氨基酸代謝病

1、串聯(lián)質譜儀遺傳代謝病篩查系列 氨基酸代謝病,講解小組,丘皓粵 ：化學化工學院 化工14級4班 2014507174 賴瑤 ：化學化工學院 化工14級3班 2014507160 李明旭 ：化學化工學院 材料14級,氨基酸代謝疾病共18種,1.氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥(先天性高氨血癥I型) 2.鳥氨酸氨甲酰磷酸轉移酶缺乏癥(先天性高氨血癥II型) 3.精氨基琥珀酸尿癥 4.組氨酸血癥 5.精氨酸血癥 6.瓜氨酸血癥I型 7.瓜氨酸血癥型 8.同型胱氨酸尿癥 9.高甲硫氨酸血癥 10.高鳥氨酸血癥高血氨癥高同型瓜氨酸尿癥綜合癥,11.楓糖尿病 12.非酮性高甘氨酸血癥 13.酪氨酸血癥型；型；型 14

2、.高脯氨酸血癥 15.5-羥脯氨酸血癥 16.高鳥氨酸血癥,組氨酸血癥(Histidinemia),疾病概念和發(fā)病率 組氨酸是嬰兒期的一種必需氨基酸，組氨酸血癥( histidinemia)是組織中的組氨酸酶缺陷導致尿中排泄的組氨酸及組氨酸的轉氨產物增加、血組氨酸升高的一種先天性代謝異常疾病。 1961年由Ghadimi最先報道。臨床表現(xiàn)從完全無癥狀到不同程度的智力低下。該病為常染色體隱性遺傳男女均可發(fā)病。 發(fā)病率約115000，日本人的發(fā)病率較高為1/8000，而瑞典的發(fā)病率很低為1/37000。,病因和發(fā)病機制,正常情況下，組織中的組氨酸除被用于蛋白質的合成外，可在組氨酸酶的催化下，非氧化

3、脫氨成尿刊酸，然后進一步代謝生成谷氨酸。 組氨酸血癥患者由于肝臟和皮膚等組織中的組氨酸酶缺陷，一方面造成生理情況下組氨酸脫氨生成尿刊酸的代謝途徑受阻，引起組氨酸積聚，血液組氨酸濃度顯著升高，同時腦脊液組氨酸濃度也升高，并且從尿中排出的組氨酸的量增多； 另一方面引起其他低效率代謝路徑的活躍，在各種替代途徑中，以組氨酸的轉氨、甲基化和乙酰化居多，但未發(fā)現(xiàn)組氨酸脫羧產物的增加。大量的組氨酸旁路代謝產物咪唑丙酮酸、咪唑乳酸和咪唑乳乙酸等從尿中排出。,臨床表現(xiàn),組氨酸血癥患者的臨床表現(xiàn)差異很大，大部分無癥狀?；純撼錾鷷r正常，嬰兒期易感染。 部分患兒可存在智力低下，表現(xiàn)為精神運動和總體落后、語言障礙、認知

4、困難，以及生長遲緩、身材矮小，其他的臨床表現(xiàn)包括情感障礙、孤獨癥、反復呼吸道感染和異位性皮炎等。,實驗室檢查,血組氨酸濃度升高，但血中組氨酸濃度與攝入的蛋白質的量有關。 組氨酸參考值:2.5-50 (mol/L) 尿組氨酸排出量增加也是組氨酸血癥的一個表現(xiàn)，但不能據(jù)此作為組氨酸血癥的診斷依據(jù)。三氯化鐵試驗呈綠色，但無特異性。 測定皮膚、肝臟的組氨酸酶活性可進一步確診。,診斷和鑒別診斷,已經報道的大多數(shù)病例是通過新生兒疾病篩查診斷的，患兒臨床表現(xiàn)的多樣化給臨床診斷帶來了一定的困難。 測定血組氨酸濃度可以幫助診斷，血中組氨酸濃度與攝入蛋白質的量有關。一般認為普通飲食時超過3.0mg/dl，禁食時大

5、于2.5mg/dl應視為異常。采用毛細血管電泳質譜儀直接分析尿標本的代謝產物，特異性和敏感性都比較好。 確診有賴于進行皮膚組氨酸酶活性的測定。,同型胱氨酸尿癥Homocystinuria,病因學： 主要是由于胱硫醚貝他合成酵素（cystathionine-synthase）的功能缺乏，造成高半胱胺酸（homocysteine）合成胱氨酸（cystine；Cys）的過程中發(fā)生機障，在體內堆積甲硫氨酸（methionine； Met ）、高胱氨酸（homocystine；Hcy）、高半胱氨酸及復合雙硫化合物（Mix disulfide）等異常代謝產物。 患者會由尿液中排出大量的高胱氨酸，如未及早治

