《特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 肝病》

——PAGE18———PAGE11—特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則肝病本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和中止標準、試驗用樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標、結(jié)果判定、試驗管理、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析等，為特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則是開展特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供有臨床試驗需求的各方參考，并不要求申請人強制執(zhí)行。如果申請人根據(jù)所申請注冊特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點、特殊醫(yī)學用途臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出等同于或超出本指導(dǎo)原則的試驗設(shè)計，并且能有充分的科學依據(jù)說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗并獲得認可。一、試驗?zāi)康奶厥忉t(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品是為滿足肝病患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，經(jīng)專門加工配制而成的配方食品。產(chǎn)品配方特點是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)肝病患者的病理生理特點，適當調(diào)整對營養(yǎng)素的特殊需要，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足肝病患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕牵海ㄒ唬┌踩匝芯孔R別試驗樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)。（二）營養(yǎng)充足性研究驗證試驗樣品是否能為肝病受試者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持或改善肝病受試者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點觀察肝病受試者與營養(yǎng)有關(guān)的血液學指標和（或）體成分等國內(nèi)外公認的營養(yǎng)學評價指標的維持和改善。（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果研究驗證試驗樣品是否有利于滿足肝病受試者對營養(yǎng)素的特殊需求，減少或預(yù)防肝病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。二、受試者選擇（一）納入標準不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的肝病受試者（包括原發(fā)性肝癌）對營養(yǎng)素和能量的需求不同，應(yīng)根據(jù)臨床試驗樣品和研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗證試驗樣品的安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型和（或）相同階段的受試者。建議受試者的納入標準包括：10；經(jīng)實驗室和（或）臨床診斷確診有肝病的受試者，且符合試驗樣品設(shè)定的適用人群；研究者根據(jù)公認的評價工具判斷存在營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良，且需要進行營養(yǎng)干預(yù)；可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；自愿同意并簽署知情同意書者 ，如未滿18周歲需經(jīng)監(jiān)護人同意并簽署知情同意書。（二）排除標準符合下列任何情形之一者，均排除進入試驗：不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)；2；對試驗用樣品成分過敏；研究者認為不適于參加本研究的情況，如患有其他嚴重疾?。缓Y選前4周內(nèi)參與其他于預(yù)性臨床試驗（含 藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。三、退出和中止標準（一）退出標準嚴重違背研究方案；失訪；受試者或其法律代理人（諸如父母或法律監(jiān)護人）撤回知情同意書；研究者認為繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風險；研究終止；其他需要退出的情形。（二）中止標準試驗過程中出現(xiàn)嚴重不良事件，經(jīng)倫理委員會認定需要中止；試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；試驗中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價值；申辦者要求中止；其他需要中止的情形。四、試驗用樣品要求（一）右戈啦僉牛羊品擬申請注冊的特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品。試驗樣品的質(zhì)量要求應(yīng)當符合相應(yīng)食品安全國家標準和（或）相關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)條件應(yīng)當符合特殊醫(yī)學用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范。