cblC型甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥的臨床與實驗室研究進(jìn)展#嚴(yán)選優(yōu)質(zhì)

1、cblC型甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥的臨床與實驗室研究進(jìn)展一、簡介甲基丙二酸尿癥是先天性有機(jī)酸代謝病中最常見的類型，甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥是我國甲基丙二酸尿癥患者的主要生化表型，cblC缺陷是導(dǎo)致甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥的主要病因，也是最常見的鈷胺素代謝障礙性疾病1-3。國內(nèi)研究資料證實，臨床發(fā)現(xiàn)的甲基丙二酸尿癥患者中80%以上為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥4-6。患者臨床表型復(fù)雜，早發(fā)型患者中約50%于新生兒期出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、驚厥、貧血等異常4, 6, 7，晚發(fā)型患者以神經(jīng)精神損害為主，臨床表型更為復(fù)雜8-11。cblC蛋白分子量約31.7 kDa，由MMA

2、CHC基因編碼，MMACHC基因位于染色體1p34.1，由四個外顯子組成，基因全長約10.8 kb，編碼組成cblC蛋白的282個氨基酸序列，國內(nèi)外已報道多種基因突變，并發(fā)現(xiàn)基因型與臨床表型有一定相關(guān)性1, 12。二、代謝途徑遺傳性甲基丙二酸尿癥的病因包括甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷及其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷兩類，迄今已發(fā)現(xiàn)7種亞型，均為常染色體隱性遺傳12（表1）。5種鈷胺素代謝障礙中2種為腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏（cblA）和鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（cblB），3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致羥基鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷（cblC、cblD、cblF）13

3、, 14。cblA和cblB型患者僅患有甲基丙二酸尿癥，cblC、cblD、cblF型患者生化表型為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥14。MMACHC基因突變導(dǎo)致cblC蛋白功能缺陷，氰鈷胺的還原脫氰反應(yīng)中斷，腺苷鈷胺素及甲基鈷胺素合成障礙，機(jī)體內(nèi)甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄積，蛋氨酸降低15。表1 導(dǎo)致甲基丙二酸尿癥的蛋白缺陷、基因缺陷及生化表型蛋白缺陷類型基因名稱基因位置生化表型甲基丙二酰輔酶A變位酶完全缺陷MUT06p21單獨甲基丙二酸尿癥部分缺陷MUT-6p21單獨甲基丙二酸尿癥鈷胺素代謝障礙腺苷鈷胺素合成缺陷cblAMMAA4q31.1-q31.2單獨甲基丙二酸尿癥cblBMMAB1

4、2q24單獨甲基丙二酸尿癥cblD-variant 2MMADHC2q23.2單獨甲基丙二酸尿癥胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常cblCMMACHC1p34.1甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥cblDMMADHC2q23.2甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥cblFLMBRD16q13甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥三、臨床表現(xiàn)及實驗室特點cblC缺陷患者生化表型為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥，患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，個體差異很大，發(fā)病年齡從新生兒期至成人期，輕型患者可能終生不發(fā)病3。一些患兒在胎兒期已經(jīng)存在發(fā)育異常，表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲滯、面部畸形、先天性心臟病，擴(kuò)張性心肌病等，可能與胚胎持續(xù)高濃

5、度的甲基丙二酸、同型半胱氨酸對發(fā)育中的神經(jīng)、心血管的損傷有關(guān)16, 17。（一）早發(fā)型患兒于1歲內(nèi)發(fā)病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，表現(xiàn)為以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的多系統(tǒng)損害，可累及腦、脊髓、眼、血液、腎臟、肝臟、胃腸道、心臟、肺、皮膚、粘膜、毛發(fā)。與單獨甲基丙二酸尿癥相比，cblC缺陷患者的嬰兒期表現(xiàn)比較輕3。但是，新生兒期發(fā)病的患者病情危重，神經(jīng)系統(tǒng)損害嚴(yán)重，死亡率、致殘率很高4。患兒常有輕微面部表觀異常（長顱、高前額、寬大的低位耳、平人中）18。1神經(jīng)系統(tǒng)損害：精神萎靡、嗜睡、易激惹、共濟(jì)失調(diào)、肌張力低下、發(fā)育延遲、小頭畸形、驚厥、腦積水 3, 8, 19?；颊咴诩膊≡缙陬^顱MRI可見典型改變，如腦積水、不