6、療，會有弱智、骨骼畸型、眼球水晶體脫位、心臟血管疾病及血栓等臨床癥狀。 首先由 Field等和 Gerritsen等(1962年)分別報道,發(fā)生率： 發(fā)病率約1/ 900,000 此癥在歐美白人的發(fā)生率約為二十萬分之一， 1:65,000愛爾蘭( (Ireland) 1:900,000日本(Japan),臨床表現(xiàn),面部:面頰潮紅,皮膚薄,靜脈明顯,毛發(fā)稀少,并可見大的毛孔,還可有眼球異常。 智力:通?；颊呔兄橇Φ拖隆⒎磻t鈍。 身材:細長,主要為肢體增長,雙臂平伸,指尖距超過身高,恥-跟距大于頂-恥距。,癥狀:出生時可無異常。 嬰兒期可僅為敏感性較高,而后則發(fā)現(xiàn)學步晚,走路不穩(wěn),或呈鴨步。面

7、頰潮紅,毛發(fā)稀少,指(趾)細長,關節(jié)攣縮。還可發(fā)現(xiàn)晶體脫位,并可能在出生時即有; 還可有小眼畸形、 視神經萎縮、 先天性青光眼和白內障。某些關節(jié)可表現(xiàn)為松弛,還可有血栓形成,并可因此而猝死。 在嬰兒期即可有高胱氨酸尿,通過尿液檢查可證實。 畸形:兩側下肢長度不勻稱,膝外翻,上肢彎曲,以及細長指(趾) ;還可能有脊柱側彎畸形。 合并異常:先天性青光眼和白內障;血栓形成和血管鈣化髓質海綿腎。還可有高弓腭和牙齒不整等。,鑒別診斷,死亡主要由腦血管或心血管疾病引起。 神經系統(tǒng)癥狀嚴重 ,主要表現(xiàn)為精神萎靡、 嗜睡、 易激怒、 驚厥、 精神發(fā)育遲緩、 肌張力低下、 共濟失調、 視神經萎縮等 ,尤其是癲癇

8、發(fā)作及腦電圖異常為早發(fā)型的特征之一,遺傳方式： 第一型：體染色體隱性遺傳，胱硫醚合成酵素(Cystathionine-synthase)功能不足，引起體內homocystine等堆積，干擾膠原交叉鏈結，造成血管內皮、骨骼及其他系統(tǒng)傷害。 第二型：methylcobalamin(或甲基B12合成酶)形成的缺陷酵素（大球性貧血）。 第三型：N(5,10)-methylentetrahydrofolate甲基四氫葉酸還原酵素缺陷 (methionine低）,有部分的高胱氨酸的患者，在服用高劑量的維生素B6(VitB6)之后，血中的甲硫氨酸及尿中高胱氨酸會降低。 又有研究報告口服甜菜鹼(betain)

9、可將高胱氨酸轉變成甲硫氨酸。如果患者對于維生素B6沒有反應，則治療要靠飲食控制，嚴格限制甲硫氨酸的攝取，因此需要在醫(yī)師或營養(yǎng)師的指示下，食用少量一般嬰兒奶粉或一歲以后采低蛋白質飲食，并配合特殊配方奶粉(低甲硫氨酸奶粉)補充身體所必須的氨基酸以維持正常的成長及生理功能。 如果患者對于維生素B6有反應，治療方式以口服維生素B6，并合并維生素B12、葉酸(folic acid)及甜菜鹼之補充。 如果治療反應未達預期時，亦需以低甲硫氨酸飲食配合進行飲食控制治療，并補充胱氨酸。,治療,預后：,患者接受飲食控制治療后，需定期監(jiān)偵生長發(fā)育，智力發(fā)展，血中甲硫氨酸及尿中高胱氨酸濃度，以確認飲食控制是否合宜。并

10、定期檢查眼科和心臟血管，以偵測并矯正并發(fā)癥的發(fā)生。若能早期發(fā)現(xiàn)早期治療，則可避免弱智的并發(fā)癥。 因為所有的蛋白質中都含有甲硫氨酸，患者能吃的東西實在不多，如何兼顧病情控制與小孩的成長，常是家長和醫(yī)護人員最頭痛的問題。年紀小的孩子常會偷吃東西，長大了以后又常不服從家長及醫(yī)護人員的建議，加上外出時飲食的的不便，甚至因此受到朋友的歧視。照顧先天代謝異常疾病的患者，實在是非常不容易的。,Table 1. Biochemical Testing to Establish the Diagnosis of Homocystinuria,中國實用兒科雜志2004年6月 第19卷 第6期,胱硫醚合成酶基因突變

