肺癌相關(guān)培訓(xùn)

1、血管靶向治療基礎(chǔ)知識(shí),內(nèi)容概要,一、血管生成與腫瘤 二、 VEGF和血管生成 三、抗VEGF與腫瘤治療,血管生成及其在腫瘤研究中的里程碑,1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 1983 4Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989,1990s,什么是血管生成？,血管生成（angiogenesis）是從現(xiàn)存血管系統(tǒng)生成新生血管的過(guò)程，由內(nèi)皮細(xì)胞形成的脈管通過(guò)芽生方式而實(shí)現(xiàn)。,血管生成的過(guò)程,當(dāng)局部區(qū)域的現(xiàn)有血管膨脹時(shí)，血管發(fā)

2、生即可開(kāi)始,血管發(fā)生區(qū)域的基底膜和ECM被蛋白水解酶（MMP-9）降解，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌 細(xì)胞發(fā)生遷移 增殖的內(nèi)皮細(xì)胞先后進(jìn)入血管周隙，形成遷移柱。這些遷移柱最終形成一個(gè)分化 區(qū)帶，內(nèi)皮細(xì)胞在該區(qū)帶改變形狀并形成管腔,成人的正常和病理血管生成,成人的正常血管生成活性受到嚴(yán)格調(diào)控，僅為某些特定生理過(guò)程所必需： 月經(jīng)周期（子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育） 傷口愈合 脂肪沉積 毛發(fā)生長(zhǎng) 鍛煉后的肌肉重塑 血管生成過(guò)度或異常的血管生成在許多疾病中起著重要作用，如腫瘤,腫瘤的血管系統(tǒng),病理的血管生成與正常的血管生成不同，這在于其促血管生成和抗血管生成之間的高度調(diào)控平衡被打亂 通過(guò)病理血管生成形成的腫瘤血管，其血管網(wǎng)

3、、形狀和血管壁均為異常,Adapted from McDonald 2003. Reproduced with permission from Nature Medicine.,血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān),Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段,前腫瘤期,惡性腫瘤,腫瘤生長(zhǎng),血管侵犯,靜息微轉(zhuǎn)移,明顯轉(zhuǎn)移灶,(無(wú)血管期),(血管形成開(kāi)關(guān)開(kāi)啟),(腫瘤血管化),(腫瘤細(xì)胞侵犯血管),(在遠(yuǎn)端器官的種植),(繼發(fā)血管形成),一、血管生成與腫瘤 二、 VEGF和血管生成 三、抗V

4、EGF與腫瘤治療,血管生成的調(diào)控與VEGF,血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進(jìn)行調(diào)控。 在這些因子中，最重要的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），它是一種促血管生成因子。 血管生成的起始階段促血管生成占據(jù)優(yōu)勢(shì),腫瘤“血管生成開(kāi)關(guān)”便啟動(dòng) VEGF和抗血管生成因子之間的失衡決定著腫瘤血管生成開(kāi)關(guān),什么是VEGF?,血管形成的關(guān)鍵因子 刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng) 也稱為VEGF-A 相關(guān)分子：VEGF-B, C和D, 胎盤生長(zhǎng)因子 (PlGF) 同型二聚體糖蛋白 分子量: 45,000Da 與VEGF受體-2和肝素結(jié)合 四種分子類型 VEGF121 VEGF165* VEGF189 VEGF2

5、06,*Predominant molecular species,VEGF受體,在血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓源性細(xì)胞表面可見(jiàn)受體結(jié)合VEGF。這些酪氨酸激酶受體（RTKs）具有如下結(jié)構(gòu)： 一個(gè)細(xì)胞外域，該細(xì)胞外域含有結(jié)合VEGF的七個(gè)免疫球蛋白樣區(qū)域 一個(gè)跨膜區(qū) 一個(gè)保守的細(xì)胞內(nèi)域，該細(xì)胞內(nèi)域?yàn)槔野彼峒っ?VEGF結(jié)合兩種受體： VEGF受體-1（也稱為Flt-1） VEGF受體-2（也稱為Flk-1或KDR） 當(dāng)VEGF與這些受體結(jié)合時(shí)，這些受體繼而在胞內(nèi)產(chǎn)生信號(hào),VEGF表達(dá)和釋放的調(diào)控,在許多惡性腫瘤中，VEGF也可通過(guò)特異性轉(zhuǎn)化事件得以上調(diào) ，如癌基因激活和腫瘤抑癌基因的突變 缺氧和生長(zhǎng)因子

