調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥2012

1、中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系,調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥,李曉暉,Drug Therapy for Dyslipidemia And Antiatherosclerosis Drugs,動脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，動脈管壁增厚變硬、彈性喪失以及管腔狹窄（大動脈、中動脈，特別是冠狀動脈、腦動脈和主動脈） 缺血性心腦血管 疾病的病理基礎(chǔ),動脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS),動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮病變的過程,內(nèi)皮損傷為始動環(huán)節(jié) 脂質(zhì)沉積為主要特點(diǎn) 平滑肌增殖、膠原沉積加重病情發(fā)展 晚期血栓形成,Coronary Heart Disease,Myocardial infraction

2、,Carotid Artery Disease,危害嚴(yán)重： 冠狀動脈粥樣硬化：冠心?。–HD） 主動脈粥樣硬化：主動脈瘤破裂、出血 腦動脈粥樣硬化：腦梗死、腦萎縮 腎動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化性固縮腎 四肢動脈粥樣硬化：間歇性跛行 腸系膜動脈粥樣硬化：腸梗死、腸梗阻,冠心病的治療方法,控制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動 藥物治療 手術(shù)治療 介入治療（冠狀動脈血管存在嚴(yán)重狹窄（70以上）或閉塞PTCA ） 冠脈搭橋（血管彎曲、完全閉塞，分叉口、左主干狹窄做介入就比較困難） 激光動脈粥樣斑塊切除術(shù)（少用）,球囊膨漲支撐器,經(jīng)皮冠狀動脈成型術(shù) （PTCA）是冠心病介入治療的基本技術(shù)這是指用經(jīng)皮穿刺的方法(穿刺大腿窩

3、部的股動脈或手腕部的橈動脈部位，鎖骨下動脈或靜脈)，將帶有球囊的擴(kuò)張管插入到冠狀動脈狹窄部位，然后充氣加壓，使球囊擴(kuò)張。,支架介入,Coronary Artery Bypass Grafting (CABG),自身血管（乳內(nèi)動脈、橈動脈、胃網(wǎng)膜右動脈、大隱靜脈等）,動脈粥樣硬化發(fā)病學(xué),1.脂蛋白代謝異常； 2. 氧化應(yīng)激學(xué)說:ox-LDL致動脈粥樣硬化作用： （1）誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙; （2）刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖; （3）誘發(fā)血管細(xì)胞凋亡； （4）促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成； 3.炎癥； 4.免疫； 5.細(xì)菌感染,Build-up of Plaque in the Arterial Walls,Ea

4、rly Events in ATH,Atherosclerosic Plaque,AS發(fā)生主要機(jī)制,【血脂組成成分】,血脂,中性脂肪,類脂,甘油三酯,膽固醇,磷脂、糖脂、固醇、類固醇,參與能量代謝,參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸,血液中沒有單獨(dú)存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質(zhì)）和磷脂結(jié)合形成脂蛋白后，才能在血液中自由流動。 總膽固醇（TC）就是血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和。 各種血脂有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡，高脂血癥意味著脂代謝失常.,血脂代謝,因?yàn)楦视腿ズ湍懝檀级际鞘杷晕镔|(zhì), 不能直接在血液中被轉(zhuǎn)運(yùn), 同時也不能直接進(jìn)入組織細(xì)胞中。它們必須與血液中的特殊蛋白

5、質(zhì) (即載脂蛋白)一起組成一個親水性的球狀巨分子, 才能在血液中被運(yùn)輸, 并進(jìn)入組織細(xì)胞。這種球狀巨分子復(fù)合物就稱作脂蛋白。 位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(apolipoprotein， Apo), 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種載脂蛋白。載脂蛋白能介導(dǎo)脂蛋白與細(xì)胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。,脂蛋白與載脂蛋白,三酰甘油（TG） 膽固醇酯（CE）,載脂蛋白（Apo),脂蛋白,膽固醇（CH） 磷脂（PL）,脂蛋白(Lipoproteins)分型：,乳糜微粒 (Chylomicron，CM) 極低密度脂蛋白 （Very Low Density Lipoprotein，VLDL) 低密度