11、與同型胱氨酸尿癥臨床表型關系的探討 研究對象:收集 20002002 年來自 5 個家系的同型胱氨酸尿癥患兒6例 ,其中男 5 例 ,女 1 例 ,年齡 815 歲,診斷依據(jù),(1)臨床表現(xiàn) ,包括智力障礙和骨骼畸形等; (2)血甲硫氨酸濃度升高(正常 67 mol/L) ; (3)培養(yǎng)皮膚成纖維細胞中 CBS酶的活性降低。,即使基因型相同 ,臨床表型也有差異,本研究中的兩個兄妹 ,他們的基因型相同 ,但臨床發(fā)病時間相差 2 年多。 其哥哥在新生兒篩查中被發(fā)現(xiàn)有血甲硫氨酸的升高 ,測定皮膚成纖維細胞中CBS酶的活性 ,發(fā)現(xiàn)酶的活性測不到 ,隨即開始接受治療。 而妹妹在新生兒篩查中甲硫氨酸含量不

12、高 并且妹妹生后 6 個月內的血甲硫氨酸濃度監(jiān)測均未發(fā)現(xiàn)異常 ,兩歲半時才發(fā)現(xiàn)血甲硫氨酸含量升高 ,運動發(fā)育尚好 ,但存在智力障礙 ,特別是語言發(fā)育遲緩 ,培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞中 CBS酶的活性測不到。,Naughten 等曾指出有 4 種原因可以造成患兒在新生兒期間甲硫氨酸診斷不出來: (1)早出院; (2)低蛋白飲食 ,特別是母乳喂養(yǎng); (3)篩查所定的甲硫氨酸正常值標準過高; (4)維生素B6反應型。,高甲硫氨酸血癥 Hypermethioninemia (Methionine adenosyltransferase deficiency , MET),病因學：,此癥為一先天性氨基酸代謝

13、異常疾病，因基因突變造成將甲硫氨酸(methionine)轉化成S-腺甘甲硫酸氨(S-adenosylmethionine；簡稱AdoMet)所需的酵素功能缺乏，此酵素稱為methionine adenosyltransferase，MAT，會導致血液中的甲硫氨酸堆積并升高。 此種甲硫氨酸升高并非因為高胱胺酸尿癥(homocystinuria)、第一型酪氨酸血癥(tyrosinemia)及肝臟疾病引起的，卻仍然持續(xù)出現(xiàn)高甲硫氨酸現(xiàn)象的病癥，所以被定義為高甲硫氨酸血癥，又稱為MAT缺乏癥。 甲硫氨酸參考值(mol/L):7-55,臨床上表徵：,大部分的患者的MAT酵素還有些許殘余的功能，酵素活性

14、只是部分不活化，所以多屬于良性，一般而言沒有明顯之癥狀。 但也有文獻報告少部分的患者被發(fā)現(xiàn)有肌張力低下 、心智遲緩及遲發(fā)性的神經脫髓鞘(delayed demyelination)等神經學的癥狀，則是因為屬于MAT完全缺乏者。,診斷：,甲硫氨酸的含量高于1 mg/dL(67.1umol/L ) 時應進一步復查，甲硫氨酸濃度若有持續(xù)上升之現(xiàn)象，即應進行確認診斷。 陽性個案可能因為肝功能不良造成暫時性的甲硫氨酸濃度上升，或是由于先天代謝甲硫氨酸的酵素缺乏而導致高甲硫氨酸血癥（Hypermethioninemia）或高胱氨酸尿癥(homocystinuria)，因此需要進一步確認診斷。 確認診斷除了

15、小兒?？漆t(yī)師的臨床評估之外，實驗室的確認方法為分析血液及尿液中相關胺基酸的含量， 必要時可測定表皮細胞中胱硫醚合成酵素的活性以確認診斷。 此癥與高胱胺酸尿癥的區(qū)分，是在于此癥患者之血中高胱胺酸濃度并無升高，尿中也不會出現(xiàn)高胱胺酸。,治療：,目前對于嚴重之患者，仍建議以低甲硫氨酸飲食進行飲食控制治療，以維持血液中的甲硫氨酸在適合的濃度，并定期監(jiān)偵生長發(fā)育，智力發(fā)展，血中甲硫氨酸濃度，以了解飲食控制的療效。,楓糖尿病（maple syrup urine disease）,是一種遺傳性支鏈氨基酸代謝障礙的疾病，是由于在細胞線粒體基質內支鏈酮酸脫氫酶（BCKD）多酶復合體功能有缺陷。使得人體內亮氨酸、