6、分泌在VEGF釋放中共同起著協(xié)調(diào)作用 白細(xì)胞是VEGF的另一種循環(huán)來(lái)源,VEGF在腫瘤血管生成控制中起著主要作用,VEGF與VEGF受體-2相結(jié)合并激活了一系列信號(hào)途徑， 從而導(dǎo)致下列效應(yīng)： 促進(jìn)血管存活1-4 血管形態(tài)異常，增加血管通透性5-7 刺激新生血管生長(zhǎng)1-3,8,References: 1. Bergers G et al. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410. 2. McMahon G. Oncologist. 2000; 5(suppl 1):3-10. 3. Rosen LS. Cancer Control. 2002;9(suppl 2):36-4

7、4. 4. Gerber HP et al. J Biol Chem. 1998;273:30336-30343. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 8. Baluk P et al. Am J Pathol. 2004;165:1071-1085.,VEGF對(duì)于現(xiàn)存腫瘤血管的作用*,1. VEGF促進(jìn)血管存活 給腫瘤提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)1,2 如果缺乏VEGF，微血管會(huì)碎裂， 內(nèi)皮細(xì)胞

8、會(huì)凋亡3,*The effects of VEGF have been observed primarily in preclinical models. References: 1. Hicklin DJ et al. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027. 2. Ferrara N. Endocr Rev. 2004;25:581-611. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111.,Existing tumo

9、ur vessel nourishing a tumour4,Adapted from Baluk 2005.4 Reproduced with permission from Current Opinion in Genetics 307:58-62. 2. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 3. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 4. Carmeliet P. Nature. 2000;407:249-257.,Multiple intercellular openings of 1 to 5 mm

10、4,Adapted from Carmeliet 2000.4 Reproduced with permission from Nature. Copyright 2006.,VEGF 對(duì)新生血管的作用,3. 刺激血管新生 新生血管形成貫穿腫瘤生長(zhǎng)全過(guò)程，其形成依賴于VEGF1 研究表明，VEGF能在幾天內(nèi)誘導(dǎo)血管芽生，1周內(nèi)使血管密度增加1倍2,References: 1. Gerber HP et al. J Biol Chem. 1998;273:30336-30343. 2. Baluk P et al. Am J Pathol. 2004;165:1071-1085.,VEGF-in

11、duced vascular sprout,Adapted from Baluk 2005. Reproduced with permission from Current Opinion in Genetics 165:35-52. 2. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 3. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 4. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147.,1. 抗VEGF作用：腫瘤血管退化,VEGF抑制24小時(shí)內(nèi):

12、 腫瘤血管血流減少1,*Anti-VEGF agent: AG013736 (VEGF tyrosine kinase inhibitor); terminal half-life of 2 to 5 hours.2 References: 1. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 2. Rugo HS et al. J Clin Oncol. 2005;23:5474-5483.,Adapted from Inai 2004.1 Reprinted from Am J Pathol 2004, 165:35-52 with permissio

13、n from the American Society for Investigative Pathology.,Control Anti-VEGF therapy*,1. 抗VEGF作用：腫瘤血管退化,抑制 VEGF信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤血管迅速直接的改變和退化 在臨床前模型中： VEGF抑制24小時(shí)內(nèi): 腔管關(guān)閉，部分血管血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡1,3,4* 在7天的VEGF抑制后：腫瘤血管減少可達(dá)80%1,3,1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from T

14、ong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004,在小鼠模型中快速的血管退化2,*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736 Anti-VEGF agent: DC101 (a VEGF receptor-2 antibody),1. 抗VEGF作用：腫瘤血管退化,抗VEGF治療顯著降低腎癌患者腫瘤微血管密度

15、 MVD after a single infusion of anti-VEGF therapy,*Phase I, open-label study of bevacizumab (monoclonal antibody to VEGF) in 6 patients with primary and locally advanced rectal cancer. Reference: Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147.,2. 抗VEGF作用：存活血管正?；?*,*Anti-VEGF agent: AG013736 (VEGF tyrosi

16、ne kinase inhibitor); terminal half-life of 2 to 5 hours.2 References: 1. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 2. Rugo HS et al. J Clin Oncol. 2005;23:5474-5483.,Adapted from Inai 2004.1 Reprinted from Am J Pathol 2004, 165:35-52 with permission from the American Society for Investigative Path

