華氏巨球蛋白血癥診治新進(jìn)展

1、Waldenstrm Macroglobulinemia 診治新進(jìn)展,昆山市第三人民醫(yī)院 血液科 吳得紅,基本概念,是伴有單克隆IgM的LPL（骨髓浸潤(rùn)） 最早于1944年由Waldenstrom描述,故又稱Waldenstrom巨球蛋白血癥； 主要表現(xiàn)包括：貧血、血小板減少、脾大、淋巴結(jié)腫大以及少見(jiàn)的高粘滯血癥。 主要體征：肝大、脾大、以及淋巴結(jié)腫大分別20%、15%、15%。 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為正細(xì)胞貧血所致的乏力。,有許多無(wú)癥狀的WM其實(shí)是進(jìn)展期的IgM型MGUS; 免疫表型為CD25 CD22弱表達(dá)的活化的B細(xì)胞表型; 臨床困擾臨床醫(yī)生的是IgM相關(guān)的周圍神經(jīng)病變(CIDP);神經(jīng)病變

2、也應(yīng)考慮到IgM單克隆蛋白所致的淀粉樣變性，特別是輕鏈型,小樣本研究顯示Flu及R能顯著改善神經(jīng)癥狀及電生理方面； 但美羅華對(duì)于結(jié)外病變患者療效有限，而核苷類似物藥物對(duì)于結(jié)外受累患者能顯著改善預(yù)后,診斷及鑒別診斷,首選是患者的臨床表現(xiàn)，如鼻出血、淋巴結(jié)腫大、貧血、血小板減少以及血沉增快等等； 骨髓及淋巴結(jié)中存在分化成熟的B細(xì)胞浸潤(rùn); 免疫表型泛B細(xì)胞標(biāo)記，以及CD3-、CD103-。 遺傳學(xué)上：6q-占42%；6q-、11q-以及+4患者預(yù)后差 分子學(xué)：MYD88 L625P 點(diǎn)突變（測(cè)序及PCR方法檢測(cè)）；另30%WM存在CXC4突變，（對(duì)ibrutinib 和 everolimus耐藥）,

3、鑒別診斷,MYD88突變不能區(qū)分WM和MGUS，比例分別為5/6、5/9）； MYD88突變不見(jiàn)與IgM型MM患者，t(11;14)不見(jiàn)與WM患者，另外MM患者CD138及包漿Ig高表達(dá)而，WM表達(dá)CD20 ； 但可見(jiàn)于其他B細(xì)胞腫瘤患者，如圖： SMZL4%、MALT 7%、IgM淀粉變性71%、而WM67-90%,另外單克隆IgM可見(jiàn)于50歲以上老年人，占1/600，而WM人群發(fā)病率為5.5/100萬(wàn)；每年約2%的MGUS轉(zhuǎn)化成LPL。,預(yù)后分層,2006年美國(guó)血液病年會(huì)制定了新的WM預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSSWM)，根據(jù)五大危險(xiǎn)因素：,Hb115 g,BPC100109L,2-MG3 mgL

4、,血清IgM70g/L,年齡65歲,中危組,低危組,高危組,中危組,低危組,高危組,Hb115 g,BPC100109L,2-MG3 mgL,血清IgM70g/L,年齡65歲,小于一個(gè)危險(xiǎn)因素,多于2個(gè)危險(xiǎn)因素,五年生存率87%,五年生存率68%,五年生存率36%,另外LDH不在積分系統(tǒng)里，其對(duì)低/中?；颊哳A(yù)后無(wú)價(jià)值，但能顯著區(qū)分高?；颊叩牟煌A(yù)后； IPSSWM不適用于不需治療的患者，不能以之來(lái)決定患者是否需要治療； 連續(xù)檢測(cè) 2微球蛋白沒(méi)有必要。,治療指征,有時(shí)患者IgM顯著升高以及骨髓浸潤(rùn)超過(guò)30%仍無(wú)癥狀而無(wú)需治療； 相反輕微的IgM升高及低水平的骨髓浸潤(rùn)但因有IgM引起的并發(fā)癥確需要

5、治療，包括：淀粉樣沉積、冷凝集溶血性貧血、2型冷凝集綜合征； 患者臨床表現(xiàn)有血細(xì)胞減少(Hb100gL、BPC100109L)、臟器腫大、高黏滯血癥、或有證據(jù)表明疾病轉(zhuǎn)化時(shí)需要立即治療,LPL/WM治療,高粘滯綜合征： 大于40g/L 血清粘滯度1.8，（有相關(guān)癥狀：如鼻衄、牙齦出血、溶血、中樞神經(jīng)病變?nèi)珙^痛、頭暈、乏力等等） 如粘滯度大于4，確定高粘滯綜合征； 血漿置換,LPL/WM系統(tǒng)化療降低腫瘤負(fù)荷,Rituximab： 遠(yuǎn)期副作用少、非骨髓抑制作用、可聯(lián)合 他藥等等 單用效果差； 推薦2+種聯(lián)合、月周期治療 初期警惕腫瘤“耀燃反應(yīng)”； 維持治療存在爭(zhēng)議,Ofatumumab ； 福達(dá)拉

6、濱瘤可燃： 3期臨床提示福達(dá)拉濱顯著改善OS； 單用福達(dá)拉濱耐受可； FCR聯(lián)合可迅速控制病情（但是3/43MDS）； CLL中福達(dá)拉濱感染 33%； 嘌呤核苷酸類似物在二線治療中應(yīng)該予以考慮。,R-CHOP 緩解率90%； 蒽環(huán)類藥物效果不確定 美羅華聯(lián)合瘤可燃 緩解率83%； 毒副反應(yīng)小 RCD 目前對(duì)于腫瘤負(fù)荷小的為一線治療（近期研究） 苯達(dá)莫司汀+美羅華（N=41） 與R-CHOP相比：RR95%，但PFS顯著延長(zhǎng)； 復(fù)發(fā)率分別為18%、58%; 耐受好,干細(xì)胞移植： 移植死亡率4.3% 預(yù)后優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在低增殖腫瘤及沒(méi)有預(yù)后差的遺傳學(xué)標(biāo)志如17p-； 自體移植據(jù)報(bào)道能提高OS及EFS，但目前僅為研究性治療或臨床試驗(yàn)，以及不能選擇其他化療方案時(shí)；,新治療： 例如治療MM的方案； Rituximab +反應(yīng)停 RR72%； Rituximab +雷那度胺 RR50% 注意神經(jīng)毒性 苯達(dá)莫司汀 81-96%；