中國藥品注冊管理基本知識

1、中國藥品注冊管理基本知識,二0一四年十一月,主 要 內(nèi) 容,一、藥品注冊管理組織機構(gòu) 二、藥品注冊管理法律法規(guī)體系 三、藥品注冊管理辦法簡介 四、藥品注冊管理辦法修訂,一、藥品注冊管理組織機構(gòu),國家、省兩級管理,藥品注冊管理辦法 本辦法規(guī)定由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)的受理、補充申請的審批、再注冊的審批，均屬國家食品藥品監(jiān)督管理局委托事項。 國家食品藥品監(jiān)督管理局還可以委托省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)藥品注冊事項的其他技術(shù)審評或者審批工作。,CFDA藥品注冊相關(guān)部門,藥品化妝品注冊管理司,藥品化妝品注冊管理司工作職責(zé),（一）組織擬訂藥品化妝品注冊管理制度并監(jiān)督實施。 （二

2、）組織擬訂藥品化妝品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)并監(jiān)督實施。 （三）嚴(yán)格依照法律法規(guī)規(guī)定的條件和程序辦理藥品注冊和部分化妝品行政許可、醫(yī)療機構(gòu)配制制劑跨省區(qū)調(diào)劑審批并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，優(yōu)化注冊和行政許可管理流程。 （四）組織擬訂藥品化妝品注冊相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。 （五）承擔(dān)疫苗監(jiān)管質(zhì)量管理體系評估、藥品行政保護(hù)相關(guān)工作。 （六）組織實施中藥品種保護(hù)制度。 （七）承擔(dān)處方藥與非處方藥的轉(zhuǎn)換和注冊，監(jiān)督實施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，組織擬訂中藥飲片炮制規(guī)范。 （八）指導(dǎo)督促藥品化妝品注冊工作中受理、審評、檢驗、檢查、備案等工作。 （九）督促下級行政機關(guān)嚴(yán)格依法實施藥品再注冊以及不改變藥品內(nèi)在質(zhì)量

3、的補充申請、醫(yī)療機構(gòu)配制制劑、部分化妝品許可等相關(guān)行政許可工作、履行監(jiān)督管理責(zé)任，及時發(fā)現(xiàn)、糾正違法和不當(dāng)行為。 （十）承辦總局交辦的其他事項。,省局藥品注冊管理機構(gòu),產(chǎn)品注冊處職能,嚴(yán)格按照法律法規(guī)規(guī)定的條件和程序辦理由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批的藥品、保健食品注冊的初審和國產(chǎn)非特殊用途化妝品備案管理工作； 組織擬訂全省醫(yī)療機構(gòu)制劑和中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 監(jiān)督實施藥物非臨床研究、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范、中藥飲片炮制規(guī)范，實施中藥品種保護(hù)制度； 負(fù)責(zé)直接接觸藥品的包裝材料和容器的監(jiān)督管理。,二、藥品注冊管理法律法規(guī)體系,規(guī)范性文件,法律,行政法規(guī),其他規(guī)范性文件 中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則 國家食品

4、藥品監(jiān)督管理局關(guān)于深化藥品審評審批改革進(jìn)一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見 國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知 國家食品藥品監(jiān)督管理局加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定 。,藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則,藥品注冊管理辦法第28條，藥物研究參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，申請人采用其他評價方法和技術(shù)的，應(yīng)當(dāng)提交證明其科學(xué)性的資料。,藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則是藥品注冊申請人開展藥物研發(fā)工作的“指揮棒”。 應(yīng)對藥物全球同步開發(fā)，推進(jìn)藥品注冊國際互認(rèn)及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作。 結(jié)合監(jiān)管發(fā)現(xiàn)的問題，不斷提高對藥品安全性的要求。,藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則, 正式發(fā)布：101個 化學(xué)藥品：

5、51個 中藥、天然藥物：16個 生物制品：26個 綜合學(xué)科： 8個,18,抗病毒藥物病毒學(xué)研究申報資料要求的指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 藥物相互作用研究指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 抗菌藥物非劣效臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2012-05-15頒

6、布 癲癇治療藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥技術(shù)指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 抗腫瘤藥物上市申請臨床數(shù)據(jù)收集技術(shù)指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險評價指導(dǎo)原則 2012-05-15頒布 。 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心網(wǎng)站可查詢！,三、藥品注冊管理辦法簡介,藥品注冊管理辦法章節(jié)設(shè)置,共15章，177條 第一章 總則（9條） 第二章 基本要求（20條） 第三章 藥物的臨床試驗（15條） 第四章 新藥申請的申報與審批（3節(jié)28條） 第一節(jié)：