17、ology.,血管形態(tài)、大小、通透性正?；?,2 降低組織間液壓3,4 提高氧合作用3,2. 抗VEGF作用：存活血管正?；?“Normalised” tumour vasculature,Abnormal vasculature,Normal vasculature,Reference: Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989.,Adapted from Jain 2001.,2. 存活血管正?；豪诨熕幬锓植?,2,Avastin治療后，腫瘤內(nèi)CPT-11濃度增加了 46% 2*,*In a preclinical model. References: 1.

18、Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 2. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.,抑制VEGF，破壞血管新生 血管新生是腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)和微轉(zhuǎn)移所必須的1 抑制VEGF 24小時(shí)內(nèi)，即顯示內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移受抑制，從而抑制新生血管芽生2,3 臨床前模型中，抗VEGF治療對(duì)20種腫瘤細(xì)胞系和13種腫瘤類型有抑制作用4,3. 抗VEGF作用：抑制血管新生,*Anti-VEGF agent: SU11248 (VEGF tyrosine kinase inhibitor). Referenc

19、es: 1. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 2. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 3. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 4. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.,3. 抗VEGF作用：抑制血管新生,Control 腫瘤細(xì)胞種植后缺氧環(huán)境下血管新生 Anti-VEGF therapy*,*Anti-VEGF agent: SU11248 (VE

20、GF tyrosine kinase inhibitor). Reference: Osusky KL et al. Angiogenesis. 2004;7:225-233.,Before LLC implantation,1 day after implantation,6 days after implantation,9 days after implantation,Before LLC implantation,1 day after implantation,6 days after implantation,9 days after implantation,Adapted f

21、rom Osusky 2004. Reproduced with permission from Angiogenesis.,3. 抗VEGF作用：抑制血管新生,臨床前模型研究顯示，抗VEGF作用抑制腫瘤血管新生，進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)： 結(jié)直腸癌生長(zhǎng)抑制3,*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736. References: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Warren RS et

22、 al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.,Up to 90% reduction in growth of human colorectal cancer xenografts in mice3,Tumour volume (mm3),小結(jié),抑制VEGF及其受體的策略可以分為：降低有活性的游離VEGF濃度和破壞受體信號(hào)系統(tǒng) 抑制VEGF可阻止腫瘤血管生成，并誘導(dǎo)血管退化和腫瘤休眠，促使腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?，促進(jìn)化療藥物的傳遞，最終抑制腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的生長(zhǎng)。,貝伐單抗生物標(biāo)記物研究 醫(yī)學(xué)部 僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用,生物標(biāo)志物,生物標(biāo)志物的定義,Biomarkers

23、 can be measured in tumour tissue or other body fluids, such as plasma,療效預(yù)測(cè)因子 predict the rate of response to a particular therapy,預(yù)后評(píng)價(jià)因子 are associated with the risk of developing a disease, the risk of spread or aggressiveness or survival rates,生物標(biāo)志物是反應(yīng)正常生理過(guò)程、病理過(guò)程 或治療的藥理學(xué)反應(yīng)的生物因子,生物標(biāo)記物研究背景,生物標(biāo)志物,血管

24、生成：多種信號(hào)通路共同作用,Acevedo VD et al. Cell Cycle 2009,Ang = angiopoietin; FGF = fibroblast growth factor; MMPs = matrix metalloproteinases; TNF = tumour necrosis factor; VEGFR = VEGF receptor,CRC關(guān)鍵研究：療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物,This trial has an extensive biomarker evaluation in a subgroup of patients 267 out of 813 patients

25、 (33%),Jubb, et al. JCO 2006; Ince, et al. JNCI 2005 Holden, et al. ASCO 2005 (abstract 3555); Hurwitz, et al. Oncologist 2009,IHC = immunohistochemistry; ISH = in situ hybridisation,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20 25,Proportion surviving,5.5,9.3,7.4,13.5,HR=0.44 (95% CI: 0.290.67),HR=0.41 (95%

26、 CI: 0.240.71),K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20 25,Proportion surviving,p=0.008,p=0.0001,Hurwitz, et al. Oncologist 2009,無(wú)論K-Ras狀態(tài)，Avastin治療皆可體現(xiàn)生存獲益,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58 (95% CI: 0.340.99),HR=0.69 (95% CI: 0.371.3),0 5 10 15 20 25

