替加環(huán)素應(yīng)用分享ppt課件

1、.,1,替加環(huán)素應(yīng)用分享,河南省胸科醫(yī)院 何發(fā)明 鄭州 2016-11-30,.,2,.,3,多重耐藥時(shí)代，替加環(huán)素應(yīng)運(yùn)而生,首次發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 (MRSA)1,首次報(bào)道碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌 (CRAB)3,報(bào)道首例萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)5,同時(shí)覆蓋耐藥G-菌、耐藥 G+菌的廣譜藥物 替加環(huán)素在中國上市,首次報(bào)道萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)2,首次報(bào)道了具有碳青霉烯水解活性的A類絲氨酸-內(nèi)酰胺酶(KPC)4,替加環(huán)素快速通過FDA審批,首次報(bào)道在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中分離到NDM-1酶6,1.Pantosti A,Venditti M.Eur Respi

2、r J,2009,34(5):1190-1196. 2.Werner G,et al.Euro surveill.2008,13(47):8-18. 3.王輝等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2006;29(12):1066-1073. 4. 李金鐘等.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2010;31(4):357-359. 5.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002 Jul 5;51(26):565-7. 6.谷秀梅等.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2013;34(1):68-70.,1961年,1991年,20

3、02年,2012年,1980s,2001年,2005年,2008年,.,4,指南推薦,1.Song JH,et al.Am J Infect Control. 2008 May;36(4 Suppl):S83-92. 2.Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc. 2011;86(3):250-259. 3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2013.52(6):524-543.,.,5,case II一波三折的主動(dòng)脈夾層手術(shù),.,6,病例介紹,賈某某，男，63歲，72kg 診斷： 急性I型主動(dòng)脈夾層（De Bakey 分型） 原發(fā)性高血壓病3級（極高危組） 呼吸睡眠暫停綜

4、合征,.,7,入院后1小時(shí)急診手術(shù) David+全弓置換+象鼻支架置入 術(shù)后2h引流600ml，二次開胸止血 6h清醒，四肢運(yùn)動(dòng)自如，循環(huán)穩(wěn)定 3d脫離呼吸機(jī) 5d轉(zhuǎn)出ICU,病例介紹,.,8,天有不測風(fēng)云,.,9,7d 心臟驟停行CPR，氣管插管 轉(zhuǎn)回ICU,.,10,16d胸部切口清創(chuàng) 18d脫呼吸機(jī) 28d出ICU,.,11,泰能,CPR,OP,.,12,CPR,OP,氟 康 唑,清創(chuàng),泰 能,替加環(huán)素 100mg q12h,舒普深,萬古霉素,舒普深,.,13,case III I-AD術(shù)后XDR感染,.,14,病例介紹,李某，男，59歲，86Kg，172cm 1. 急性I型主動(dòng)脈夾層（

5、Debakey 分型） 2.高血壓病3級（極高危組） 3. 呼吸睡眠暫停綜合癥,.,15,輔助檢查,腎功能 BUN 8.5mmol/L Cr 197umol/L,.,16,真腔,.,17,手術(shù)過程,急診手術(shù) 全麻深低溫停循環(huán)選擇性腦灌注下施術(shù) 升主+全弓置換+改良支架象鼻術(shù) 術(shù)時(shí)5h40min，停循環(huán)15min,.,18,術(shù)后10h 無尿 Cr 314umol/L CRRT 頭孢西丁,.,19,3d,脫機(jī),Fi02/P02200,PCT 8.71,舒普深 2.0 Q8h,.,20,恢復(fù)是否一帆風(fēng)順,？,.,21,8d P118次/分，R 30次/分，呼吸窘迫 心肺查體：雙肺呼吸音粗 無創(chuàng)呼吸機(jī)

6、6h不緩解 二插,CVP9mmHg,.,22,呼吸困難、血壓下降 感染？ 心包填塞？ 肺栓塞？ 還是其他 ,.,23,西丁,舒普深,泰能 1.0 q6h 2h,.,24,9d WBC25.4109/L, N 86%T 38oC,PCT 19 痰涂片：革蘭氏陽性球菌 痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，XDR(泰能中介) 血培養(yǎng)：耳葡萄球菌,.,25,9d,CVP 16mmHg BP 90/36mmHg左右 心音低頓 BNP 12000,.,26,9d 遲發(fā)心包填塞 緊急開胸探查,.,27,西丁,斯沃,舒普深,泰能,.,28,10d T 38.8oC 痰多，左肺濕羅音 WBC42.8109/L, N 94%