（二）對照樣品優(yōu)先選擇已獲批準注冊的特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)院方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，如無該類產(chǎn)品，可選擇巳獲批準注冊的特殊醫(yī)學用途全營養(yǎng)配方食品或普通類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。采用陽性對照設(shè)計的，應(yīng)當闡述對照樣品選擇的依據(jù)，并說明采用該設(shè)計對于試驗?zāi)康牡姆闲裕囼灲M與對照組在能量或主要營養(yǎng)成分方面的可比性。五、試驗方案設(shè)計（一）試驗方法應(yīng)采用隨機對照試驗。依據(jù)對照樣品的選擇，采取優(yōu)效或非劣效檢驗。應(yīng)明確主要觀察指標和次要觀察指標 ，如采用非劣效檢驗，應(yīng)設(shè)置合理的非劣效界值 。（二）試驗分組按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組受試者樣本量應(yīng)當符合統(tǒng)計學要求，說明測算依據(jù)和理由（如非劣效界值的制定依據(jù)），并提供相關(guān)試驗或文獻數(shù)據(jù)，原則上脫失率不高于25%, 如果高于25%, 應(yīng)結(jié)合研究設(shè)計、實際情況、相關(guān)統(tǒng)計學分析結(jié)果等提交說明材料 。研究期間，試驗組和對照組的疾病類型或階段、治療方法及用藥情況應(yīng)具有可比性 。（三）試驗周期依據(jù)研究目的、擬考察主要實驗室檢測指標的生物學特性，合理設(shè)置觀察時間，并能滿足統(tǒng)計學要求。7；試驗用樣品作為部分營養(yǎng)補充的試驗周期原則上不少于4周；2。（四）攝入量和攝入途徑推薦成人受試者總能量2530kcal(104.6-125.6kJ)/kg·d,可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)、體力活動水平等適當調(diào)整能量系數(shù)；兒童和青少年應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。試驗樣品作為單一營養(yǎng)來源 ：每日腸內(nèi)營養(yǎng)攝入量 100%由試驗樣品提供，剩余的能量具有可比性 。試驗樣品作為部分營養(yǎng)補充：建議試驗樣品提供能量不低400kcal(1673.6kJ)/d1/3剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入。六、觀察指標（一）安全性指標：除第4條，每條至少選一項指標。發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；采用管飼攝入途徑時，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（喂養(yǎng)管堵塞等）的例次；監(jiān)測生命體征或血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、低密度脂蛋白、發(fā)生其他與試驗樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次 。（）3條。人體檢測指標：如體重、體質(zhì)指數(shù)等；營養(yǎng)檢測指標：如白蛋白、前白蛋白等；其他國際公認的營養(yǎng)學評價指標。（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果指標：每條至少選一項能夠主要反映納入人群醫(yī)學狀況的指標。肝臟功能相關(guān)指標： (1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶； (2)總膽汁酸； (3)膽堿酷酶； (4)總膽紅素； (5)直接膽紅素； (6)前白蛋白； (7)白蛋白； (8)凝血酶原時間國際標準化比值或凝血酶原活動度； (9)其他肝臟功能相關(guān)指標。肝臟代謝相關(guān)指標：(1)；2)；3)；4)血糖；(5)比值；(6)血氨；7)。七、結(jié)果判定如與巳批準注冊的特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照，試驗樣品應(yīng)當滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果的評估均不劣于對照樣品，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品。如與巳批準注冊的特殊醫(yī)學用途全營養(yǎng)配方食品或普通類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照 ，試驗樣品應(yīng)當滿足安全性、營養(yǎng)充足性均不劣于對照樣品，特殊醫(yī)學用途臨床效果的評估優(yōu)于對照樣品，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學用途肝病全營養(yǎng)配方食品 。（一）安全性判定試驗組和對照組相比，所有安全性指標均不劣于對照組時，判定安全性不劣于對照組 。（二）營養(yǎng)充足性判定試驗組和對照組相比，營養(yǎng)充足性指標不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組。（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果判定主要觀察指標：肝臟功能相關(guān)指標；。試驗組與對照組相比，當試驗方案涉及的上述指標均不劣于對照組時，可判定試驗樣品臨床效果不劣于對照組；主要觀察指標優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時，可判定試驗樣品臨床效果優(yōu)于對照組。特別強調(diào)，試驗組與對照組在選擇試驗指標時，白蛋白、前白蛋白不能同時作為營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果的評價指標。