6、脂蛋白 （Low Density Lipoprotein，LDL) 高密度脂蛋白 （High Density Lipoprotein，HDL),【脂蛋白的生理功能】,LDL 轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞,HDL 將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,CM 將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,VLDL 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,LPL 新生VLDL 成熟VLDL LDL (富含膽固醇) 60甘油三酯 肝內(nèi)合成 甘油 + FA （被其他組織利用）,主要功能： 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯（肝內(nèi)肝外） *血中VLDL 高甘油三酯血癥,HDL,Apo交換,極低密度脂蛋白（VLDL）,（脂蛋白酯酶）,VLDL LDL 主要

7、功能： 轉(zhuǎn)運(yùn) 膽固醇（ 肝內(nèi) 肝外）,LPL 在血漿中轉(zhuǎn)變,( 50膽固醇 ),(肝內(nèi)合成),*LDL-R LDL利用率 血中LDL 高膽固醇血癥 動脈粥樣硬化 （肝外組織）,低密度脂蛋白(LDL),血中LDL 與動脈粥樣硬化呈正相關(guān),新生HDL 成熟HDL Ch ChE,主要功能： 轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂和膽固醇（肝外肝內(nèi)）,卵磷脂 溶血卵磷脂,被肝攝取利用,CM 、VLDL,Apo 交換,*血中HDL 與動脈粥樣硬化發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。,高密度脂蛋白(HDL),磷脂、膽固醇 肝內(nèi)合成,LCAT,血漿中,膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶,CM, VLDL,脂蛋白酯酶,三酰甘油,LDL,肝酯酶,三酰甘油,sLDL,三酰甘油,H

8、DL,胰島素抵抗,甘油三酯 甘油二酯,甘油三酯的分解代謝(catabolism of triacylglycerols) （一） 脂肪動員,甘油一酯,甘油 (glycerol),FA,FA,FA,H2O,（激素敏感性脂肪酶）,腎上腺素 胰高血糖素 雌激素等,胰島素等,（+）,（）,（脂解激素）,（抗脂解激素）,甘油三酯脂肪酶,（脂庫）,（二）甘油的代謝,甘油 -磷酸甘油 磷酸二羥丙酮,ATP ADP NAD+ NADH,甘油磷酸 激酶,-磷酸甘油 脫氫酶,糖酵解-氧化,異生為糖,糖代謝,3磷酸甘油醛,脂肪酸的氧化,FA線粒體外活化 脂肪酰CoA 線立體內(nèi)-氧化 乙酰CoA 三羧酸循環(huán)，CO2、

9、H2O、ATP,血清脂蛋白與動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)系,高膽固醇 高甘油三酯 高LDL 高VLDL 高ApoB,高HDL 高Apo A,致動脈粥樣硬化,抗動脈粥樣硬化,高脂血癥 是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質(zhì)代謝異常疾病。,（1）總膽固醇200mgdl 或低密度脂蛋白膽固醇120mgdl （2）血清甘油三酯150mgdl （3）高密度脂蛋白膽固醇35mgdl,正常范圍,高脂血癥分型,CM：乳糜微粒 TC：總膽固醇 TG：三酰甘油 LDL：低密度脂蛋白,血脂異常與高脂血癥,流行病學(xué) 全球因高脂血癥導(dǎo)致的心腦血管疾病死亡人數(shù)高達(dá)40

10、00人/天 我國血脂異?；颊哌_(dá)1.6億，35歲以上人群中有2500萬罹患高脂血癥 其致殘、致死人數(shù)逐年上升,原發(fā)性血脂異常：原因不明，基因與環(huán)境（不良飲食習(xí)慣、體力活動不足、肥胖、年齡增加及吸煙、酗酒等） 繼發(fā)性血脂異常：疾?。ㄌ悄虿　⒓谞钕俟δ軠p退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨髓瘤等）；藥物（噻嗪類利尿劑、受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素）,分類,患心、腦病的高危份子,高膽固醇 高血壓 糖尿病 身體過胖 吸煙,步入中年 (45歲以上男士、 55歲以上女士) 家族心臟病史,體重每減少1公斤，三酸甘油酯濃度會下降1.5mg/ml，膽固醇濃度會下降1.9 /ml。 膽固醇數(shù)值每降低1%，患心血

