年度質(zhì)量回顧培訓(xùn)

1、2016-07,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,1,什么是產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,2,法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求,3,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,4,案例分析,目錄 CONTENTS,1,什么是產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,運用統(tǒng)計技術(shù)對生產(chǎn)的每種產(chǎn)品相關(guān)內(nèi)容與數(shù)據(jù)進行回顧分析，例如原輔料、生產(chǎn)中控結(jié)果、產(chǎn)品檢驗結(jié)果、穩(wěn)定性實驗、以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的偏差處理、質(zhì)量體系績效、控制手段等（總計12個方面）信息數(shù)據(jù)進行定期回顧，形成書面報告，以此評價現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝及控制方法是否有效、可控，并發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的改進機會，制定預(yù)防措施，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量，以確保產(chǎn)品的工藝持續(xù)穩(wěn)定，符合法規(guī)要求。,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,應(yīng)對所有獲得

2、許可證的藥品，進行定期或滾動式的質(zhì)量回顧以證明所有工藝的始終一致性，起始原料和成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，并重點反映出變化趨勢以及產(chǎn)品和工藝的改進。產(chǎn)品質(zhì)量回顧一般情況下每年進行一次，并形成文件，應(yīng)考慮到以前所作的產(chǎn)品質(zhì)量回顧并至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,1、對產(chǎn)品中所使用的原輔料進行質(zhì)量回顧，特別是那些由新供應(yīng)商提供的原輔料； 2、對關(guān)鍵的過程控制（中間控制點）和成品的檢驗結(jié)果進行質(zhì)量回顧； 3、對所有不符合質(zhì)量標準的批次進行回顧； 4、對所有關(guān)鍵性（重大）的偏差或不符合項以及與之相關(guān)的調(diào)查、整個結(jié)果和預(yù)防措施的有效性進行回顧； 5、對所有工藝或檢驗方法的變更進行回顧；,產(chǎn)品質(zhì)量回

3、顧分析,6、已批準或備案的藥品注冊所有變更； 7、對穩(wěn)定性監(jiān)測結(jié)果及任何不良趨勢進行回顧； 8、對所有與質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴、召回、調(diào)查進行回顧； 9、對以前整改措施的適合性進行回顧（與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果）； 10、新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當完成的工作情況； 11、相關(guān)設(shè)備和公用系統(tǒng)的驗證（如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等）狀態(tài)，已進行驗證的設(shè)備清單和再驗證的日期； 12、委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。,2,法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求,1 0版GMP(歐盟 GMP)：,第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 第二百六十六條 應(yīng)

4、當按照操作規(guī)程， 每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析， 以確認工藝穩(wěn)定可靠， 以及原輔料、 成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性， 及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢， 確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。 應(yīng)當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)， 還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。,1 0版GMP(歐盟 GMP)：,當有合理的科學(xué)依據(jù)時， 可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧， 如固體制劑、 液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬?yīng)當有報告。 第二百六十七條 應(yīng)當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由， 并及時、 有效地完成整改。,1 0版GMP(歐盟 GMP)：,第二百六十八

5、條 （我司無） 藥品委托生產(chǎn)時， 委托方和受托方之間應(yīng)當有書面的技術(shù)協(xié)議， 規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責任， 確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求。,法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的主要要求：,建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的程序（建立質(zhì)量分析SOP）； 每年對產(chǎn)品進行質(zhì)量回顧分析； 回顧報告的要求： 回顧的內(nèi)容（12個方面）； 回顧結(jié)果的評價； 回顧結(jié)果要有預(yù)防措施、 行動計劃并且定期追蹤； 回顧應(yīng)形成報告。,3,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的發(fā)展,美國聯(lián)邦食品藥品管理局 （FDA） 在1 978 年9月頒布的cGMP法規(guī)21 CFR21 1 .1 80(e)規(guī)定： 每個公司應(yīng)