7、新藥臨床試驗 第二節(jié)：新藥生產(chǎn) 第三節(jié)：新藥監(jiān)測期 第五章 仿制藥的申報與審批（11條）,第六章 進(jìn)口藥品的申報與審批（2節(jié)21條） 第一節(jié)：進(jìn)口藥品的注冊 第二節(jié)：進(jìn)口藥品分包裝的注冊 第七章 非處方藥的申報（5條） 第八章 補充申請的申報與審批（10條） 第九章 藥品再注冊（8條） 第十章 藥品注冊檢驗（8條）,第十一章 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書（3節(jié)10條） 第一節(jié)：藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) 第二節(jié)：藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 第三節(jié)：藥品名稱、說明書和標(biāo)簽 第十二章 時限（8條） 第十三章 復(fù)審（5條） 第十四章 法律責(zé)任（11條） 第十五章 附則（7條）,藥品注冊的定義,藥品注冊管理辦法第三條規(guī)定： 藥品注冊，是

8、指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。,藥品注冊申請人,藥品注冊申請人，是指提出藥品注冊申請并承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的機構(gòu)。 境內(nèi)申請人應(yīng)當(dāng)是在中國境內(nèi)合法登記并能獨立承擔(dān)民事責(zé)任的機構(gòu)。 境外申請人應(yīng)當(dāng)是境外合法制藥廠商。境外申請人辦理進(jìn)口藥品注冊，應(yīng)當(dāng)由其駐中國境內(nèi)的辦事機構(gòu)或者由其 委托的中國境內(nèi)代理機構(gòu)辦理。,藥品注冊申請,新藥申請, 未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。 對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。 改變劑型但不改變給藥

9、途徑，及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。,仿制藥申請,是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。,進(jìn)口藥品申請,是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。 中國香港、澳門和臺灣地區(qū)的制藥廠商申請注冊的藥品，參照進(jìn)口藥品注冊申請的程序辦理。,補充申請,是指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項或者內(nèi)容的注冊申請。,再注冊申請,是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后 申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注 冊申請。 有效期屆滿前6個月提出,申請,行

10、政受理,技術(shù)審評,三分離,三合一,行政審批,藥品注冊流程,新藥的申報與審批,（一）新藥的定義 （二）藥物臨床前研究 （三）藥物臨床試驗 （四）新藥的申報與審批 （五）新藥的監(jiān)測期,（一）新藥的定義,藥品管理法實施條例第八十三條規(guī)定： 新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。,（二）藥物臨床前研究,1、臨床前研究的內(nèi)容包括： 藥學(xué)研究：藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性等。 藥理毒理研究：藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)研究等。,（二）藥物臨床前研究,中藥制劑：還包括原藥材的來源、加工及炮制等。 生物制品：還包括菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起

11、始原材料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保存條件、生物學(xué)特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學(xué)的研究等。,（二）藥物臨床前研究,2、臨床前研究的要求 藥物研究機構(gòu): 具有與試驗研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度; 保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性； 實驗動物、試劑和原材料應(yīng)符合規(guī)定; 原始記錄應(yīng)真實、及時、準(zhǔn)確、完整。,（二）藥物臨床前研究,試驗研究: 參照國家局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。 采用其他評價方法和技術(shù)的，應(yīng)當(dāng)提交證明其科學(xué)性的資料。 安全性評價研究必須執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。,（二）藥物臨床前研究,現(xiàn)行規(guī)定，新藥藥理毒理試驗需在GLP實驗室進(jìn)行。 藥品注冊管理辦法正在修訂，根據(jù)征求意見稿

12、相關(guān)內(nèi)容，今后所有藥物臨床前研究都必須在GLP機構(gòu)進(jìn)行，包括新藥和仿制藥。,（二）藥物臨床前研究,涉及的專利權(quán)屬問題: 對申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說明； 他人在中國存在專利的，申請人應(yīng)當(dāng)提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明； 藥品注冊過程中發(fā)生專利權(quán)糾紛的，按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決。,（三）藥物臨床試驗,藥物的臨床試驗（包括生物等效性試驗），必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，且必須執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。（意味著必須在GCP機構(gòu)進(jìn)行臨床試驗?。?臨床試驗分為I、II、III、IV期。,（三）藥物臨床試驗,I期臨床試驗 初步的

13、臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。 目的：觀察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。,（三）藥物臨床試驗,II期臨床試驗 治療作用初步評價階段。 目的：初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。可根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。,（三）藥物臨床試驗,III期臨床試驗 治療作用確證階段。 目的：進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。,（三）藥物臨床試驗,IV期臨床試驗