6、同程度的腦萎縮、白質(zhì)異常、基底節(jié)損害3, 20。腦白質(zhì)脫髓鞘改變是患者的主要病理表現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展出現(xiàn)嚴(yán)重的白質(zhì)缺失或髓鞘化延遲21。腦積水的發(fā)生機(jī)制不明，Sharma曾報道1例cblC缺陷患兒尸檢發(fā)現(xiàn)肌小動脈纖維內(nèi)膜斑塊形成及局造性壞死，認(rèn)為可能是高同型半胱氨酸對血管壁的毒性損害所致20。2視力損害：如視力低下、眼球震顫、眼球不自主活動，一些患者逐漸進(jìn)展為視網(wǎng)膜疾病及視神經(jīng)萎縮，嚴(yán)重者失明3, 16。3腎臟損害：溶血尿毒綜合征是早發(fā)型cblC缺陷較常見的合并癥，一些患者合并節(jié)段性腎小球硬化、類似特發(fā)性腎小球疾病及血栓性微血管病22, 23。4血液異常：非退行性巨幼細(xì)胞貧血、血小板減少、全血細(xì)

7、胞減少、巨噬細(xì)胞活化綜合征3。5胃腸道癥狀：如嘔吐、腹瀉、便秘、舌炎、口腔炎、萎縮性胃炎、蛋白丟失性腸病3。6循環(huán)系統(tǒng)癥狀：一些患者合并先天性心臟病、心肌病、肺動脈高壓、嬰兒類支氣管炎樣癥狀3, 17。7其他：一些患者合并皮膚粘膜損害，在嚴(yán)重營養(yǎng)不良時可能合并皮膚肢端皮炎樣皮疹等24。重癥患兒常合并多器官損害、營養(yǎng)不良、高氨血癥、酮癥酸中毒，易被誤診為敗血癥25。（二）晚發(fā)型可于1歲至成年發(fā)病，近年來國內(nèi)外報告了很多青少年至成年發(fā)病的病例，我國報道的最晚發(fā)病的cblC缺陷患者于40歲出現(xiàn)神經(jīng)精神異常26。患者臨床表現(xiàn)較早發(fā)型更為復(fù)雜，診斷困難，但經(jīng)治療后多數(shù)預(yù)后較好。輕型患者可能終生不發(fā)病16

8、，或僅表現(xiàn)為學(xué)習(xí)困難、情緒異常等。1神經(jīng)精神異常：進(jìn)行性智力運動倒退、行為異常、精神障礙是晚發(fā)型患者較常見的表現(xiàn)，一些患者合并周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變、錐體外系損害21，病理改變以腦、脊髓多灶性脫髓鞘為特征，頭顱MRI可見腦室周圍白質(zhì)異常、腦萎縮、腦室擴(kuò)張、脊髓萎縮等異常3，類似亞急性聯(lián)合變性、多發(fā)性硬化、免疫性脫髓鞘性神經(jīng)病21。2腎臟癥狀：如血尿、蛋白尿、遺尿、慢性血栓性微血管病腎損害，如果不能及時治療，逐漸進(jìn)展為終末期腎病25, 27。3其他：一些患者合并馬凡綜合征樣癥狀、脊柱脊髓梗死、貧血、血栓栓塞性疾病等28, 29。四、分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展2006年Lerner-Ellis12等學(xué)者首次明確

9、了MMACHC基因突變是導(dǎo)致cblC缺陷的病因，至今國內(nèi)外已報道了50余種MMACHC基因突變類型，并發(fā)現(xiàn)基因型與臨床表型及人種有一定相關(guān)性1, 6, 16。Chantal F. Morel曾對37例MMACHC基因缺陷患兒進(jìn)行研究，其中25例早發(fā)型患兒多于6個月內(nèi)發(fā)病，最常見的突變類型為c.271dupA（p.R91KfsX14）、c.331CT（p.R111X）30。12例晚發(fā)型患兒中9例存在急性神經(jīng)癥狀，最常見的基因突變?yōu)閏.394CT純合突變。c.331CT突變主要見于阿卡迪亞人及法國-加拿大混血兒。c.394CT（p.R132X）突變在Asiatic-Indian、巴基斯坦人、中東地

10、區(qū)、意大利及葡萄牙人中較常見30, 31。c.271dupA在南歐早發(fā)型患兒中常見32。c.616CT錯義突變在土耳其人中報道較多33。c.394 CT（p.R132X）和c.482 GA（p.R161Q）純合突變較常見于晚發(fā)型。c.394 CT、c.347 TC、c.440 GC、c.482 GA及c.271dupA導(dǎo)致的雜合突變患兒臨床表現(xiàn)較輕12, 16, 30?；蛲蛔兊娜巳翰町惪赡芘c方舟效應(yīng)及遺傳漂變有關(guān)。RNA穩(wěn)定性或蛋白質(zhì)的殘余功能的不同也都可以導(dǎo)致表型的不同。此外，遺傳變異的背景、環(huán)境及飲食因素也可以導(dǎo)致攜帶兩種完全相同突變個體間的表型差異30。我國患者M(jìn)MACHC基因突變譜與

