(shù)量的合格人員,職責(zé)明確，能按本標(biāo)準(zhǔn)的要求開展工作；〔五〕聘任質(zhì)量保證部門的負(fù)責(zé)人，并確保其行使本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的職責(zé)；〔六〕制定主方案表；掌握各項研究工作的進(jìn)展；機構(gòu)負(fù)責(zé)人職責(zé)(2)〔七〕組織制定和修改標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并促使工作人員掌握與各自工作有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；〔八〕每項研究工作開始前,聘任專題負(fù)責(zé)人；有必要更換時，應(yīng)記錄更換的原因和時間；〔九〕審查批準(zhǔn)實驗方案和總結(jié)報告；〔十〕及時處理質(zhì)量保證部門的報告,詳細(xì)記錄采取的措施；〔十一〕確保供試品、對照品的質(zhì)量和穩(wěn)定性符合要求；〔十二〕與協(xié)作或委托單位簽訂書面合同。質(zhì)量保證部門職責(zé)(1)〔一〕保存非臨床研究機構(gòu)的主方案表、實驗方案和總結(jié)報告的副本；〔二〕根據(jù)本標(biāo)準(zhǔn)的要求，審核實驗方案、實驗記錄和總結(jié)報告；〔三〕對每項研究實施檢查和監(jiān)督，并根據(jù)其內(nèi)容和持續(xù)時間制定審查和檢查方案。詳細(xì)記錄檢查的內(nèi)容、存在的問題、采取的措施等,并在記錄上簽名,保存?zhèn)洳椋?/p>

質(zhì)量保證部門職責(zé)(2)〔四〕定期檢查動物飼養(yǎng)設(shè)施、實驗儀器和檔案管理；〔五〕及時向機構(gòu)負(fù)責(zé)人和專題負(fù)責(zé)人報告檢查發(fā)現(xiàn)的問題,提出解決問題的建議,并寫出檢查報告；〔六〕參與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定，保存標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的副本。專題負(fù)責(zé)人職責(zé)(1)〔一〕全面負(fù)責(zé)該項研究工作的運行管理；〔二〕制定實驗方案，提出修訂或補充相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的建議，分析研究結(jié)果，撰寫總結(jié)報告；〔三〕嚴(yán)格執(zhí)行實驗方案的規(guī)定，假設(shè)有修改，應(yīng)經(jīng)本機構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)；〔四〕確保參與該項研究的工作人員明確所承擔(dān)的工作，并掌握相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；專題負(fù)責(zé)人職責(zé)(2)〔五〕掌握研究工作的進(jìn)展；檢查各種實驗記錄，確保其及時、直接、準(zhǔn)確和清楚；〔六〕詳細(xì)記錄實驗中出現(xiàn)的意外情況和采取的補救措施；〔七〕實驗結(jié)束后,將實驗方案、原始資料、應(yīng)保存的標(biāo)本、各種有關(guān)記錄文件和總結(jié)報告等,送資料檔案室保存；〔八〕確保研究工作各環(huán)節(jié)符合本標(biāo)準(zhǔn)的要求實驗設(shè)施(1)保持清潔衛(wèi)生。各類設(shè)施應(yīng)布局合理，防止交叉污染，并根據(jù)不同設(shè)施的需要調(diào)控環(huán)境條件

動物飼養(yǎng)設(shè)施不同種屬動物或不同實驗系統(tǒng)的飼養(yǎng)和管理設(shè)施；動物的檢疫和患病動物的隔離治療設(shè)施；收集和處置試驗廢棄物的設(shè)施；清洗消毒設(shè)施；供試品和對照品含有揮發(fā)性、放射性和生物危害性等物質(zhì)時，應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的飼養(yǎng)和管理設(shè)施

實驗設(shè)施(2)動物用品的存放設(shè)施

供試品和對照品的處置設(shè)施

保管實驗方案、各類標(biāo)本、原始記錄、總結(jié)報告及有關(guān)文件檔案的設(shè)施

環(huán)境調(diào)控和管理設(shè)施

儀器設(shè)備和實驗材料(1)