16、異亮氨酸和纈氨酸在降解代謝過程中分別產生的-酮異乙酸，-酮-1-甲基戊酸和-酮異戊酸。 3種酮酸從小便排出，使尿呈甜的楓糖漿氣味，故而得名。 為常染色體隱性遺傳性疾病，該病的發(fā)病率因種族、地區(qū)而不同。 臨床特點是嬰兒期喂食困難，中樞神經受損臨床表現(xiàn)和代謝性酸中毒，如果未及時得到正確的治療，常在嬰兒期即死亡。,發(fā)病率,1954年由Menkes和他的同事首次報告 國外統(tǒng)計發(fā)病率為1/200000,再現(xiàn)風險率為25%。 日本發(fā)病率:1:50萬 美囯發(fā)病率:1:20萬,楓糖尿病分型,基因分型-根據(jù)基因突變有人把楓糖尿病分為 IA型（E1亞基突變） IB型（E1亞基突變） II型（E2亞基突變） 型（E

17、3亞基突變） 和則被保留作為特異性激酶和磷酸酶基因突變型，但迄今尚無報告,根據(jù)臨床表型 典型型（重型） 中間型 間歇型 硫胺素反應型 E3缺乏型 其中以典型型最多見，占75%。中間型和間發(fā)型對硫胺素治療也有反應。,楓糖尿病分型,楓糖尿病臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)不均一，主要與BCKD復合體活性降低的程度有關，而BCKD復合體活性是由E1、E2和E3基因的突變所決定。 出生后即可發(fā)病，患者的尿、汗和耵聹中有特殊的楓糖臭味。,典型型 出生后24h內嬰兒正常，一周后則出現(xiàn)酮酸中毒癥狀，表現(xiàn)為喂食困難、嘔吐、代謝性酸中毒及神經系統(tǒng)受損表現(xiàn)。如驚厥、肌張力增高，甚至肌肉強直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與松弛交

18、替出現(xiàn)，嗜睡或昏迷。 患者可有低血糖，但驚厥和昏迷并非低血糖所致，因為低血糖糾正后，這些癥狀并無改善。如果未得到正確診斷和治療，患者常在數(shù)周或數(shù)月內死亡。 本型是楓糖尿病中最嚴重的、也是最常見的一種類型。即使經治療而存活，也可有智力低下和神經系統(tǒng)受損的后遺癥。,間歇型 發(fā)病始于69個月，此型病人常在應激情況下而誘發(fā)，如手術、感染和頻繁嘔吐等。 發(fā)作時臨床表現(xiàn)與典型型相似，并有共濟失調，但這型病人BCKD復合體活性殘留比典型型者高，約810%的病人可接近正常，故癥狀較輕，嚴重者也可于發(fā)作后死亡。 輕型（或稱中間型） 在新生兒期尿中也有楓糖臭味和輕微癥狀，以后在患其他疾病時而誘發(fā)楓糖尿病。 主要是

19、神經系統(tǒng)受累的癥狀和體征。 與典型型相同，但較輕，對用大劑量維他命B1治療有反應。,硫胺素反應型 焦磷酸硫胺素（維他命B1）是BCKD復合體的輔酶，當BCKD復合體因E1、E2和E3基因突變而活性降低時，則需要大量以焦磷酸硫胺素為主組成的輔酶。 臨床表現(xiàn)也較輕，對大劑量（200mg/24h）維生素B1治療3周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只要用維生素B1 10mg即有效。,E3缺乏型 此型由于BCKD復合體特異性激酶缺乏，這種激酶為所有-酮酸脫氫酶復合體所共有，故除BCKD復合體活性降低外，還有丙酮酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶功能受損而引起新生兒發(fā)生有機酸中毒，肌張力低下，進行性共濟失調和嚴重的神

20、經受損癥狀和體征。 可在兒童期死亡。,尿液檢查,患者尿中由于排出由支鏈氨基酸代謝所產生的-酮酸，故有楓糖臭味。 Podebrad等對7例病人尿標本用相互選擇性多維氣相色層析-質譜儀檢測法（enautio-MD GC-MS）檢查，尿中有臭味的物質為4，5二甲基-3羥-25H-呋喃酮（4.5dimethyl-3-hydroxy-2 5H-furanone）,又名Sotolone。,實驗室檢查,測定支鏈氨基酸（包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸） 從尿中排出的相應酮酸即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸（2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate, KIC）、3-甲基-2-