11、管疾病的危險就隨著降低2%。 肥胖者只要減少5-10體重，就相當(dāng)于治療慢性病的高劑量藥物！,怎樣才可維持正常膽固醇水平？,養(yǎng)成良好飲食習(xí)慣 少吃動物脂肪 少吃高膽固醇食物 少吃煎炸食物 多吃新鮮蔬果,飲食中的不飽和脂肪酸,飽和脂肪酸,單不飽和 脂肪酸,多不飽和脂肪酸,碳水化合物,-3（魚油）,-6（亞油酸）,什么樣的脂肪酸對身體有益？,含單不飽和脂肪酸（油酸）的食物,菜油 橄欖油 花生油 堅(jiān)果 核桃,含多不飽和脂肪酸（亞油酸）的食物,含飽和脂肪酸低的食物,大豆油 紅花油 向日葵油 谷物油 魚油,蔬菜/水果 谷物/麥片 無脂奶粉 魚/瘦肉、 無皮禽肉 植物油（ 棕櫚油，椰子油除外）,抗動脈粥樣硬

12、化藥物分類,調(diào)血脂藥 抗氧化藥 多烯脂肪酸類 保護(hù)動脈內(nèi)皮藥,概述,降脂藥已經(jīng)成為美國醫(yī)藥工業(yè)重點(diǎn)之一 我國降脂藥市場年均增長10%-30% 2009年，阿托伐他汀以全球年銷售總額123億美元高居榜首。2010，銷售額為118億美元,HMG-CoA還原酶抑制劑（他?。?苯氧芳酸類（貝特） 膽汁酸螯合劑類 煙酸類 其他：,分類,作用機(jī)制,（CM）,HMG-CoA還原酶抑制藥,1、作用機(jī)制：,競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性； 減少膽固醇生成； 使LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿中TG，增加HDL,膽固醇的生物合成,(一)合成部位,全身各組織（肝臟70-80%）的胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 其它：小腸

13、，腎上腺皮質(zhì)，卵巢，睪丸等,(二)合成原料,乙酰CoA（來自檸檬酸-丙酮酸循環(huán)） NADPH+H+、ATP,（三）關(guān)鍵酶：,3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶， 是一種限速酶， 催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鯊烯,膽固醇,他汀類藥物作用靶點(diǎn),(-),甲羥戊酸,膽固醇的生物合成過程,肝細(xì)胞表面的特異LDL受體，是脂蛋白循環(huán)中VLDL及LDL清除的主要途徑。而LDL受體的活性及合成LDL受體的速度與細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量呈反比關(guān)系。 當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少時，合成LDL受體速度增加，使細(xì)胞膜LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，加快了血中VLDL及L

14、DL的清除速度。,膽固醇合成的調(diào)節(jié),1.食物種類的影響,高糖、高飽和脂肪膳食時，能誘導(dǎo) 肝HMG-CoA還原酶合成。,糖及脂肪代謝產(chǎn)生的 乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多,過多的蛋白質(zhì)，因丙氨酸及絲氨酸等代謝 提供了原料乙酰CoA,膽固醇合成增加,2、食物膽固醇的影響,食物Ch有限地反饋抑制HMG-CoA合成(25%).,3、激素的影響,胰高血糖素,胰 島 素,膽固醇合成,膽固醇合成,無Ch攝入時解除此種抑制，故適量的Ch攝入有 利于此反饋抑制作用。,1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了美伐他?。∕evastatin)，可抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇。

15、不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥。 默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物L(fēng)ovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。,阿托伐他汀（atorvastatin） 1 辛伐他?。╯imvastatin） 2 普伐他?。╬ravastatin） 3 氟伐他?。╢luvastatin） 4 洛伐他?。╨ovastatin） 15,2、主要藥物:(市場銷售排名）,三部分組成 內(nèi)酯環(huán) 氫化萘環(huán) 中間鏈,他汀類結(jié)構(gòu)特點(diǎn),活性必需1位通常連有酯基乙撐基或乙烯撐基,多數(shù)為前體藥物,作用特點(diǎn),少數(shù)藥物直接使用-

16、羥基酸結(jié)構(gòu)，如普伐他汀,體內(nèi)活化,Lovastatin是前藥 在體內(nèi)水解為-羥基酸衍生物，為較穩(wěn)定化合物 成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑 Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物,洛伐他汀,辛伐他汀,Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍,普伐他汀,Pravastatin Mevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽 半合成品 適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥,阿托伐他汀,Atorvastatin，全合成品，用其鈣鹽 輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元