6、該建立產(chǎn)品質(zhì)量標準的評估程序， 基于一個年度， 對cG M P所要求的記錄進行回顧； 2001年8月， FDA采用并公布了ICH Q7a對活性藥物成分（ Active Pharmaceutical Ingredient API）的GMP指引， 該指引要求對API也進行產(chǎn)品年度回顧。,一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的發(fā)展,ICH Q7a： ICH（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）。 ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學(xué)科4類。其中，質(zhì)量技術(shù)要求文件以Q開關(guān)，分別以1、2、3、4、5、6和7代表藥品的穩(wěn)定性、方法學(xué)、雜質(zhì)、藥典、生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量、標準規(guī)格和GMP，再以a,b,c,d代表小項. Q7a

7、（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表GMP方面唯一的一項-藥物活性成分（通常指原料藥）的GMP,歐洲在2005年1 1月正式發(fā)布了歐盟 G MP 的最終的版本， 生效時間是2006年1月。 現(xiàn)行的歐盟 G M P指引的第一章包括了產(chǎn)品質(zhì)量回顧的要求。 在9 8版中國 G M P中對產(chǎn)品質(zhì)量回顧沒有做明確的規(guī)定和要求?，F(xiàn)行10版中國GMP中第十章第八節(jié)中明確規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。,一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的發(fā)展,二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的,1、匯總所有與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的數(shù)據(jù),以達到： 1.1、確認工藝穩(wěn)定可靠； 1.2、確認原輔料、 成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性； 1.3、及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢； 1.4、確定產(chǎn)

8、品和工藝改進的方向； 1.5、確認產(chǎn)品與其注冊信息的一致性。,二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的,2、是檢驗現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的實施情況和有效性的一個非常有用的工具： 提高生產(chǎn)過程的一致性/穩(wěn)定性； 提高產(chǎn)品質(zhì)量； 廣泛收集數(shù)據(jù)進行綜合評估； 識別放行時沒有察覺的異常趨勢； 根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證的決定， 簡化流程； 確認是否需要變更。,二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析可以幫助企業(yè) 更好的了解產(chǎn)品的質(zhì)量狀況和工藝水平 為企業(yè)決策層提供最新產(chǎn)品質(zhì)量信息 促進企業(yè)各部門信息共享， 提高質(zhì)量意識 有利于產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進和提高,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析便于藥監(jiān)管理部門 掌握產(chǎn)品質(zhì)量狀況

9、 了解生產(chǎn)過程是否可控 判斷企業(yè)的質(zhì)量管理水平,三、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回顧范圍,所有已注冊的藥品、 原料藥和中間產(chǎn)品在回顧周期內(nèi)生產(chǎn)的所有批次， 包括委托生產(chǎn)的產(chǎn)品批次、 暫存和不合格的批次。 生產(chǎn)于上一個回顧周期， 但在上次的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告中沒有結(jié)論的所有批次。,四、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回顧周期,確定回顧周期的兩種方式 按年度： 如201 1年1月1日201 1年12月31日 按時間段： 如2010年8月31日201 1年7月31日（優(yōu)先考慮） 回顧周期的采用方式需要在操作規(guī)程中明確規(guī)定 若企業(yè)采用時間段方式， 具體各產(chǎn)品的回顧周期需在產(chǎn)品質(zhì)量回顧年度計劃中明確規(guī)定,五、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回

10、顧方式,1、對每個產(chǎn)品逐一進行質(zhì)量回顧（推薦使用此回顧方式） 2、按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧 當有合理的科學(xué)依據(jù)時， 可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧 （1 0版GMP） 不推薦使用此回顧方式， 因為存在以下兩方面的問題： 2.1、按產(chǎn)品劑型分類回顧必須要有合理的科學(xué)依據(jù)， 而科學(xué)依據(jù)是否充分合理不容易把握 2.2、多個產(chǎn)品一起進行質(zhì)量回顧，每個項目都分別按不同產(chǎn)品描述， 容易造成內(nèi)容凌亂的印象,六、報告的完成期限,中國GMP （2010版） 中沒有明確要求 1、企業(yè)應(yīng)在操作規(guī)程中予以規(guī)定 2、沒有在規(guī)定期限內(nèi)完成報告的產(chǎn)品應(yīng)采取的相應(yīng)措施，如：偏差、變更。 歐盟GMP對報告的完成期限也沒