專人負(fù)責(zé)保管,

定期檢查、清潔保養(yǎng)、測試和校正，確保儀器設(shè)備性能穩(wěn)定可靠

對儀器設(shè)備的使用、檢查、測試、校正及故障修理,應(yīng)詳細(xì)記錄日期、有關(guān)情況及操作人員的姓名

儀器設(shè)備和實驗材料(2)供試品和對照品的管理應(yīng)符合以下要求：〔一〕專人保管，完善的接收、登記和分發(fā)手續(xù)，正確記錄批號、穩(wěn)定性、含量或濃度、純度和其它化學(xué)特征。對照品為市售商品時,可用其標(biāo)簽或其它標(biāo)示內(nèi)容代替有關(guān)實驗測定；〔二〕貯存保管條件應(yīng)適當(dāng)。貯存的容器應(yīng)貼有標(biāo)簽,標(biāo)明品名、縮寫名、代號、批號、有效期和貯存條件；儀器設(shè)備和實驗材料(3)〔三〕分發(fā)過程中應(yīng)防止污染或變質(zhì)。分發(fā)的供試品和對照品應(yīng)及時貼上準(zhǔn)確的標(biāo)簽,并按批號記錄分發(fā)、歸還的日期和重量；〔四〕需要將供試品和對照品與介質(zhì)混合時,應(yīng)在給藥前測定其混合的均勻性,必要時還應(yīng)定期測定混合物中供試品和對照品的濃度和穩(wěn)定性?；旌衔镏腥我唤M分有失效期的,應(yīng)在容器標(biāo)簽上載明，兩種以上組分均有失效日期的，以最早的失效日期為準(zhǔn)儀器設(shè)備和實驗材料(4)試劑和溶液等均應(yīng)貼有標(biāo)簽,標(biāo)明品名、濃度、貯存條件、配制日期及有效期等。試驗中不得使用變質(zhì)或過期的試劑和溶液。選用合格的實驗動物和飼料動物飼養(yǎng)室內(nèi)使用的清潔劑、消毒劑及殺蟲劑等，不得影響實驗結(jié)果,并應(yīng)詳細(xì)記錄其名稱、濃度、使用方法及使用的時間等。動物的飼料和飲水應(yīng)定期檢驗,確保其符合營養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn),污染因素低于規(guī)定限度,檢驗結(jié)果應(yīng)作為原始資料保存

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程StandardOperatingProcedure，縮寫SOP是記述GLP實驗室內(nèi)常規(guī)試驗有關(guān)的各種工作程序、技術(shù)方法及管理措施等的一套具有內(nèi)部法規(guī)性文件標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程GLP建設(shè)和實施的重要組成局部全面落實GLP標(biāo)準(zhǔn)的具體措施實驗全過程監(jiān)督檢查的重要手段新藥平安性評價質(zhì)量的重要保證SOP涉及內(nèi)容(1)〔一〕供試品和對照品的接收、標(biāo)識、保存、處理、配制、領(lǐng)用及取樣分析；〔二〕動物房和實驗室的準(zhǔn)備及環(huán)境因素的調(diào)控；〔三〕實驗設(shè)施和儀器設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)、校正、使用和管理；〔四〕計算機系統(tǒng)的操作和管理；SOP涉及內(nèi)容(2)〔五〕實驗動物的運輸、檢疫、編號及飼養(yǎng)管理；〔六〕實驗動物的觀察記錄及實驗操作；〔七〕各種實驗樣品的采集、各種指標(biāo)的檢查和測定等操作技術(shù)；〔八〕瀕死或已死亡動物的檢查處理；〔九〕動物的尸檢以及組織病理學(xué)檢查；SOP涉及內(nèi)容(3)〔十〕實驗標(biāo)本的采集、編號和檢驗；〔十一〕各種實驗數(shù)據(jù)的處理；〔十二〕工作人員的健康檢查制度；〔十三〕標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的編輯和管理；〔十四〕非臨床研究機構(gòu)認(rèn)為需要制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的其它工作制定者修改者確認(rèn)者批準(zhǔn)者修改中心主任負(fù)責(zé)者撰寫