7、PCT 25ng/ml,.,29,抗生素調(diào)整 ？,.,30,SEPSIS,.,31,10d 停斯沃 +替加環(huán)素 50mg Q12h ivgtt 首劑加倍,.,32,西丁,替加環(huán)素 50mg 首倍 q12h,斯沃,舒普深,泰能 1.0 q6h ivgtt 2h,.,33,.,34,威凡,威凡,西丁,替加環(huán)素 50mg 首倍 q12h,舒普深,泰能 1.0 q6h ivgtt 2h,斯沃,.,35,19d 順利脫機(jī),.,36,TBIL、Cr,ALT,威凡,西丁,替加環(huán)素 50mg 首倍 q12h,舒普深,泰能 1.0 q6h ivgtt 2h,斯沃,.,37,21d 胸骨松動(dòng)，全麻插管行胸骨固定

8、22d 突發(fā)VF CPR 35分成功復(fù)蘇，2h后清醒 血管活性藥物持續(xù)大量泵入 肝腎功能嚴(yán)重衰竭 24d 家屬放棄,.,38,細(xì)菌培養(yǎng)情況,.,39,討 論 一,Q1:什么情況下經(jīng)驗(yàn)性治療處方替加環(huán)素？,.,40,處方替加環(huán)素的主要原因是既往抗菌治療失敗(46.1) 需廣譜抗生素覆蓋(39.3)和疑似耐藥菌感染(41.4),百分比%,既往抗菌治療失敗,疑似耐藥菌,需廣譜覆蓋,既往抗菌治療過敏/不耐受,腎功能不全,Matteo Bassetti,et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68 Suppl 2: ii5ii14,.,41,臨床中部分患者采用替加環(huán)素作為

9、一線治療 替加環(huán)素作為一線和二線治療的比例分別為642(36.3)和1127例(63.7),患者比例%,Matteo Bassetti,et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68 Suppl 2: ii5ii14,.,42,小 結(jié) 1 碳青霉烯治療效果不佳的病人，經(jīng)驗(yàn)性換藥時(shí)處方替加環(huán)素 MDR高發(fā)，有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，病情來勢兇猛、嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)性治療 其他抗生素過敏的患者,.,43,討 論 二,Q2:治療耐藥致病菌，替加環(huán)+？,.,44,氨基糖苷,青霉素,氟喹諾酮,碳青霉烯,頭孢菌素,咪唑,糖肽,其他,重癥感染，多聯(lián)用其他抗生素 約65%(101/156)

10、聯(lián)合,患者百分比(%),Montravers P,et al.Intensive Care Med.2014 May 29.,.,45,對MDR鮑曼的協(xié)同作用比例(%),替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)用的結(jié)果,替加環(huán)素與左氧氟沙星、阿米卡星、亞胺培南和粘菌素聯(lián)用，對MDR鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)出協(xié)同作用,Principe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：18.,一項(xiàng)對21株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互

11、作用,.,46,Pontikis K,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):3392-4.,時(shí)間(h),對照組,替加環(huán)素,替加環(huán)素+慶大霉素,一項(xiàng)動(dòng)物模型研究，評估替加環(huán)素單藥及聯(lián)用慶大霉素治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實(shí)驗(yàn)性心內(nèi)膜炎的療效，其中替加環(huán)素0.8mg/L，替加環(huán)素0.8mg/L+慶大霉素16mg/L,治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實(shí)驗(yàn)性心內(nèi)膜炎動(dòng)物： 替加環(huán)素治療組，與對照組相比，微生物計(jì)數(shù)明顯減少 聯(lián)用慶大霉素治療組的微生物計(jì)數(shù)減少更多 另外，重復(fù)實(shí)驗(yàn)顯示，治療效果可持續(xù)5天,log10(活菌數(shù)CFU/ml),.,47,Si

12、lvestri C,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Aug;31.,協(xié)同作用比例(%),TGC：替加環(huán)素；AK：阿米卡星；DAP：達(dá)托霉素；IPM：亞胺培南；LEV：左氧氟沙星；RA：利福平；TEC：替考拉寧,研究顯示，替加環(huán)素與常用抗生素聯(lián)用，對多種耐藥G+球菌具有協(xié)同作用，其中，與達(dá)托霉素或利福平聯(lián)用對腸球菌的協(xié)同作用比例最高可達(dá)100%,一項(xiàng)以受傷動(dòng)物為模型進(jìn)行的研究，評估替加環(huán)素對手術(shù)部位感染的G+球菌的抗菌活性，以及聯(lián)用6種常用抗生素的體外抗菌活性,.,48,Cho SY,et al.Antimicrob Agents Chem