27、30,0 5 10 15 20 25 30,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),Hurwitz, et al. Oncologist 2009,無(wú)論K-Ras狀態(tài)，Avastin治療皆可體現(xiàn)生存獲益,Ince, et al. JNCI 2005,0.2 0.5 1 2 5,HR,Avastin療效與B-raf, P53

28、狀態(tài)無(wú)關(guān),Avastin療效與VEGF，THBS-2 狀態(tài)無(wú)關(guān),Jubb, et al. JCO 2006,小結(jié)：Avastin結(jié)直腸癌生物標(biāo)志物研究,目前研究表明無(wú)療效預(yù)測(cè)作用： K-ras, B-raf, 組織VEGF, 血漿VEGF, THBS-2,P53,MVD 目前研究尚不能肯定有療效預(yù)測(cè)作用： HGF, bFGF, PIGF 目前進(jìn)行中的療效預(yù)測(cè)研究： CECs, VEGFR-2, 新生血管密度（CD105標(biāo)記）等,肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物研究,方 法 學(xué),便利性,相關(guān)性,靈敏性,特異性,重復(fù)性,經(jīng)濟(jì)性,省時(shí)性,肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物研究,療效預(yù)測(cè)性 候選因子 基線VEG

29、F水平 ICAM E-selectin 研究較少，尚需證實(shí),肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物的研究 療效預(yù)測(cè),療效預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物：研究較少，目前尚無(wú)肯定的結(jié)果 E4599進(jìn)行了預(yù)先設(shè)計(jì)的相關(guān)生物標(biāo)記物研究,基線血VEGF水平較高(35.7pg/ml，P=0.04)的患者中，聯(lián)合Avastin治療比單純化療顯示更高的緩解率（33.3% v 7.7%，P=0.01），但與生存期的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 基線血ICAM水平較低的患者，經(jīng)Avastin治療后無(wú)進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)比下降53 血E-selectin水平下降5.35ng/ml的患者，經(jīng)Avastin治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)比下降45,肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物的

30、研究 療效預(yù)測(cè) E4599相關(guān)研究結(jié)果,Dowlati, et al. Clin Cancer Res 2008:14(5),有研究發(fā)現(xiàn)治療前后血VEGF水平可能與對(duì)化療的反應(yīng)相關(guān) 基線血VEGF水平：化療緩解組509.7 pg/ml，無(wú)緩解組382.8 pg/ml，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 化療緩解組在治療后血VEGF水平下降，而化療無(wú)緩解組治療后血VEGF水平上升，組間水平的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.006) 例數(shù)少，需更多前瞻性研究證實(shí),肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物的研究 療效預(yù)測(cè),Kido Y. Kurume Med J 2001;48(1):43-7,未來(lái)展望：Avastin的療效預(yù)測(cè)性標(biāo)記

31、物需要進(jìn)行更多前瞻性設(shè)計(jì)的抗血管生成相關(guān)療效預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的研究以證實(shí)(YO25404) 同時(shí)發(fā)展更多具有臨床應(yīng)用價(jià)值的檢測(cè)方法,肺癌抗血管生成相關(guān)生物標(biāo)記物的研究 療效預(yù)測(cè),安維汀非小細(xì)胞肺癌 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)簡(jiǎn)介,醫(yī)學(xué)部 僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用,比較含鉑雙藥方案療效的ECOG 1594試驗(yàn),ECOG 1594 ：Big Lung Trial,Schiller et al, NEJM, 2002(346):92,主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性,紫杉醇 吉西他濱 1998,ECOG 4599: 研究設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn): OS 其他研究終點(diǎn): PFS, ORR, 耐受性等,Sandle

32、r et al. NEJM 2006,*CP: 卡鉑 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,ECOG 4599: Avastin用于NSCLC一線化療的首個(gè) III 期臨床研究：聯(lián)合卡鉑紫杉醇,ECOG 4599: 關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn),ECOG 4599: 基線特征,Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG 4599: 基線特征（續(xù)）,Sandler, et al. NEJM 2006,Sandler, et al. NEJM 2006,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42,生存期 (月)

