第六章 清熱藥課件

第六章清熱藥一、清熱藥分類(lèi)、臨床適應(yīng)癥用于里熱證：分六類(lèi)（有虛實(shí)之分）氣分熱-----清熱瀉火藥（石膏、知母等）血分熱-----清熱涼血藥（牡丹皮、赤勺等）濕熱-----清熱燥濕藥（黃芩、黃連等）熱毒-----清熱解毒藥（金銀花、連翹等）肝熱-----清肝明目藥（谷精草、決明子等）虛熱-----清虛熱藥（地骨皮、銀柴胡等）

病因病機(jī)中醫(yī)：外邪入里化熱；內(nèi)郁化火現(xiàn)代醫(yī)學(xué):各種急性傳染病、急性感染性疾病、特別是伴全身的毒血癥

里熱證二、藥理作用（一）、抗病原微生物1.抗菌作用細(xì)菌：按復(fù)染色法中的革蘭氏染色法分為：革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌。陽(yáng)性菌：大部分球菌和少量桿菌陰性菌：大部分桿菌和少量球菌清熱藥對(duì)G+、G-均有一定程度的抑制作用實(shí)驗(yàn)研究：體外--管碟法、平皿法等體內(nèi)--對(duì)感染病原體的整體動(dòng)物的影響。新藥研發(fā)：體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合。清熱藥50種傳統(tǒng)清熱解毒藥的抑菌實(shí)驗(yàn)--《中藥材》1995年05期

本文報(bào)告了傳統(tǒng)藥物文獻(xiàn)收載的50種清熱解毒藥的抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果。顯示抑菌作用的有41種,占82％。對(duì)陽(yáng)性球菌顯示有抑菌作用的有36種;對(duì)陰性桿菌顯示有抑菌作用的有24種。其中的地胡椒、金果欖、毛果算盤(pán)子等顯示有較廣的抗菌效應(yīng),值得進(jìn)一步研究。---------本實(shí)驗(yàn)藥材主產(chǎn)于云南2.抗病毒（二）抗細(xì)菌毒素

1、直接作用：降解內(nèi)毒素、拮抗外毒素。內(nèi)毒素—革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖。有復(fù)雜的生物活性，可引起發(fā)熱、循環(huán)障礙、休克及彌漫性血管內(nèi)血（DIC）。抗生素：大部分對(duì)內(nèi)毒素?zé)o效。多黏菌素對(duì)內(nèi)毒素有效，但副作用大。中藥：蒲公英、連翹、銀花有抗內(nèi)毒素作用，龍膽瀉肝湯、清解靈、熱毒清等復(fù)方有降解和破壞內(nèi)毒素的形態(tài)和含量。外毒素----細(xì)菌分泌到體外的物質(zhì)，毒力大，對(duì)機(jī)體組織有損害性反應(yīng)。清熱藥對(duì)外毒素有拮抗作用。

2、間接作用：降低細(xì)菌毒力①抗透明質(zhì)酸酶（如射干）透明質(zhì)酸---結(jié)締組織的基質(zhì)成分之一，能被透明質(zhì)酸酶破壞，使結(jié)締組織疏松，細(xì)菌、毒素易在結(jié)締組織中擴(kuò)散，感染蔓延。②抑制凝固酶的形成（黃芩、知母、黃連解毒湯等）凝固酶----使血漿凝固炎癥深處的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白附在細(xì)菌表面減少被吞噬和破壞毒力增強(qiáng)。（三）抗炎機(jī)理：興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，發(fā)揮糖皮質(zhì)激素樣抗炎作用；抑制環(huán)氧酶、脂氧酶，抑制炎癥介質(zhì)釋放（PGE2、TXA2、LTB4）。

（四）解熱

相關(guān)作用環(huán)節(jié)：抑制細(xì)菌、抗病毒、抗毒素、激活巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、抑制內(nèi)源性致熱原及直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞等。（五）對(duì)免疫功能的影響對(duì)非特異性免疫：增強(qiáng)吞噬、升高外周白細(xì)胞對(duì)特異性免疫：促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫。少部分藥物有免疫抑制作用。（六）抗腫瘤：如北豆根、紫草等。實(shí)驗(yàn)：體外對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制；體內(nèi)對(duì)實(shí)體瘤重量的影響、死亡率等。（七）清除自由基：如黃芩實(shí)驗(yàn)指標(biāo):SOD、MDA、LPO、MAO、清熱藥