13、other. 2012 Sep;56(9):4994-5; author reply 4996.,替加環(huán)素+粘菌素聯(lián)合療法，被認(rèn)為是當(dāng)前治療碳青霉烯耐藥腸桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌所致重癥感染的唯一選擇,.,49,患者死亡率(%),單藥或聯(lián)合方案治療感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者的臨床結(jié)果,治療感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者，替加環(huán)素聯(lián)用多粘菌素B、碳青霉烯類及氨基糖苷類治療組患者，無一例死亡,Qureshi ZA,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Apr;56(4)2108-13,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，分析2005-2009年間紐約某醫(yī)院感染產(chǎn)

14、KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者，聯(lián)合治療對比單藥治療的優(yōu)勢，研究共納入41例患者，最終聯(lián)合治療15例，單藥治療19例,.,50,存活率%),對照組 粘菌素 替加環(huán)素 替加環(huán)素+粘菌素,存活率%),對照組 粘菌素 替加環(huán)素 替加環(huán)素+粘菌素,Stm59*,Stm60*,替加環(huán)素聯(lián)用粘菌素治療MDR嗜麥芽窄食單胞菌感染患者，其生存曲線圖顯示患者存活情況優(yōu)于粘菌素或替加環(huán)素單藥,*：對嗜麥芽窄食單胞菌耐藥株的編號,Betts JW et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014 Apr 30.,一項(xiàng)對25株臨床分離的MDR嗜麥芽窄食單胞菌進(jìn)行的臨床研究，分析

15、替加環(huán)素聯(lián)用粘菌素和替加環(huán)素單藥、粘菌素單藥治療MDR嗜麥芽窄食單胞菌感染的協(xié)同作用和療效，其中粘菌素和替加環(huán)素的協(xié)同作用比例為88%,.,51,Case Report：替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素有效治療MDR銅綠和VRE所致感染,Polidori M等初始應(yīng)用達(dá)托霉素單藥治療1例VRE感染患者，14天后加用替加環(huán)素，應(yīng)用后 2天內(nèi)患者的血培養(yǎng)結(jié)果即呈陰性 10天后出院，無發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果持續(xù)陰性 3個(gè)月的隨訪期內(nèi)，患者無發(fā)熱，C反應(yīng)蛋白正常，血培養(yǎng)陰性,1.Polidori M,et al.J Chemother. 2011 Aug;23(4):240-1. 2. Stanzani M,et a

16、l.J Med Microbiol. 2007 Dec;56(Pt 12):1692-5.,Stanzani M等治療一例異基因骨髓移植后感染MDR銅綠假單胞菌的骨髓炎患者，在已聯(lián)用粘菌素與氨基糖苷類、粘菌素與利福平基礎(chǔ)上： 在第46天聯(lián)用替加環(huán)素(首劑100mg，然后50mg，q12h)，應(yīng)用12天 治療后不久，發(fā)熱消失，脛骨的疼痛和壓痛感持續(xù)減輕并在用藥第6天消失,.,52,小 結(jié) 2,替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素，對多種耐藥G-、G+菌具有協(xié)同作用 替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)用，治療MDR菌感染優(yōu)于單藥治療方案 合并銅綠假單胞菌的MDR菌混合感染,提示以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案，是治療MDR菌

17、感染的新選擇,.,53,討 論 三,Q3:大劑量有必要嗎?安全嗎？,.,54,療效欠佳,療效更優(yōu),臨床結(jié)果,替加環(huán)素劑量,*大劑量替加環(huán)素通常指首劑200mg，后100mg q12h,大劑量*,臨床差異可能的原因分析？,#：后續(xù)分析以鮑曼不動(dòng)桿菌分析,*替加環(huán)素常規(guī)劑量：首劑100mg，后50mg q12h,常規(guī)劑量*,可能的原因,小劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度通常可能低于多重耐藥菌的MIC # ；大劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度可能達(dá)到相關(guān)的濃度 大劑量的替加環(huán)素，累積響應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)、臨床達(dá)標(biāo)率更佳,.,55,俞云松.中華臨床感染病雜志.2009;2(2):65-68.,按常規(guī)推薦劑量給藥后，