14、 新藥上市后應(yīng)用研究階段。 目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,（三）藥物臨床試驗,生物等效性試驗 是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。,（三）藥物臨床試驗,根據(jù)不同的注冊分類，確定臨床試驗的內(nèi)容。 藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實施。逾期未實施的，原批準(zhǔn)證明文件自行廢止；仍需進(jìn)行臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)重新申請。 藥物臨床試驗只能由具有藥物臨床試驗資格的機構(gòu)（GCP）承擔(dān)。,（三）藥物臨床試驗,臨

15、床試驗用藥物 應(yīng)在符合GMP的車間制備，制備過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí) 行GMP的要求； 檢驗合格后方可用于臨床試驗；一般：自行檢驗、委托檢驗，疫苗、血液制品、生物制品等：指定檢驗 申請人對臨床試驗用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé); 僅用于該臨床試驗的受試者，不得轉(zhuǎn)用于任何非臨床試驗參加者，不得銷售。,（三）藥物臨床試驗,臨床試驗受試?yán)龜?shù) 受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗的目的和相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求，并且不得少于規(guī)定的最低臨床試驗病例數(shù)。 罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗病例數(shù)或免做臨床試驗的，應(yīng)在申請 臨床試驗時提出，并經(jīng)國家總局審查批準(zhǔn)。,（三）藥物臨床試驗,臨床試驗的最低病例數(shù)要求： 期為20-30例 期為100例 期為

16、300例 為2000例 生物等效性試驗（生物利用度試驗）一般為18-24例,（四）新藥的申報與審批,新藥注冊特殊審批 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑； 未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品； 治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥； 治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。,（五）新藥的監(jiān)測期,新藥的監(jiān)測期 國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測期。監(jiān)測期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。,（五）新藥的監(jiān)測期,監(jiān)測期內(nèi)新藥的管理 監(jiān)測期內(nèi)的新藥，不批準(zhǔn)其他

17、企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。新藥進(jìn)入監(jiān)測期之日起，不再受理其他申請人的同品種注冊申請。已受理但尚未批臨床的同品種申請予以退回； 新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以提出仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請。,（五）新藥的監(jiān)測期,新藥進(jìn)入監(jiān)測期之日起，已經(jīng)批準(zhǔn)藥物臨床試驗的，可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理該申請，符合規(guī)定的，批準(zhǔn)該新藥的生產(chǎn)或者進(jìn)口，并對境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的該新藥一并進(jìn)行監(jiān)測。,仿制藥的申報與審批,申請人應(yīng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)，申請的藥品應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可證載明的生產(chǎn)范圍一致。 應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。 仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)！,參比制劑的選擇,一般應(yīng)選擇原

18、研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品。,在無法獲得原研藥時，可考慮選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。但須進(jìn)行相關(guān)質(zhì)量對比研究及選擇理由。,進(jìn)口藥品注冊,應(yīng)在生產(chǎn)國或地區(qū)獲得上市許可。 生產(chǎn)應(yīng)符合所在國或地區(qū)及中國GMP的要求。 經(jīng)國家總局審查批準(zhǔn)，發(fā)給進(jìn)口藥品注冊證書。,進(jìn)口藥品注冊,科研機構(gòu)研究所用、醫(yī)療單位臨床急需或者個人自用進(jìn)口的少量藥品，按照國家有關(guān)規(guī)定辦理進(jìn)口手續(xù)。 進(jìn)口藥品注冊的流程是兩報兩批；管理要求與國產(chǎn)藥品基本相同；申報程序不一樣，直接報CFDA。,藥品補充申請的申報與審批,變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項的，應(yīng)當(dāng)提出補充申請。 參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評估變更對藥品安全

19、性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。,藥品補充申請的申報與審批,國家總局審批事項 18項 省局批準(zhǔn)國家局備案事項 11項 省局備案事項 7項,四、藥品注冊管理辦法修訂,修訂背景,藥品注冊管理辦法（28號令）自2007年10月1日實施以來，對規(guī)范藥品注冊行為，鼓勵新藥創(chuàng)制，提高新藥研發(fā)水平，促進(jìn)藥品可獲得性，保障藥品安全、有效和質(zhì)量可控等方面取得了顯著成效。 但是，在實施過程中也出現(xiàn)了一些與新形勢新要求不相符的情形，需要對部分條款予以修改。,重要修訂變化,（一）刪除第十九條 第十九條對他人已獲得中國專利權(quán)的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內(nèi)提出注冊申請。國家食品藥品監(jiān)督管理局按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號、進(jìn)口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證。,（二）修改第二十二條 修改前：藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價研究必須執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。 修改后：藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價研究必須執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，并在獲得藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證的機構(gòu)進(jìn)行。,（三）第四十九條后新增一條 新增：新藥在臨床試驗期間需要變更申請人的，化學(xué)藥品和生物制品在期臨床試驗前需要調(diào)整生產(chǎn)工藝、處方、規(guī)格以及變更生產(chǎn)場地的，可以補充