21、酮丁酸（3-methyl-2-oxobutanoate, KIV）、（S）-(S-KMV)、和（R）-3-甲基-2-酮戊酸（R）-3-methyl-2-oxopantanoate, R-KMV）。 Schadewaldt等對10例患典型型楓糖尿病的血和尿分別測定其中的各組分濃度，結果表明前述各支鏈氨基酸從尿中排出的相應代謝產物從低到高依次為KIC（0.125%）、KIV（0.1421.3%）、S-KMV（0.2624.6%）和R-KMV（0.135.9%），尿中排出的游離支鏈氨基酸則很少。,血液檢查,血中支鏈氨基酸測定 用自動氨基酸分析儀或離子交換色層析或串聯(lián)式質譜熒光分析檢測法可直接測定血中

22、支鏈氨基酸濃度，包括亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸（alloisolucine）和纈氨酸。 由于BCKD復合體活性減低或缺如，這些支鏈氨基在血中濃度都升高，其中特別是亮氨酸升高比其他3種支鏈氨酸更明顯。在正常人血中別異亮氨酸的量很少，在本病中則有升高。因此測定血中別異亮氨酸水平具有診斷意義。,產前診斷,BCKDH復合體酶活性可用末梢血白細胞、皮膚纖維母細胞、淋巴母細胞、羊水細胞、絨毛膜細胞測定。 其中測定羊水細胞的BCKDH活性可在產前作出診斷。,臨床診斷,本病常發(fā)生于嬰兒期，且臨床表現(xiàn)極不均一，從無癥狀到有嚴重臨床表現(xiàn)，故診斷不易。 如能在新生兒中用串聯(lián)質譜儀進行篩查，則可獲得早期診斷。 本病

23、雖為遺傳性疾病，但遺傳方式為常染色體隱性遺傳，故家族史對診斷沒有幫助。 新生兒尿、汗有楓糖臭味或出現(xiàn)不明原因的代謝性酸中毒應高度疑及本病。,典型型者多見，主要臨床表現(xiàn)為中樞神經受損，如肌張力增加、驚厥、嗜睡和昏迷，同時有代謝性酸中毒。 臨床診斷有賴于血漿支鏈氨基酸及其代謝產物2-酮酸（2-oxo acid）測定都升高，特別是不參與體內蛋白質合成的別異亮氨酸濃度升高更具診斷意義，或測定尿中支鏈氨基酸的代謝產物也有助于臨床診斷。 確診必需用分子生物技術證實E1、E2或E3有突變，可用周圍血中白細胞和皮膚纖維母細胞中所提取出來的這些酶基因的DNA用分子生物學技術進行突變檢查。,由于該病屬于常染色體隱

24、性遺傳，發(fā)病率低，人們對該病的認識不足，容易造成誤診，錯過最佳治療時機。目前在我國新生兒篩查尚未普及的情況下，對有喂養(yǎng)困難、嗜睡、反應差、發(fā)育滯后、易抽搐、呼吸困難甚至昏迷以及有異常氣味等表現(xiàn)具4項以上的新生兒、嬰兒、應高度警惕本病，需及時進行相關檢查，爭取早期診斷，早期治療，改善患兒的預后。,非酮性高甘氨酸血癥 (Nonketotic hyperglycinemia),此病癥為甘胺酸的分解過程障礙，因而造成嚴重的神經癥狀，主要癥狀包括癲癇、肌肉無力、嗜睡以及昏迷、智力遲鈍等 所有病例發(fā)病時都有嗜睡和喂乳不良。窒息為另一個早期發(fā)病癥狀 在嬰兒早期開始發(fā)病 ,呈陣發(fā)性痙攣發(fā)作 ,有異常的肌張力和

25、反射和顯著的發(fā)育延遲 ,多數(shù)病例都在 早期 死亡 本癥是常染色體隱性遺傳,非酮性高甘氨酸血癥（NKH）是一種代謝紊亂，其表現(xiàn)為血、尿及尤其在腦脊髓液（CSF）中大量甘氨酸的積聚。 甘氨酸作為神經傳遞介質和神經調節(jié)物質，對大腦功能非常重要。甘氨酸的主要通過甘氨酸裂解系統(tǒng)（GCS）分解代謝，GCS是一種酶系統(tǒng)的復合體，包括P蛋白、H蛋白、T蛋白和L蛋白。 大多數(shù)新生兒期即開始出現(xiàn)癥狀的患者是由P蛋白存在缺陷導致，而之后發(fā)作的患者據(jù)信存在H蛋白或T蛋白缺陷。,患者在出生時通常表現(xiàn)正常，而在出生后幾天內出現(xiàn)倦怠、張力減退和喂食困難。腦部病變漸進至昏迷，患者需要輔助吸氧，并且大部分死于新生兒時期。度過了