八、試驗管理試驗管理包括標準操作規(guī)程、人員培訓、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的措施、風險管理、受試者權(quán)益與保障 。試驗過程中需改變試驗方案的，申請人需按上述要求完善試驗方案，提供充分的變更理由，提交倫理委員會審查通過后實施。臨床試驗方案的變更不應(yīng)影響臨床試驗的科學性、合理性 。準備啟動研究前，主要研究者須在國家醫(yī)學研究登記備案信息系統(tǒng)（網(wǎng)址：https:///login)如實、準確、完整填寫信息，進行備案。如涉及境外企業(yè)或產(chǎn)品，申請人應(yīng)當提供人類遺傳辦公室批準或備案的證明材料。九、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析按照《特殊醫(yī)學用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則胃腸道吸收防礙本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和中止標準、試驗用樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標、結(jié)果判定、試驗管理、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析等，為特殊醫(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則是開展特殊醫(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)酕方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供有臨床試驗需求的各方參考，并不要求申請人強制執(zhí)行。如果申請人根據(jù)所申請注冊特殊醫(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點、特殊醫(yī)學用途臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出等同于或超出本指導(dǎo)原則的試驗設(shè)計，并且能有充分的科學依據(jù)說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗并獲得認可。一、試驗?zāi)康奶厥忉t(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)配方食品是為滿足胃腸道吸收障礙患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，經(jīng)專門加工配制而成的配方食品。產(chǎn)品配方特點是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)胃腸道吸收障礙患者的病理生理特點，適當調(diào)整對營養(yǎng)素的特殊需要，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足胃腸道吸收障礙患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕牵海ㄒ唬┌踩匝芯孔R別試驗樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的不良事件和（）。（二）營養(yǎng)充足性研究驗證試驗樣品是否能為胃腸道吸收障礙受試者提供合理、有效的營養(yǎng)素維持或改善胃腸道吸收障礙受試者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點觀察胃腸道吸收障礙受試者與營養(yǎng)有關(guān)的血液學指標和（）體成分等國內(nèi)外公認的營養(yǎng)學評價指標的維持和改善。（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果研究驗證試驗樣品是否有利于滿足胃腸道吸收障礙受試者對營養(yǎng)素的特殊需求，緩解胃腸道吸收障礙的臨床癥狀，如胃諸留、反流、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等，提高腸黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)。二、受試者選擇（一）納入標準不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的胃腸道吸收障礙受試者對營養(yǎng)素和能量的需求不同，應(yīng)根據(jù)臨床試驗樣品和研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗證試驗樣品的安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型和（）相同階段的受試者。建議受試者的納入標準包括：10；經(jīng)實驗室和（或）臨床診斷確診有胃腸道吸收障礙的受試者，且符合試驗樣品設(shè)定的適用人群；研究者根據(jù)公認的評價工具判斷存在營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良，且需要進行營養(yǎng)干預(yù)；可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；自愿同意并簽署知情同意書者 ，如未滿18周歲需經(jīng)監(jiān)護人同意并簽署知情同意書。（二）排除標準符合下列任何情形之一者，均排除進入試驗：不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)；2；對試驗用樣品成分過敏；研究者認為不適于參加本研究的情況，如患有其他嚴重疾??；篩選前4周內(nèi)參與其他于預(yù)性臨床試驗（含 藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等。三、退出和中止標準（一）退出標準嚴重違背研究方案；失訪；受試者或其法律代理人（諸如父母或法律監(jiān)護人）撤回知情同意書；研究者認為繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風險；研究終止；其他需要退出的情形。