18、替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為0.63 mg/L。這就意味著當(dāng)替加環(huán)素用于治療MIC1mg/L的不動(dòng)桿菌敗血癥時(shí)，病原體實(shí)際上持續(xù)暴露在低于MIC的藥物濃度中,替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥后存在的問題：,*MIC:此處特指不動(dòng)桿菌感染的敗血癥的MIC,血藥濃度可能低于對致病菌MIC,.,56,2004-2008TEST全球耐藥監(jiān)測研究顯示：全球范圍內(nèi)，替加環(huán)素對不動(dòng)桿菌屬的MIC90約為1mg/L,Wang YF,et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Sep;68(1)：73-9.,.,57,替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，血藥峰濃度通常小于1mg/L,Meagher AK,e

19、t al.Clin Infect Dis. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.,觀察替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，滴注時(shí)間大于1h，患者的平均血藥穩(wěn)態(tài)濃度與時(shí)間的關(guān)系,替加環(huán)素濃度(mg/L),離最后一次給藥的時(shí)間(h),.,58,Meagher AK,et al.Clin Infect Dis. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.,0.620.09,1.170.18,血藥峰濃度(mg/L),替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：常規(guī)劑量替加環(huán)素(50mg q12h)給藥方案，Cmax1mg/L 大劑量的替加環(huán)素(100mg q12h)，Cmax1mg/L,*

20、Cmax：血藥峰濃度,常規(guī)劑量替加環(huán)素 (50mg q12h),大劑量替加環(huán)素 (100mg q12h),.,59,Ni WT,et al.Pak J Pharm Sci. 2014 May;27(3)463-7.,臨床達(dá)標(biāo)率(%),50mg q12h 75mg q12h 100mg q12h 125mg q12h 150mg q12h,替加環(huán)素對鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC(mg/L),通過蒙特卡羅模擬計(jì)算臨床達(dá)標(biāo)率與MIC間的關(guān)系，對多重耐藥(MDR)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的院內(nèi)肺炎進(jìn)行給予替加環(huán)素不同劑量治療的分析,MIC1時(shí)，大、小劑量臨床達(dá)標(biāo)率相近,當(dāng)MIC1 mg/L，小劑量替加環(huán)素的臨床達(dá)標(biāo)率

21、顯著低于大劑量替加環(huán)素,.,60,抗菌藥物的負(fù)荷劑量(loading dose，LD)=V(分布容積)Cp(血藥濃度)，重癥患者的V和Cp均受到影響,McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31,膿毒血癥患者中，親水性藥物的V將隨著微血管滲透性的變化和隨之而來的體內(nèi)水分的變化而改變，將導(dǎo)致V值預(yù)估值更大，因此需要更大LD 親脂性藥物對脂肪組織更具親和力，因此肥胖患者應(yīng)用親脂性藥物時(shí)，可能需要比預(yù)期值更高劑量來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血藥濃度,重癥患者分布容積V的變化,各類抗生素MIC值差異巨大，對重癥患者進(jìn)行初始治療時(shí)，需達(dá)到治療重癥

22、患者所需的血藥濃度 對于濃度依賴型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能達(dá)到最大的抗菌效果 對于時(shí)間依賴型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能保證較佳的組織滲透性,重癥患者所需血藥濃度Cp,因此，初始大劑量應(yīng)用抗菌藥物對治療重癥患者有利,.,61,Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9.,替加環(huán)素單劑劑量(mg）,替加環(huán)素單劑劑量(mg）,一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床I期、隨機(jī)、雙盲、空白對照研究，研究對象接受劑量在12.5-300mg之間的單劑替加環(huán)素，測定替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),隨著替加環(huán)素單劑劑量的增加，Cma

23、x及AUC也隨之增加，呈線性關(guān)系,.,62,臨床累積響應(yīng)率(%),替加環(huán)素不同劑量方案,納入1000例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的院內(nèi)獲得性肺炎患者，在不同給藥方案下的累積響應(yīng)率，首劑為負(fù)荷劑量，為給藥方案的兩倍,臨床累積響應(yīng)率(CFR)超過90，臨床通常認(rèn)為可達(dá)到微生物治療有效閾值 替加環(huán)素劑量越高，臨床累積響應(yīng)率(CFR)越大，替加環(huán)素劑量超過100mg q12h，CFR90%,Ni WT,et al.Pak J Pharm Sci. 2014 May;27(3)463-7.,*替加環(huán)素的給藥劑量100mg q12h,.,63,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,研究2,單因素分析顯示，無手術(shù)引流，平均APACHE評分高，敗血癥，VAP和低劑量替加環(huán)素治療可能與ICU患者死亡率相關(guān),死亡率(%),大劑量替加環(huán)素治療ICU患者，患者死亡率顯著低于常規(guī)劑