17、，位居他汀類榜首 首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥,藥理作用：競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性；使 LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿 中TC，增加HDL 藥代特征： 吸收：生物利用度低 5% 分布：PB 95% 代謝：CYPs，半衰期3h 排泄：膽道83%、尿10%,3、代表藥物：洛伐他汀,【臨床應(yīng)用】 1. 治療原發(fā)性高膽固醇血癥; 2. 雜合子家族性高膽固醇血癥; 3. 以膽固醇增高為主的混合性高脂血癥; 4. II型糖尿病伴有多種脂蛋白代謝異常， 特別是VLDL和LDL-C水平過高者; 5. 預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生; 6. 減少腦卒中或心肌梗死的發(fā)生, (能增加AS斑

18、塊的穩(wěn)定性或使斑塊縮小); 7. 抑制腎小球膜細(xì)胞的增殖，延緩腎動脈硬化, 對腎功能有一定的保護(hù)和改善作用。,【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 一般病人對本類藥物能很好耐受，常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛等，一般不影響繼續(xù)用藥。 應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，原有肝病史者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。 2. 洛伐他汀與香豆素類抗凝藥物同時使用，部分病人凝血酶原時間延長。治療期間必須調(diào)整抗凝藥劑量和定期監(jiān)測凝血酶原時間(競爭血漿蛋白？)。,3. 產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥 )的危險會增加 拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。

19、 2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑.,其他：非調(diào)脂作用 提高血管內(nèi)皮對擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性 抑制VSMCs的增殖和遷移、促進(jìn)凋亡 減少動脈壁巨嗜細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動脈硬化斑快 穩(wěn)定和縮小 抑制單核細(xì)胞巨嗜細(xì)胞的粘附和分泌功能 降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化的炎性反應(yīng) 抑制血小板聚集 提高纖溶酶活性,1、作用機(jī)制：,抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）減少脂肪酸合成 抑制游離脂肪酸酯化 抑制VLDL的合成分泌 增加脂肪酸的氧化； 促進(jìn)VLDL的分解,苯氧芳酸類（貝特類）,【藥理作用】 降脂作用： 1. 抑制乙酰輔酶A羧化酶活力，使游離脂肪酸的代謝方向從合成TG轉(zhuǎn)為脂肪酸分

20、解，從而減少肝TG,VLDL合成 2. 提高脂蛋白脂酶活力，促進(jìn)VLDL分解代謝； 3. 抑制肝甘油三酯脂酶（HTGL）的活性, 肝臟合成VLDL減少； 血漿中游離脂肪酸減少； 4. 降低脂肪組織的脂解速度, 血漿中游離脂肪酸濃度下降; 5. 促進(jìn)長碳鏈脂肪酸的氧化；抑制游離脂肪酸的酯化作用。,PPARa 活化后與RXR（視黃酸受體）形成二聚體 （PPARa/RXR),由PPARa 靶基因編碼的mRNA表達(dá)(如脂肪酸-氧化基因mRNA的表達(dá)，脂蛋白酯酶基因表達(dá)）,降脂作用機(jī)制： 1. 誘導(dǎo)肝臟線粒體和過氧化物酶體中的氧化酶系統(tǒng);激活過氧化物酶體增殖活化受體（PPARa）,靶基因：增加ApoAI

21、、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表達(dá)，減少ApoCIII的基因表達(dá),增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的濃度， 減少血中ApoCIII的濃度， 加速血中CM及VLDL的降解， 降低血中TG水平，進(jìn)而可降低LDL水平。 加速FC從巨噬細(xì)胞的流出，促進(jìn)膽固醇逆行轉(zhuǎn)運(yùn),非諾貝特（Fenofibrate） 6 苯扎貝特（bezafibrate） 12 吉非貝齊（Gemfibrozil） 18,2、主要藥物：(市場銷售排名）,藥理作用： 降低：血漿TG 20-60%, 血漿TC 625 血漿VLDL-C 63% 血漿LDL-C 10-20% 升高：HDL-C 10-30% 藥代