26、新生兒期的患者發(fā)展為難治療的驚厥和智力遲鈍。由于橫隔膜痙攣，可能有打嗝的情況出現(xiàn)。 甘氨酸濃度的上升。 甘氨酸在腦脊髓液中與在血漿中的比例上升可用于NKH 的診斷。 肝GCS 活性可指示這種代謝病的嚴重程度，同時可用于產前診斷。 目前治療藥物以安息香酸鈉為主，同時給予抗癲癇藥物，低蛋白的飲食限制也是重要的，然而非酮性高甘胺酸血癥的治愈機會不佳，通常不易存活。,診斷標準,一:生后72小時內發(fā)病,早期即有痙攣發(fā)作、生活力弱 、喂養(yǎng)不良和窒息。 二:無酮癥酸中毒(丙酸血癥相區(qū)別)。 三:血漿、尿和腦脊液的甘氨酸水平升高,且比例失常。 四:進行性精神和運動發(fā)育延遲 ,呈強直狀態(tài)。腦電圖呈明顯的彌漫性異

27、常 ,包括hypsarrythmia型改變。,酪氨酸血癥Tyrosinemia,酪氨酸的分解代謝,血液中升高的酪氨酸水平可源于三種酪氨酸代謝遺傳疾病。 酪氨酸血癥I 型于1957 年被報道，由于缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）所致。患者以加拿大魁北克省法裔或斯堪的納維亞人占絕大多數(shù)，其他族裔也有病例發(fā)現(xiàn)。 本病發(fā)病率約為 1 /100000 加拿大魁北克法裔人群發(fā)病率很高,可達 1 /2000 酪氨酸血癥II 型， 也稱為眼皮膚酪暗鎖血癥，特癥為影響角膜和皮膚，由于缺乏作用于酪氨酸分解的第一步的酪氨酸轉氨酶所致。酪氨酸血癥II 型于1973 年被報道，患者絕大多數(shù)是意大利人，其他族裔也有病

28、例發(fā)現(xiàn)。 酪氨酸血癥III 型是一種罕見的代謝病，由于缺乏4羥基苯丙酮酸二氧化酶（4HPPD）所致，僅有少數(shù)病例被報道。除了這三種遺傳疾病，暫時性酪氨酸血癥是新生兒篩查時酪氨酸濃度升高的主要原因。,酪氨酸血癥I 型通常在出生數(shù)月內逐漸顯示肝腎綜合癥狀。患兒表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、肝腫大、肝功能紊亂以及由于腎小管功能障礙（范科尼綜合癥）導致的代謝性酸中毒和電解質紊亂。 肝臟生物合成功能的下降導致凝血因子減少和出血體質，之后常常緊接著血清轉氨酶水平大量抬升。 未經診斷的患者肝病逐步發(fā)展到肝硬化、肝功能喪失直至死亡。任何時候患者可能發(fā)作包括腹水、黃疸和腸胃出血的急性肝危象。 神經系統(tǒng)病癥包括異常的疼痛感覺、

29、虛弱、麻痹和呼吸衰竭。病癥有很大風險發(fā)展到肝結節(jié)和肝癌。大多數(shù)未經治療的患者死于嬰幼兒期或兒童期。 I 型患者不會有智力遲鈍的現(xiàn)象,眼皮膚酪氨酸血癥（II 型）的癥狀為角膜潰瘍和在手掌及腳底出現(xiàn)疼痛的角化斑。在少數(shù)病人身上可能出現(xiàn)智力遲鈍的狀況。這些癥狀被認為是由于酪氨酸在細胞和組織里晶化所致。 酪氨酸血癥III 型的患者有神經系統(tǒng)的癥狀，智力遲鈍及運動失調。 新生兒的暫時性酪氨酸血癥主要是代謝條件的自身限制導致的，常在早產兒身上發(fā)現(xiàn)，源自肝中4HPPD 酶活性不成熟。通常這種狀況到兩個月時會自然緩解,酪氨酸很容易用串聯(lián)質譜篩查新生兒干血片的方法測量。 若酪氨酸濃度輕度到中度上升，但在后續(xù)檢測