33、,總生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個(gè)事件) 卡鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個(gè)事件),ECOG 4599: 總體人群OS首次延長(zhǎng)至超過(guò)一年,Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG 4599療效: 總體人群PFS顯著延長(zhǎng),Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG 4599療效: 總體人群ORR顯著提高,E4599療效：客觀緩解率提高一倍以上,P18 歲 未經(jīng)系統(tǒng)性治療 (N = 1725),隨機(jī),順鉑 75 mg/m2 d1，

34、培美曲塞 500 mg/m2, d1，q3w N = 862,兩組均給予Vitamin B12, 葉酸和地塞米松,化療每3周為一周期最多6周期,主要終點(diǎn): OS 次要終點(diǎn): PFS, ORR,JMDB療效: OS 曾輕度吸煙，至少15年前停吸且10包年; #吉非替尼組進(jìn)展后給予卡鉑紫杉醇,卡鉑 (AUC 5 or 6) / 紫杉醇 (200 mg / m2) 3 weekly#,1:1 隨機(jī),入組病人 未經(jīng)化療 18歲以上 組織學(xué)腺癌 不吸煙或輕度吸煙* PS 0-2 IIIB或IV期,主要終點(diǎn) PFS（非劣效性） 次要終點(diǎn) ORR OS 生活質(zhì)量 疾病相關(guān)癥狀 安全性和耐受性 探索性終點(diǎn) 生

35、物標(biāo)志物 EGFR 突變 EGFR基因拷貝數(shù) EGFR蛋白表達(dá),在中國(guó)、日本、泰國(guó)、臺(tái)灣、印尼、馬來(lái)、菲律賓、香港和新加坡進(jìn)行的國(guó)際III期臨床 研究,入組期： 2006年3月 2007年10月,吉非替尼 (250 mg / day),吉非替尼 IPASS 研究: 臨床特征的選擇,EGFR突變陽(yáng)性,EGFR 突變陰性,根據(jù)突變狀態(tài)的交互檢驗(yàn) p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 Median PFS G, 9.5 months Median PFS C/P, 6.3 months,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.

36、98) p0.0001 Median PFS G, 1.5 months Median PFS C/P, 5.5 months,132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,108,103,0,4,8,12,16,20,24,Gefitinib,C/P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,Patients at risk :,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Proba

37、bility of progression-free survival,Gefitinib (n=91) Carboplatin/paclitaxel (n=85),Months,Months,Gefitinib (n=132) Carboplatin/paclitaxel (n=129),EGFR突變陽(yáng)性和陰性病人的PFS,TKI 用于 EGFR 突變病人的一線治療,雖然 IPASS 的突變?nèi)巳悍治鍪且豁?xiàng)回顧性的研究，但是由于其非常顯著的受益，歐美據(jù)此已批準(zhǔn)其作為突變?nèi)巳阂痪€治療的適應(yīng)癥 TKI 一線治療 EGFR 突變的晚期NSCLC，PFS 可能達(dá) 10 個(gè)月左右，OS 可能超過(guò) 24

38、個(gè)月 EGFR 突變率：白種人約 10，亞洲人約 30，女性/腺癌/不吸煙人群的突變率高于其他,內(nèi)容提要,培美曲塞 一線：JMDB 一線維持: JMEN TKI 易瑞沙一線: IPASS 特羅凱 一線: OPTIMAL, FAST-ACT 一線維持: SATURN 恩度：注冊(cè) III 期、聯(lián)合 TC 方案 III 期和 IV 期臨床 愛(ài)必妥: BMS099, FLEX,EGFR突變的晚期NSCLC，n150,R,進(jìn)展,化療 （卡鉑/順鉑吉西他濱/多西他賽）4周期,特羅凱 150 mg/day,進(jìn)展,主要終點(diǎn): PFS 次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性等,OPTIMAL 順鉑 75 mg/m2 或

39、卡鉑 AUC 5 (d1); 特羅凱 150 mg/day (d1528),主要終點(diǎn): 8周無(wú)進(jìn)展率 (CR+PR+SD) 次要終點(diǎn)：PFS, 16周無(wú)進(jìn)展率 (CR+PR+SD) ，ORR, OS,FAST-ACT:特羅凱序貫一線化療的 II 期臨床,FAST-ACT:特羅凱序貫一線化療的 II 期臨床,用于確認(rèn)特羅凱序貫化療用于晚期NSCLC一線治療的III期臨床研究 FAST-ACT II正在進(jìn)行中,NPR (%),8 周無(wú)進(jìn)展率,16 周無(wú)進(jìn)展率,危險(xiǎn)比 1.33 (95% CI = 0.573.10); p=0.5143,危險(xiǎn)比 1.77 (95% CI 0.883.57); p=0