11、國外報道有所不同，Liu等曾對79例中國cblC缺陷患者進(jìn)行分析，c.609GA突變的發(fā)生率最高（48.1%），其次為c.80AG、c.609GA及c.658_660delAAG，可能與方舟效應(yīng)有關(guān)1。韓連書等對12例甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患兒進(jìn)行研究，7例MMACHC基因存在c.609GA純合突變6。我院31例早發(fā)型cblC缺陷患者中25例（80.6%）存在c.609GA突變12, 16, 30，提示c.609GA可能為中國早發(fā)型cblC缺陷患兒的熱點突變。五、病理生理機(jī)制國內(nèi)外對cblC缺陷病理生理機(jī)制的研究仍處于探索階段，可能是多種機(jī)制的協(xié)同作用導(dǎo)致腦及多臟器損傷，如：有毒物

12、質(zhì)的蓄積、生理產(chǎn)物不足、線粒體能量代謝障礙等。cblC缺陷的致病機(jī)制可能為以下三方面： 1. 甲基丙二酸的神經(jīng)毒性損傷20：甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物不但在急性腦病時導(dǎo)致神經(jīng)功能減退，也存在慢性神經(jīng)毒性作用，并導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙?！岸岱@假說”提出血腦屏障功能缺陷導(dǎo)致腦內(nèi)大量蓄積的二元酸無法通過血腦屏障被清除，甲基丙二酸被優(yōu)先儲存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷34。甲基丙二酸可能也存在腎毒性，引起蛋白尿、腎小管損傷、近端腎小管的轉(zhuǎn)運功能損害27, 34。2. 同型半胱氨酸的直接神經(jīng)毒性及其血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷：與其他病因?qū)е碌膰?yán)重高同型半胱氨酸血癥類似，cblC缺陷患者體內(nèi)持續(xù)高濃度同型

13、半胱氨酸可導(dǎo)致認(rèn)知缺陷、癡呆、阿爾茲海默病、帕金森病、動脈粥樣硬化性血管損傷及多臟器損害35。已知同型半胱氨酸毒性作用的機(jī)制包括：腦血液循環(huán)缺血導(dǎo)致神經(jīng)退行性變、腦白質(zhì)損傷及及陰性梗死，直接毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡，啟動細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)及tau蛋白和淀粉樣蛋白的磷酸化，干預(yù)DNA損傷修復(fù)，刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，增加淀粉樣蛋白APP的表達(dá)或通過甲基化過程水解生成淀粉樣蛋白B。持續(xù)高濃度的同型半胱氨酸導(dǎo)致活性氧增加，刺激凝血因子XII及V的上調(diào)，刺激炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)過氧化，血管平滑肌增生，導(dǎo)致動脈粥樣硬化疾病3, 35, 36。3. 蛋氨酸缺乏導(dǎo)致甲基化異常，甲基供體S-腺苷蛋氨酸合成缺陷：甲基化是合成

14、核酸、神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)控基因表達(dá)、修飾蛋白功能必不可少的代謝過程，cblC缺陷患者蛋氨酸缺乏可導(dǎo)致許多化合物的甲基化不足，同時由于高同型半胱氨酸及S-腺苷同型半胱氨酸對甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制作用，加重甲基化缺陷37。在胚胎器官形成時期，DNA及蛋白的甲基化障礙將影響基因表達(dá)及心、腦等臟器發(fā)育3, 37, 38。持續(xù)低蛋氨酸血癥造成小動脈損傷，導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚黏膜損害及眼部異常16, 39, 40。六、診斷cblC缺陷患者發(fā)病年齡各異，癥狀復(fù)雜，缺乏特異性，臨床診斷困難，必須依賴尿液及血液代謝分析才能獲得診斷。對于各個年齡不明原因的神經(jīng)精神障礙、多臟器損害、貧血、家族史異常的患兒，應(yīng)及

15、早進(jìn)行代謝調(diào)查，鑒別診斷。1. 尿液有機(jī)酸分析：氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)是國內(nèi)外篩查及診斷甲基丙二酸尿癥的主要手段41, 42，患者尿液中甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物濃度常顯著增高，經(jīng)治療后降低。2. 血漿及尿液總同型半胱氨酸濃度檢測：可采用免疫熒光偏振法、高效液相法或循環(huán)酶法進(jìn)行定量測定，目前的氨基酸分析或串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)尚不能檢測血液或尿液中總同型半胱氨酸濃度43, 44。cblC缺陷患者血漿及尿液總同型半胱氨酸濃度顯著增高，而單獨甲基丙二酸尿癥患者血漿及尿液總同型半胱氨酸濃度正常5。3. 血液氨基酸、酯酰肉堿譜分析：主要采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析，患者血液丙酰肉堿增高，游離肉堿降低，丙酰肉堿/乙