審查確認(rèn)批準(zhǔn)制定SOP根本程序管理者管理使用使用者SOP撰寫格式頁眉：注明“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程〞，制定SOP單位全稱，SOP屬性編碼，總頁數(shù)及所在頁碼題目、關(guān)鍵詞、目的、背景知識和原理主體：簡單、明確、可操作，使具備專業(yè)知識和受過培訓(xùn)的人員能理解和掌握主要參考文獻(xiàn)頁腳：制定者、修改者、審核者和批準(zhǔn)者簽名、簽署日期、生效日期SOP撰寫要求文字簡練一目了然操作性強準(zhǔn)確無誤依據(jù)充分符合要求范圍明確相對獨立SOP管理----區(qū)段編號法第一區(qū)段：屬性的英文縮寫---TOX(毒性試驗)、ADM(管理)等第二區(qū)段：第一區(qū)段下屬具體工程---ACT(急毒)、REP(長毒)等第三區(qū)段：第二區(qū)段下屬具體試驗，如無此區(qū)段，那么以“???〞表示第四區(qū)段：屬于第二或第三區(qū)段順序號第五區(qū)段：此份SOP發(fā)表或修改次數(shù)SOP管理----區(qū)段編號法TOX----ACT----

?

?

?----001------101-0毒性試驗急性毒性第1份SOP第1次發(fā)布未改TOX----DEV----TER-----009------102-1毒性試驗發(fā)育毒性致畸試驗第9份SOP第2次發(fā)布第1次修改SOP管理----類別編號法分類分類代號SOP編號實驗動物飼養(yǎng)管理A(Animal)SOPA血液學(xué)和血液生化學(xué)B(Blood)SOPB長期毒性試驗C(Chronic)SOPC皮膚毒性試驗D(Dermal)SOPD常用儀器E(Equipment)SOPE遺傳毒性試驗G(Genetic)SOPG毒代動力學(xué)試驗K(Kinetic)SOPK實驗室管理M(Management)SOPM病理學(xué)檢查P(Pathology)SOPPQAUQ(Quality)SOPQ生殖毒性試驗R(Reproductive)SOPR常用實驗技術(shù)T(Technology)SOPTSOP目錄：常用實驗技術(shù)

SOPT013

動物飲水量的測定SOPT014

大鼠食量測定SOPT015

動物被毛去除方法SOPT016

實驗動物處死方法SOPT032

灌胃給藥SOPT033

皮下注射給藥SOPT034

靜脈注射給藥SOPT035

肌肉注射給藥SOPT036

給藥后一般情況觀察SOP目錄：質(zhì)量保證部門

SOPQ001

QAU的職責(zé)與管理SOPQ002

QAU工作自查的主要內(nèi)容SOPQ003

主方案表SOPQ004

關(guān)鍵研究階段的檢查SOPQ005

QA證明表SOPQ006

QA實驗方案審查SOPQ007

實驗設(shè)施檢查SOPQ008

動物設(shè)施檢查SOPQ009

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)確實認(rèn)SOPQ010

檔案管理程度SOPQ011

合同實驗室設(shè)施檢查SOPQ012

原始資料審查程度SOP的管理QAU試驗人員檔案室簽字，負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后方有效保存與實驗有關(guān)的SOP復(fù)印件保存SOP原件保存一套SOP復(fù)印件不得私自復(fù)印任何一份SOP保存一份失效SOP其余及時銷毀組織分發(fā)SOP記錄SOP制定、修改、生效日期及分發(fā)、銷毀情況SOP的管理參考文獻(xiàn)和說明書不能直接作為SOP試驗人員伸手可及電子屏幕、錄像、計算機等表示的操作規(guī)程、方法，不能作為SOP，因為沒有經(jīng)過一定手續(xù)且不是以文書形式保存SOP的執(zhí)行1作為人員培訓(xùn)的重要內(nèi)容2作為人員上崗的根本條件3作為安評實驗的根本要求4作為質(zhì)量檢查的重要工具5作為落實GLP標(biāo)準(zhǔn)的具體措施實驗方案(1)

1研究專題的名稱或代號及研究目的；2非臨床研究機構(gòu)和委托單位的名稱及地址；3專題負(fù)責(zé)人和參加實驗的