11、有明確要求。 美國FDA要求， 每年在產(chǎn)品NDA的批準日后的60日之內(nèi)（2個月）提交年度產(chǎn)品回顧報告 （APR)。,SMP-QA-024： 原則上產(chǎn)品質(zhì)量回顧應(yīng)覆蓋一年的時間，但不必與日歷的一年相一致。但如果產(chǎn)品每年生產(chǎn)的批次少于3 批，則質(zhì)量回顧可以延期至有2-3 批產(chǎn)品生產(chǎn)后再進行，除非法規(guī)部門對此有特殊要求。各責任部門、車間在數(shù)據(jù)收集完成后半個月內(nèi)將質(zhì)量年度回顧數(shù)據(jù)交質(zhì)管部匯總。質(zhì)管部組織成立產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧小組，小組成員包括質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)管部副經(jīng)理、相關(guān)部門負責人、車間主任等。,六、報告的完成期限,各責任部門負責的數(shù)據(jù)統(tǒng)計表：,倉庫：,倉庫：,倉庫：,化驗室：,化驗室：,設(shè)備部：,七、

12、產(chǎn)品質(zhì)量回顧流程,1、制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析計劃,由年度回顧責任部門 （ QA） 每年制定產(chǎn)品年度回顧計劃： 所有產(chǎn)品/劑型； 指定各產(chǎn)品/劑型回顧負責人； 分散滾動計劃，在一年內(nèi)分散進行年度產(chǎn)品回顧分析； 確定各產(chǎn)品/劑型回顧周期和最終批準日期。,2、收集和分析數(shù)據(jù),2.1、收集和分析數(shù)據(jù),2.1、收集和分析數(shù)據(jù),2.2、對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,分析數(shù)據(jù)和信息： 2.2.1、產(chǎn)品回顧人必須保證數(shù)據(jù)分析人員已接受相應(yīng)分析工具的培訓(xùn)， 如 Statistica。 2.2.2、數(shù)據(jù)分析人員必須使用合適的工具來統(tǒng)計相關(guān)質(zhì)量數(shù)據(jù)。 若有批準和驗證過的統(tǒng)計軟件則必須使用這些軟件， 如： Statist

13、ica。對于那些沒有經(jīng)過驗證的設(shè)備、軟件，在數(shù)據(jù)輸出后要雙人復(fù)核。,2.2、對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,2.2.3、數(shù)據(jù)分析人要突出數(shù)據(jù)分析得到的任何統(tǒng)計學(xué)意義上的明顯趨勢和發(fā)現(xiàn)的問題。 同時和上一年度 PPR數(shù)據(jù)進行對比， 分析有無上升和下降的趨勢。 2.2.4、 產(chǎn)品回顧人和數(shù)據(jù)分析人討論后得出關(guān)于產(chǎn)品和工藝的結(jié)論。 2.2.5、 產(chǎn)品回顧人要將回顧中發(fā)現(xiàn)的任何嚴重質(zhì)量問題報告給質(zhì)量總監(jiān)。必要時以偏差形式組織調(diào)查。同時對存在的風險進行評估和管理。,2.2、對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,需掌握的統(tǒng)計學(xué)知識： CPK值（過程能力）的利用（分析數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布，利用Statistics軟件） C