30、中下降，說明是暫時性酪氨酸血癥。這種暫時性上升與肝臟未成熟或功能障礙有關。 在第一個樣本中非常高或在第二個樣本中高的酪氨酸濃度可能指示了遺傳代謝缺陷。對這些患者的診斷包括測量血漿中氨基酸的濃度和通過尿有機酸分析尋找琥珀酰丙酮。,在酪氨酸血癥I 型中可發(fā)現(xiàn)血漿中酪氨酸濃度中度升高，常常伴隨著甲硫氨酸濃度上升或可能伴隨著一般性的氨基酸血癥。在尿液中發(fā)現(xiàn)琥珀酰丙酮可確診為I 型血癥。 I 型的患者在淋巴細胞、紅血球和肝組織中FAH 活性缺乏。 對酪氨酸血癥I 型的產前診斷可通過檢測羊水中的琥珀酰丙酮和在絨毛絨膜細胞或培育的羊水細胞中FAH 的活性來進行。,酪氨酸血癥II 型的患者通常僅有酪氨酸濃度嚴

31、重升高，且有酪氨酸尿。酪氨酸轉氨酶活性可在肝和腎中測量。 III 型的患者酪氨酸濃度中度升高，血清和尿中存在4羥基苯丙酮酸和4羥基苯乳酸、 4羥基苯乙酸，可通過有機酸分析檢測。4HPPD 酶活性可在肝中測量。,琥珀酰丙酮 ( succinylacetone,SA),酪氨酸血癥 型,酪氨酸血癥 型,酪氨酸血癥 型,晚發(fā)型遺傳性酪氨酸血癥 型 1例,遺傳性酪氨酸血癥 型 ( hereditary tyrosinemia type) ,又稱肝腎型酪氨酸血癥 ,屬常染色體隱性遺傳 ,是由于肝、 腎組織中酪氨酸代謝的終末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶 ( FAH)缺陷 ,導致酪氨酸代謝障礙所致 本病發(fā)病率約為

32、 1 /100000 多數(shù)患兒起病于新生兒或小嬰兒期 ,肝功能受累顯著。 少數(shù)晚發(fā)型患兒通常起病于1歲以后 ,以生長發(fā)育遲緩、 進行性肝硬化和腎小管功能受損等為主要表現(xiàn),國內、外文獻報道的遺傳性酪氨酸血癥 型病例多以肝臟損害為主要表現(xiàn) ,起病較早; 以腎性佝僂病為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型病例在國內尚未見報道 由于國內兒科對該病缺乏足夠認識及受診斷技術的限制 ,誤診及漏診率較高。本文報道起病于學齡前期 ,以腎性佝僂病為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型遺傳性酪氨酸血癥 型 1例。,臨床資料,1 . 1 病史 患兒 ,女 , 6歲 1個月。1年前外院曾診斷“佝僂病 ” 伴肝、 脾腫大 ,予鈣劑和活性維生素 D3治療 2個月

33、 ,隨訪病情無好轉 ,患兒雙下肢彎曲 ,漸加重并出現(xiàn)跛行 ,為求進一步診治 ,于 2007年 4月 17日入復旦大學附屬兒科醫(yī)院。 患兒系足月順產 ,第 2胎第1產 (之前人工流產 1胎 ) ,否認出生時窒息搶救史。生后母乳喂養(yǎng) , 10月齡起添加輔食 ,嬰幼兒期生長發(fā)育相當于同齡兒 ,智力正常。父母體健 ,系姨表兄妹近親婚配 ,母孕期體健。家族中無類似患者。,實驗室檢查:血、 尿常規(guī)檢查未見異常。 肝、腎功能檢查示： 血清總膽紅素 9.6mol.L ,直接膽紅素 3.7molL , ALT 18 UL , AST 21 UL 堿性磷酸酶1694 UL (參考值 42383 UL ) , -

34、谷氨酰轉肽酶82 UL, BUN 316 mmolL ,Cr 20molL 。血鈣2.41 mmolL, 血磷 0.63 mmolL(參考值 11.95mmolL)。 血甲胎蛋白 412.8gL - 1(參考值 020gL),凝血全套及蛋白電泳檢查未見異常。 尿鈣 /Cr比值 0.79 (參考值 56mmolL) , 提示腎小管酸中毒。 肝病原學檢測示弓形蟲、 EB病毒和單純皰疹病毒抗體均 ( - )。,血串聯(lián)質譜分析: 酪氨酸 835.8molL(參考值 19120molL) , 甲硫氨酸濃度正常 尿有機酸氣相色譜-質譜分析示大量4-羥基苯乙酸、 4-羥基苯乳酸和 4-羥基苯丙酮酸排出。尿琥