22、特征： 吸收：生物利用度高 75% 分布：PB 99% 代謝：水解，半衰期22h 排泄：尿70%,3、代表藥物：非諾貝特,臨床用途：1. 甘油三酯增高為主的高脂血癥首選藥 2. 對IIa、IIb或IV型高甘油三酯血癥癥以 及較少見的I或V型高脂血癥有較好的調(diào) 脂作用 3. III型，家族性混合性高脂血癥 不良反應(yīng)：發(fā)生率5%-10%。腸胃不適， 皮膚瘙癢、蕁麻疹、紅斑， 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶一過性增高,【藥物相互作用】,1. 非諾貝特與華法令合用，華法令的劑量宜減少1/3，且應(yīng)根據(jù)凝血酶原時間調(diào)整劑量，這一過程應(yīng)堅(jiān)持到停用非諾貝特8天后。 非諾貝特不宜與哌克昔林(抗心絞痛藥)合用，因可能導(dǎo)致急性肝

23、臟毒性。 3. 與口服降糖藥合用也需慎重。非諾貝特與環(huán)孢霉素合用可能會引起腎臟毒性。,其他：非調(diào)脂作用 升高高密度脂蛋白膽固醇和促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) 減少中性脂質(zhì)在VLDL和HDL之間的交換 促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成甘油三酯 干擾c-Jun氨基末端區(qū)域，抑制炎癥反應(yīng) 降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化的炎性反應(yīng) 抑制血小板聚集 提高纖溶酶活性,1、作用機(jī)制：,考來烯胺（Cholestyramine） 考來替泊（colestipol）,2、主要藥物：,阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán) 使LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿中TC，增加HDL,膽汁酸螯合劑類,膽固醇,三酰甘油,膽汁,乳糜微粒,VLDL

24、,LDL,乙酰輔酶A,-羥-甲戊二酰輔酶A,HMG-CoA還原酶,甲羥戊酸,丙二酰輔酶A,ACC,Fatty acyl CoA,?；视?轉(zhuǎn)移酶,氧化,脂肪 細(xì)胞,AS,膽汁酸螯合劑,作用機(jī)制,（CM）,考來烯胺 (Cholestyramine,消膽胺） 【藥理作用】 為苯乙烯型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，在腸道內(nèi)不被吸收。 【作用機(jī)制】 在腸道內(nèi)通過離子交換，與膽汁酸牢固結(jié)合成膽汁酸螯合物 阻斷了膽汁酸的腸肝循環(huán),減少膽汁酸吸收; 促進(jìn)膽汁酸從糞便排出，加速肝內(nèi)總膽固醇下降； 繼發(fā)性降低血漿LDL，（肝細(xì)胞通過反饋性上調(diào)機(jī)制，增加細(xì) 胞膜LDL受體） 減少飲食中膽固醇從腸道吸收，因在膽固

25、醇的吸收過程中需膽 酸起乳化作用；, TC和LDL-C升高為主的家族性高膽固醇血癥 原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型高脂血癥）。,【臨床應(yīng)用】,【藥物相互作用】 與普羅布考合用有協(xié)同總膽固醇和LDL-C水平的作用, 并可減輕便秘和腹瀉等不良反應(yīng)； 與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合用可治療嚴(yán)重高膽固醇 血癥， 與纖維酸類或煙酸類藥物合用，可增加治療混合性 高脂血癥的療效。,【不良反應(yīng)】 便秘 樹脂含異味 干擾脂肪的吸收引起消化道不良反應(yīng) 引起脂肪瀉，影響脂溶性維生素如A、D、K和Mg2+、鐵、鋅 以及葉酸的吸收 長期用藥有增加出血的傾向 干擾鈣和vitD的吸收引起骨質(zhì)疏松，治療期間應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充 維生素

26、和葉酸 樹脂可干擾多種藥物的吸收，特別是酸性藥物，如：纖維酸 類藥物、左旋甲狀腺素、華法林、地高辛、葉酸、青霉素G、氫化可的松、鐵、撲熱息痛、噻嗪類、心得安、甲氨蝶呤、保泰松、萬古霉素、巴比妥類鹽、環(huán)胞多肽等。因此，其他藥物應(yīng)該在服用樹脂類藥物前1小時或后3-4小時服用。,1、作用機(jī)制：,煙酸（Nicotinic acid） 阿昔莫司（Acipimox） 5,2、主要藥物：,抑制脂肪細(xì)胞脂解， 降低血漿TG、VLDL、LDL,煙酸類,煙酸 Nicotinic acid (屬于B族 維生素) 55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL 降脂作用與其維生素作用無關(guān) 羧基不良反應(yīng)較