14、PK值一般不得低于1.0，低于1.0，需采取行動，制定預(yù)防措施改進； 過程能力評估的前提為過程穩(wěn)定并且可預(yù)測；,Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：,Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：,Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：,Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：,Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：,3、審批報告,通常審核部門包括： 生產(chǎn)、工藝、法規(guī)注冊、工程、 QC、QA等部門參與審核即所有相關(guān)部門均簽字。 通常批準部門包括： 質(zhì)量受權(quán)人、 質(zhì)量負責人。,4、制定和追蹤糾正與預(yù)防措施,制定糾正與預(yù)防措施： 產(chǎn)品年度回顧負責人同相關(guān)部門按照產(chǎn)品年度回顧報告中確定的問題制定相

15、應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施，包括相關(guān)行動、 完成時間及負責人。 追蹤糾正與預(yù)防措施： 產(chǎn)品年度回顧報告負責人按照既定的糾正與預(yù)防措施跟蹤改進措施的實施；并將其執(zhí)行情況匯總在下年度回顧報告中。,5、評估年度產(chǎn)品質(zhì)量分析的有效性,產(chǎn)品回顧負責人要和參與者一起商討數(shù)據(jù)收集、文件準備及審核批準過程的有效性，及如何進行改進， 并記錄討論的結(jié)果和計劃的改進行動。產(chǎn)品回顧負責人和相關(guān)部門負責人及產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告起草人一起討論該報告的有效性，即能否發(fā)現(xiàn)問題及制定的整改措施是否有效。,八、GMP檢查關(guān)鍵點,1、檢查產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的操作規(guī)程； 1.1、確認其要求是否符合法規(guī)要求； 1.2、確認是否有清晰的流程；

16、 1.3、確認各部門在產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告中的責任是否明確； 2、檢查年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃； 2.1、確認所有產(chǎn)品均在產(chǎn)品質(zhì)量回顧范圍內(nèi)； 2.2、若企業(yè)按產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧， 確認分類的科學(xué)依據(jù)是否合理。,八、GMP檢查關(guān)鍵點,3、檢查一個產(chǎn)品近2-3年的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告 3.1、確認法規(guī)規(guī)定的相關(guān)內(nèi)容， 著重于： 3.1.1、報廢批次、返工和重新加工批次、所有超標結(jié)果批次及 其偏差或調(diào)查 3.1.2、關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果 3.1.3、穩(wěn)定性考察 3.1.4、所有重大偏差、變更 3.1.5、所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查 與注冊信息的符合性 3.1.6、評估和結(jié)論

17、3.2、確認報告符合企業(yè)操作規(guī)程的要求,4,案例分析,案例分析1：,評價：通過趨勢分析圖可以看出，本回顧年度內(nèi)利巴韋林噴劑中間體檢查檢測數(shù)據(jù)中pH值均符合內(nèi)控標準，且整體趨勢趨于穩(wěn)定。,1、合格/不合格 2、趨勢是否穩(wěn)定,案例分析2：,評價：通過趨勢分析圖可以看出，本回顧年度內(nèi)利巴韋林噴劑中間體含量檢測均符合內(nèi)控標準，但整體趨勢波動較大，且呈下降趨勢，從以下可能原因分析：1、檢驗方法或取樣方法是否發(fā)生變化；2、原輔料含量是否有下降趨勢；3、人員是否發(fā)生變化；4、配制操作方法是否發(fā)生變化，以上四種原因進行一一排除，分析最大可能是取樣方法發(fā)生變化帶來的影響，取樣時取樣容器未進行密閉，取樣過程中水蒸氣的揮發(fā)，導(dǎo)致含量虛高，這需要在后期進行進一步的驗證工作，進行該原因的確認。,案例分析3：,評價：通過趨勢分析圖可以看出，本回顧年度內(nèi)利巴韋林噴劑分裝過程中收率均符合規(guī)定90%-110%，且分裝收率均控制在99%-100%之間；但其中160420-160608批次內(nèi)分裝收率波動較大，從以下可能原因進行分析：1、設(shè)備部件是否發(fā)生損壞如蠕