40、.1099,100 80 60 40 20 0,65.8%,53.8%,80.3%,76.9%,GC+特羅凱,GC+特羅凱,GC+安慰劑,GC+安慰劑,Log-rank test p=0.0175,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,時(shí)間 (周),23.7,31.3,HR=0.57; 95% CI: 0.380.84,Survival probability,內(nèi)容提要,培美曲塞 一線：JMDB 一線維持: JMEN TKI 易瑞沙一線: IPASS 特羅凱 一線: OPTIMAL, FAST-ACT 一線維持: SATURN 恩度：注冊(cè) III 期、聯(lián)合 TC 方案 III 期和 IV

41、 期臨床 愛(ài)必妥: BMS099, FLEX,1:1,未經(jīng)化療的晚期 NSCLC (n=1,949),Non-PD (n=889),一線鉑基化療四個(gè)周期后,安慰劑,PD,特羅凱 150mg/day,PD,必須進(jìn)行腫瘤標(biāo)本采樣,次要終點(diǎn) 所有病人和EGFR IHC+病人的OS EGFR IHC-病人的OS和PFS 生物標(biāo)志物分析，安全性，癥狀惡化時(shí)間，生活質(zhì)量,聯(lián)合主要終點(diǎn) 所有病人的PFS 腫瘤標(biāo)本中EGFR IHC+病人的PFS,SATURN:特羅凱一線維持治療的 III 期臨床,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Time (months),OS prob

42、ability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Tarceva (n=438) Placebo (n=451),11.0,12.0,*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase,HR=0.81 (0.70.95) Log-rank p=0.0088,Cappuzzo, et al. WCLC 2009,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001,Tarceva (n=437),Placebo

43、(n=447),PFS at 12 weeks (%),53,40,PFS at 24 weeks (%),31,17,*PFS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population,PFS probability,Cappuzzo, et al. WCLC 2009,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,ITT人群PFS,ITT人群OS,SATURN

44、:所有亞組的PFS和OS均顯著改善,基于SATURN研究結(jié)果，F(xiàn)DA和歐盟均已批準(zhǔn)特羅凱用于一線化療后的維持治療,內(nèi)容提要,培美曲塞 一線：JMDB 一線維持: JMEN TKI 易瑞沙一線: IPASS 特羅凱 一線: OPTIMAL, FAST-ACT 一線維持: SATURN 恩度：注冊(cè) III 期、聯(lián)合 TC 方案 III 期和 IV 期臨床 愛(ài)必妥: BMS099, FLEX,恩度注冊(cè)臨床研究,順鉑/長(zhǎng)春瑞濱 x 24 周期 + 恩度 7.5mg/m2 d1-14,順鉑/長(zhǎng)春瑞濱 x 24 周期 + 安慰劑,2:1 隨機(jī)分組,入組病例 既往未化療或曾化療但停藥一定時(shí)間以上 年齡 18

45、-75 歲 不吸煙或輕度吸煙 生存預(yù)期12周 體力評(píng)分PS 0-2 可測(cè)量病灶的IIIB/IV N = 493,PD,PD,王金萬(wàn)等，中國(guó)肺癌雜志，2005：183290,恩度：重組人血管內(nèi)皮抑素，一組具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用的內(nèi)源性蛋白，具體機(jī)制不明。,恩度注冊(cè)臨床療效結(jié)果：緩解率,王金萬(wàn)等，中國(guó)肺癌雜志，2005：183290,恩度注冊(cè)臨床結(jié)果：ITT人群TTP,6.3,3.6,王金萬(wàn)等，中國(guó)肺癌雜志，2005：183290,恩度注冊(cè)臨床安全性結(jié)果,安全性好，用藥組和安慰劑組之間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異 P=0.53,王金萬(wàn)等，中國(guó)肺癌雜志，2005：183290,內(nèi)容提要,培美曲塞 一線：JMDB 一線維持: JMEN TKI 易瑞沙一線: IPASS 特羅凱 一線: OPTIMAL, FAST-ACT 一線維持: SATURN