27、多，常用其衍生物（前藥）,煙酸衍生物,煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥） 煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）,膽固醇,三酰甘油,膽汁,乳糜微粒,VLDL,LDL,乙酰輔酶A,-羥-甲戊二酰輔酶A,HMG-CoA還原酶,甲羥戊酸,丙二酰輔酶A,ACC,Fatty acyl CoA,酰基甘油 轉(zhuǎn)移酶,氧化,脂肪 細(xì)胞,AS,煙酸類,作用機(jī)制,（CM）,【藥理作用】,1.脂蛋白脂肪酶活性，TG、VLDL水解； 2.降低甘油三酯脂酶的活性，抑制脂肪細(xì)胞脂解作用，引起血漿游離脂肪酸水平急劇降低， 3.煙酸在CoA的作用下可與甘氨酸合成煙尿酸,從而競爭性阻

28、礙肝細(xì)胞利用CoA合成膽固醇。 4.可能抑制肝臟對HDL的Apo-AI的降解，但不抑制對CE的攝取，從而在一定程度上升高HDL。,【體內(nèi)過程】,口服100吸收，30-60min后血濃度達(dá)峰值，t1/2為 20-45min。 在治療劑量時主要以原形藥從尿排出; 【臨床應(yīng)用】 所有高脂蛋白血癥均有效(I型無效）,可作為一線治療藥。 能有效降低TC、TG、LDL-C水平，明顯升高HDL-C水平。 能降低所有致AS性質(zhì)的脂蛋白。已經(jīng)證明長期應(yīng)用煙酸 或煙酸加膽汁酸螯合劑有穩(wěn)定和消退AS斑塊的作用， 可降低CHD事件發(fā)生率和總病死率。,擴(kuò)張血管：表現(xiàn)為面紅，皮膚瘙癢，可能與促進(jìn)PG分泌有關(guān)，與食物同服或

29、 服前30min 服用消炎痛和阿司匹林可緩解。 胃腸道不適癥狀如惡心、脹氣并刺激胃酸增多，加重消化性潰瘍(可能與增加 組胺釋放有關(guān))。 偶有較嚴(yán)重的反應(yīng)為肝功能損害,（緩釋劑多見,3g），治療開始前，應(yīng)作肝功能檢查，治療1年，每68周應(yīng)作血清轉(zhuǎn)氨酶1次 血尿酸增高，使原有痛風(fēng)患者突然發(fā)作，也會使糖尿病惡化。因此，患有痛風(fēng)和潰瘍病、II型糖尿病者相對禁用，腎功能不全者慎用。 【藥物相互作用】 煙酸與纖維酸類藥物或樹脂類藥物合用可使療效增加； 與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有2發(fā)生肌炎反應(yīng)，有潛在引起橫紋肌溶解的危險，故必須十分小心用藥。,【不良反應(yīng)】,1、作用機(jī)制：,普羅布考（probu

30、col） 9 維生素E （vitamine E）,2、主要藥物：,TC、LDL-C和HDL-C LDL氧化,抗氧化劑,膽固醇,三酰甘油,膽汁,乳糜微粒,VLDL,LDL,乙酰輔酶A,-羥-甲戊二酰輔酶A,HMG-CoA還原酶,甲羥戊酸,丙二酰輔酶A,ACC,Fatty acyl CoA,?；视?轉(zhuǎn)移酶,氧化,脂肪 細(xì)胞,AS,抗氧化劑,作用機(jī)制,（CM）,捕捉,斷鏈,多不飽和脂肪酸,氧化,LDL表層,普羅布考中酚羥基的抗氧化作用,酚氧基,OLeary VJ et al.Atherosclerosis,1996;119:169-173,【藥理機(jī)制】,LDL,LDL,內(nèi)皮細(xì)胞,管腔,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,內(nèi)膜,氧化修飾LDL,M-CSF,細(xì)胞增殖、退化,MCP-1,穿越,VCAM-1,粘附,SR-A,Probucol,Probucol,其他降脂藥物,胃腸道吸收較差，飯后立即服藥增加吸收。口服6-9小時血