自由基，化學(xué)上也稱(chēng)為“游離基”，是含有一個(gè)不成對(duì)電子的原子團(tuán)。由于原子形成分子時(shí)，化學(xué)鍵中電子必須成對(duì)出現(xiàn)，因此自由基就到處奪取其他物質(zhì)的一個(gè)電子，使自己形成穩(wěn)定的物質(zhì)。在化學(xué)中，這種現(xiàn)象稱(chēng)為“氧化”。我們生物體系主要遇到的是氧自由基，例如超氧陰離子自由基、羥自由基、脂氧自由基、二氧化氮和一氧化氮自由基。加上過(guò)氧化氫、單線態(tài)氧和臭氧，通稱(chēng)活性氧。體內(nèi)活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。但過(guò)多的活性氧自由基導(dǎo)致人體正常細(xì)胞和組織的損壞，從而引起多種疾病。如心臟病、老年癡呆癥、帕金森病和腫瘤。陽(yáng)光輻射、空氣污染、吸煙、農(nóng)藥等也會(huì)使人體產(chǎn)生過(guò)多活性氧自由基，使核酸突變，這是人類(lèi)衰老和患病的根源。體內(nèi)的抗氧化劑有維生素E和維生素C、谷光甘肽(GSH)、尿酸、胡蘿卜素等，抗氧化酶體系包括超氧化物岐化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(ＧＳＨ－ＰX)、過(guò)氧化氫酶等。

炎性疾病(AS、多臟器纖維化)毒損肺絡(luò)(與呼吸道疾病相關(guān))血栓性疾病

(組織缺血所致炎癥級(jí)連反應(yīng))毒損腦絡(luò)(腦病相關(guān))

“清熱解毒”功效——抑制炎癥反應(yīng)注意：不同疾病檢測(cè)部位和指標(biāo)有所區(qū)別非選擇性抗炎作用（角叉菜膠足腫脹、二甲苯耳腫脹）不是主要。退熱抗炎抗肺纖維化

抗多臟衰竭作用抑制病原體改善癥狀治療呼吸道病毒感染的研究?jī)?nèi)容觀察指標(biāo)流感病毒肺炎模型肺指數(shù)、死亡率感病毒所致小鼠肺炎的保護(hù)抑制呼吸道炎癥血清、肺組織與炎癥有關(guān)細(xì)胞因子急性期：

NO、EOS、IL-1、IL-4、IFN-Y、TNF-A等感染中后期：TNF-A（感染后12小時(shí)達(dá)峰）堿性遷移蛋白（感染后72小時(shí)達(dá)峰）（—）（—）（—）（—）5HPETE腦水腫PGG2腦缺血/再灌注Ca2+相關(guān)第二信使傳導(dǎo)系統(tǒng)激活內(nèi)皮小膠質(zhì)神經(jīng)元釋放IL-1βTNF-α、IL-10等炎性因子激活第二信使系統(tǒng)蛋白激酶磷酸酶NF-κB、STAT等轉(zhuǎn)錄因子激活黏附分子、趨化因子表達(dá)增加白細(xì)胞浸潤(rùn)分泌MMPBBB破壞神經(jīng)元損傷壞死或凋亡磷脂外周NSE增高AA釋放增加PGH2PGD2PGE2TXA2等5-LOXCOX腦缺血再灌注損傷的炎癥代謝網(wǎng)絡(luò)磷脂酶A2LTA4LTB4CYsTsLTA4H神經(jīng)元特異性烯醇化酶金銀花藥理作用：１、抗病原體作用抗菌主要成分：綠原酸、異綠原酸特點(diǎn)：與連翹、青霉素合用，增強(qiáng)抗菌作用。２、保肝、利膽成分：綠原酸類(lèi)３、對(duì)子宮：抗早孕，孕婦慎用。

臨床：上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎等感染性疾病。黃連

藥理作用：１、抗菌、抗病毒主要有效成分：黃連素（小檗堿）機(jī)理：破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)、抑制細(xì)菌代謝及抑制核酸、蛋白質(zhì)的合成。

注意：①單用對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、福氏痢疾桿菌易產(chǎn)生耐藥性。復(fù)方不易產(chǎn)生耐藥性。②黃連與甘草合用，抗菌作用減弱；③酒炙后抗菌作用增強(qiáng)。２、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)－－鎮(zhèn)靜催眠小檗堿是季銨型生物堿，不易過(guò)血腦屏障，中樞作用弱；

四氫黃連堿是叔銨型，易過(guò)血腦屏障，有中樞影響。３、對(duì)心血管系統(tǒng)影響對(duì)心臟－正性肌力、負(fù)性頻率（抑制Na+、Ca2+內(nèi)流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，）對(duì)血管－擴(kuò)張血管，血壓下降。抗心肌缺血、腦缺血。黃連心肌動(dòng)作電位