（二）中止標準試驗過程中出現(xiàn)嚴重不良事件，經(jīng)倫理委員會認定需要中止；試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；試驗中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價值；申辦者要求中止；其他需要中止的情形。四、試驗用樣品要求（一）右戈片僉術(shù)羊尹口擬申請注冊的特殊醫(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)配方食品。試驗樣品的質(zhì)量要求應(yīng)當符合相應(yīng)食品安全國家標準和（或）相關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)條件應(yīng)當符合特殊醫(yī)學用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范。（二）對照樣品優(yōu)先選擇已獲批準注冊的特殊醫(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，如無該類產(chǎn)品，可選擇巳獲批準注冊的特殊醫(yī)學用途全營養(yǎng)配方食品。采用陽性對照設(shè)計的，應(yīng)當闡述對照樣品選擇的依據(jù)，并說明采用該設(shè)計對于試驗?zāi)康牡姆闲?，試驗組與對照組在能量或主要營養(yǎng)成分方面的可比性。五、試驗方案設(shè)計（一）試驗方法可采用隨機對照試驗 。如采用其他試驗設(shè)計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據(jù) 。依據(jù)對照樣品的選擇，采取優(yōu)效或非劣效檢驗。應(yīng)明確主要觀察指標和次要觀察指標，如采用非劣效檢驗，應(yīng)設(shè)置合理的非劣效界。（二）試驗分組按照隨機分組原則分酕入試驗組與對照組。試驗組受試者樣本量應(yīng)當符合統(tǒng)計學要求，說明測算依據(jù)和理由（如非劣效界值的制定依據(jù)），并提供相關(guān)試驗或文獻數(shù)據(jù)，原則上脫失率不高于25%, 如果高于25%, 應(yīng)結(jié)合研究設(shè)計、實際情況、相關(guān)統(tǒng)計學分析結(jié)果等提交說明材料 。研究期間，試驗組和對照組的疾病類型或階段、治療方法及用藥情況應(yīng)具有可比性 。（三）試驗周期依據(jù)研究目的、擬考察主要實驗室檢測指標的生物學特性，合理設(shè)置觀察時間，并能滿足統(tǒng)計學要求。7；試驗用樣品作為部分營養(yǎng)補充的試驗周期原則上不少于4周；2周進行至少一次的隨訪。（四）攝入量和攝入途徑推薦試驗組和對照組的總能量為 2530kcal(104.6-125.6kJ) /kg·d, 蛋白質(zhì)供給達到1.01.5。如受試者因胃腸道吸收障礙等原因?qū)е聰z入受限，無法達到推薦攝入量，則應(yīng)保持組間攝入量的可比性 。采用口服或管飼的方法，鼻飼可采用重力滴注或泵入。試驗樣品作為單一營養(yǎng)來源 ：每日腸內(nèi)營養(yǎng)攝入量 100%由試驗樣品提供。剩余的能量具有可比性 。試驗樣品作為部分營養(yǎng)補充：建議試驗樣品提供能量不低300kcal(1255.2kJ)/d,剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指。。六、觀察指標（一）安全性指標：除第4條，每條至少選一項指標。發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；采用管飼攝入途徑時，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（喂養(yǎng)管堵塞等）的例次；監(jiān)測生命體征或血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等生化指標。程、檢測方法、判定標準及依據(jù)等內(nèi)容；發(fā)生其他與試驗樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次 。（二）營養(yǎng)充足性指標：包括但不限于以下任何一條中的一項指標。人體檢測指標：如體重、體質(zhì)指數(shù)等；營養(yǎng)檢測指標：如白蛋白、前白蛋白等；其他國際公認的營養(yǎng)學評價指標。（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果指標主要觀察指標胃腸道吸收障礙常見臨床癥狀：包括但不限于以下任何一項，胃消留、反流、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等臨床癥狀的改善，以及胃腸道癥狀評分量表 (GSRS評分量表）、尼平消化不良指數(shù)(NDSI)、胃腸道功能障礙評分和分級 ；次要觀察指標(1)吸收代謝相關(guān)指標：包括但不限于以下任何 一項，蘇丹rn染色鏡檢、D-木糖吸收試驗、維生素B12吸收試驗等；(2)腸黏膜屏障功能相關(guān)指標：包括但不限于以下任何 一項，腸粘膜通透性測定（雙糖試驗）、循環(huán)D-乳酸、血漿內(nèi)毒素；(3)炎癥免疫指標：包括但不限于以下任何 一項，炎癥因子、淋巴細胞亞群、免疫蛋白等；(4)生活質(zhì)量指標：包括但不限于以下任何 一項，尼平消化不良生活質(zhì)量指數(shù) (NDLQI)、生活質(zhì)量量表 QLQ-C30等；(5)其他國際公認的胃腸道功能障礙相關(guān)健康評判指標 。主要觀察指標必須完成，次要觀察指標作為可選指標用于輔助評價有效性層級 。七、結(jié)果判定如與巳批準汪冊的特殊醫(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照，試驗樣品應(yīng)當滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果的評估均不劣于對照樣品，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學用途胃腸道吸收障礙全營養(yǎng)配方食品 。如與巳批準注冊的特殊醫(yī)學用途