35、珀酰丙酮定量分析示琥珀酰丙酮顯著升高 ,為27 . 48 mmolmol Cr(參考值 2 . 5 mmolmol- 1Cr- 1),遺傳性酪氨酸血癥 型,在臨床上可分為急性和晚發(fā)型 ,發(fā)病愈早 ,病情愈重。急性患兒多在新生兒期急驟起病 ,病情進展迅速 早期癥狀類似于新生兒肝炎 ,如嘔吐、 腹瀉、 嗜睡、 生長遲緩、 肝脾腫大、 水腫、 黃疸、 貧血、 PLT減少和出血癥狀等 ,常在 39月齡死于肝功能衰竭,晚發(fā)型通常在 1歲以后發(fā)病 ,以生長發(fā)育遲緩、 進行性肝硬化和腎小管功能受損如低磷血癥性佝僂病、 糖尿、 蛋白尿以及氨基酸尿 ( Fanconi綜合征 )等為主 ,部分患兒常并發(fā)肝腫瘤。

36、一般在 10歲以內死亡。 約 40%患兒在病程中會有急性末梢神經受累危象發(fā)生。在危象發(fā)生前常有輕微感染、 食欲不振和嘔吐等前驅癥狀 ,患兒活動減少且易激惹 ,隨即迅速出現(xiàn)嚴重的疼痛性感覺異常 ,以雙下肢為主 ,患兒常過度伸展軀干與頸部 ,如角弓反張 ,以減輕疼痛; 同時伴有自主神經異常癥狀 ,如血壓增高、 心動過速和腸麻痹等; 約 1 /3患兒在危象發(fā)作時可出現(xiàn)肌張力降低 ,甚至出現(xiàn)癱瘓現(xiàn)象。少數(shù)患兒可發(fā)生呼吸肌麻痹而導致窒息死亡。危象發(fā)作可持續(xù) 17 d?；純褐橇φ?,神志清晰。,高脯氨酸血癥 Hyperprolinemia,醫(yī)生和研究人員已確認了兩種脯氨酸血癥，均涉及脯氨酸的遺傳代謝缺陷

37、。脯氨酸在自然界中廣泛存在，能在各種食物中發(fā)現(xiàn)。 脯氨酸血癥I 型（HP-I）的表現(xiàn)為血液中脯氨酸水平異常增高，其由脯氨酸氧化酶(proline oxidase(POX)缺陷導致，脯氨酸氧化酶對脯氨酸的正常裂解（代謝）是必須的。通常HP-I 沒有臨床表現(xiàn)(有些病人出現(xiàn)神經學(精神異常)，腎，聽力缺陷)。尿液中不出現(xiàn)P5C 脯氨酸血癥II 型（HP-II）由1吡咯啉5羧化物脫氫酶（P5C）缺陷所致，也導致血液中高脯氨酸水平。這種酶的作用物吡咯啉5羧化物（P5C）通過尿排泄。脯氨酸血癥II 型的臨床表現(xiàn)比I 型更嚴重，通常包括輕微的智力遲鈍和抽搐。,HP-I 和HP-II 患者的血漿中僅有脯氨酸濃

38、度異常，但在尿液中脯氨酸、羥脯氨酸和甘氨酸濃度上升。 對HPI 的診斷通常為排除的結果，也就是說，對于不是由P5C脫氫酶缺陷（HP-II）導致的脯氨酸血癥即假設為HP-I。 治療幸運的是，脯氨酸血癥患者的醫(yī)學后果是溫和的，通常對治療沒有強烈的要求。即使對兒童期出現(xiàn)驚厥癥狀的HP-II 的病例，在成年后也表現(xiàn)為無癥狀,HP-I是由于脯氨酸脫氫酶(proline dehydrogenase, PRODH )基因(chromosome 22q11.2)變異所造成 可分成脯氨酸脫氫酶是輕度(30%)，中度(3070%),嚴重(70%)變異，導致血清中脯氨酸值不同程度的上升 HP-II是由于pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase (P5CDH, ALDH4A1)基因(chromosome 1p36 )變異所造成 有文獻報導嚴重的HP I其血漿脯氨酸高至(2246 mmol/L) 出現(xiàn)癲癇癥及精神運動遲緩,P5C synthetase