16、酰肉堿、丙酰肉堿/游離肉堿、丙酰肉堿/棕櫚酰肉堿的比值增高，多數(shù)患者蛋氨酸濃度降低16, 32, 45。4. MMACHC基因分析：是確診cblC缺陷的主要方法1, 4, 16，若患者M(jìn)MACHC基因分析未能檢測到突變，或只檢測出一個突變，則需通過缺失/重復(fù)分析檢測是否存在MMACHC基因外顯子的缺失1, 16。cblD及cblF缺陷所導(dǎo)致的甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥較為罕見，需要通過MMADHC及LMBRD1基因分析進(jìn)行鑒別46, 47。5. 其他：血常規(guī)、血漿葉酸及維生素B12、營養(yǎng)調(diào)查測定有助于鑒別營養(yǎng)不良導(dǎo)致的繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥9。遺傳性甲基丙二酸尿癥患兒血液維生素B12、葉

17、酸水平正常，而繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥患兒血液維生素B12、葉酸多降低。七、治療對于cblC缺陷患者的治療目標(biāo)是提高體內(nèi)蛋氨酸水平、降低同型半胱氨酸及甲基丙二酸濃度、改善臨床癥狀。急性期患者常合并嚴(yán)重紊亂，液體療法、營養(yǎng)及熱量支持至關(guān)重要。一旦懷疑cblC缺陷，應(yīng)立即給予羥鈷胺及甜菜堿。對早發(fā)型患兒，通過治療可緩解消化、心血管及血液系統(tǒng)癥狀，但對神經(jīng)系統(tǒng)及眼部癥狀效果欠佳3。羥鈷胺（0.10.3 mg/kg/day）：靜脈或肌內(nèi)注射羥鈷胺對改善患兒的一般狀況、生化指標(biāo)及血液學(xué)異常十分重要，效果顯著。但cblC缺陷患兒對氰鈷胺無反應(yīng)。研究顯示MMACHC基因突變翻譯后的蛋白對結(jié)合氰鈷胺及羥鈷胺的能力

18、存在內(nèi)在差異，提示這與蛋白功能有關(guān)，與鈷胺素的代謝旁路無關(guān)48。對于早發(fā)型患兒，即使早期給予羥鈷胺治療或進(jìn)行產(chǎn)前治療，仍有可能存在神經(jīng)系統(tǒng)及視力減退49。甜菜堿（100500 mg/kgd）：對降低同型半胱氨酸濃度、增高蛋氨酸水平有效，對提高亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏癥患兒大腦對蛋氨酸的攝取功能也有幫助。亞葉酸鈣（515 mg/day）：較葉酸相比更容易通過血腦屏障。左卡尼?。?0200 mg/kgd）：促進(jìn)甲基丙二酸、丙酸等有機(jī)酸代謝物的排泄，防止肉堿缺乏。關(guān)于cblC缺陷患兒是否需要低蛋白飲食治療，仍有待商榷。雖然食物蛋白中有少量的同型半胱氨酸，但對機(jī)體同型半胱氨酸濃度的增高作用不大。在接受

19、羥鈷胺治療的cblC缺陷患兒中，低蛋白飲食對于降低甲基丙二酸濃度無明顯作用。但是，限制天然蛋白將導(dǎo)致食物來源的蛋氨酸攝取降低，加重低蛋氨酸血癥。Scott50等學(xué)者于1981年報道了在脊髓水平上氧化亞氮對蛋氨酸合成酶的直接抑制作用。之后該理論被證實，1例亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏癥患兒在接受氧化亞氮麻醉后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)惡化，最終死亡51。因此，cblC缺陷患兒需要麻醉時，亦應(yīng)禁忌氧化亞氮類物質(zhì)。八、預(yù)防早期診斷早期治療，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵措施16，隨著串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜質(zhì)譜分析技術(shù)的應(yīng)用與普及，越來越多的cblC缺陷患兒通過新生兒篩查或高危篩查獲得早期診斷。通過檢測血液中丙酰肉堿、丙酰肉堿/乙酰

20、肉堿、丙酰肉堿/游離肉堿、丙酰肉堿/棕櫚酰肉堿比值可進(jìn)行甲基丙二酸尿癥的篩查，爭取癥前診斷與治療。Weisfeld-Adams32等學(xué)者回顧性總結(jié)了2005年至2008年紐約新生兒篩查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)10例cblC缺陷患者中9例患者血液蛋氨酸濃度降低，因此將蛋氨酸作為二次篩查項目應(yīng)用于擴(kuò)展新生兒篩查，有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥32, 52。對于存在cblC缺陷家族史的孕婦，可通過羊水甲基丙二酸、總同型半胱氨酸等代謝產(chǎn)物濃度測定、羊水細(xì)胞或胎盤絨毛細(xì)胞MMACHC基因分析進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷53-55。參考文獻(xiàn)1Liu MY, Yang YL, Chang YC, et al. M

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