當(dāng)心肌細(xì)胞興奮時(shí)，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動(dòng)作電位。分為5期。

0期（除極期）：

Na+快速內(nèi)流，膜電位由-90mv上升至+30mv1期（快速?gòu)?fù)極初期）：

K+外流和Cl-內(nèi)流。2期（緩慢復(fù)極期）：主要是Ca2+內(nèi)流，伴有少量其他離子的流入和流出，平臺(tái)期。3期（快速?gòu)?fù)極末期）：

K+快速外流，膜電位恢復(fù)到靜息電位水平。4期（靜息期）：細(xì)胞膜恢復(fù)到內(nèi)負(fù)外正的極化狀態(tài)。動(dòng)作電位時(shí)程（APD）：0期—3期末有效不應(yīng)期（ERP）：心肌細(xì)胞從除極開(kāi)始到負(fù)極膜電位恢復(fù)到-60mv的一段時(shí)程內(nèi)，刺激不能引起動(dòng)作電位。心肌電生理其他作用

降血糖，改善糖尿病并發(fā)癥

黃連、小檗堿有降血糖作用，對(duì)正常小鼠、自發(fā)性糖尿病小鼠及四氧嘧啶致糖尿病小鼠均有降血糖作用。并能改善糖尿病并發(fā)癥，如心腦血管的損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腎損傷等，其作用機(jī)制與抑制醛糖還原酶(AR)活性有關(guān)。降糖機(jī)制與抑制肝糖元異生或促進(jìn)外周組織葡萄糖酵解有關(guān)。

與傳統(tǒng)功效的聯(lián)系：黃連瀉心火。用于心火亢盛，躁擾心神致心煩、失眠、多夢(mèng)。抑制中樞和減慢心率作用與“瀉心火”功效密切相關(guān)。

體內(nèi)過(guò)程：小檗堿口服吸收少，適合于腸道局部感染。

藥理作用：

1、抗菌：清“上焦熱”。主要成分：黃芩苷特點(diǎn)：炮制品（殺酶）作用強(qiáng)于生品。黃芩苷易被酶破壞分解產(chǎn)生黃芩素，與空氣氧化成綠色。

黃芩2、抗炎---抑制炎癥介質(zhì)釋放作用環(huán)節(jié)：抑制花生四烯酸代謝，減少PGE2、LT生成；抑制肥大細(xì)胞脫顆粒釋放HA。3、保肝、利膽、降血脂、解肝中毒4、鎮(zhèn)靜、降壓

與“瀉火”功效相關(guān)5、對(duì)血液系統(tǒng)作用有止血、活血的不同結(jié)果

“安胎”：與中樞抑制、解熱有關(guān)。

化學(xué)成分大青葉：菘藍(lán)苷、靛藍(lán)、靛玉紅、色胺酮、揮發(fā)油等。靛藍(lán)為菘藍(lán)苷的水解物。板藍(lán)根：靛藍(lán)、靛玉紅（不及大青葉含量高）、多糖。大青葉、板藍(lán)根抗病原微生物的有效成分：靛藍(lán)、靛玉紅特點(diǎn)：對(duì)病毒抑制作用（流感病毒、腮腺炎病毒、乙型腦炎病毒等）抗白血病作用：靛玉紅臨床：病毒性（流感、帶狀皰疹、乙型腦炎）、細(xì)菌性感染（扁桃體炎、腦脊髓膜炎）、肝炎。大青葉、板蘭根青蒿功效：清熱解暑、除蒸、截瘧抗瘧原蟲(chóng)成分：青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿酯鈉特點(diǎn)：高效、速效、低毒機(jī)理：影響瘧原蟲(chóng)的膜結(jié)構(gòu)，包括原蟲(chóng)表膜、線粒體膜、核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。阻斷以宿主紅細(xì)胞漿為營(yíng)養(yǎng)的供給。知母

解熱主要有效成分：菝葜皂苷元、知母皂苷解熱機(jī)制：與抑制產(chǎn)熱過(guò)程有關(guān)。葜皂苷元可對(duì)抗甲狀腺素所致大鼠肝、腎及小腸黏膜Na＋-K＋-ATP酶活性升高，使產(chǎn)熱減少。知母：滋陰清熱，與抑制鈉泵活性，減少產(chǎn)熱有關(guān)。鈉泵活性過(guò)高可引起產(chǎn)熱增加，大便干結(jié)，尿短赤等，與陰虛內(nèi)熱證相符。臨床：陰虛病人多巴胺-β-羥化酶活性，β受體-cAMP