HER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療策略.ppt

1、主要內(nèi)容,HER-2陽性MBC的概述 HER2陽性MBC的一線治療 HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療 新藥臨床研究進展,MBC,不可治愈疾病, OS 2-3年 治療策略 內(nèi)分泌治療 化療 靶向治療,醫(yī)學(xué)百事通 ,HER2,17-30%過表達 促進細胞的增殖和存活 增加PD風(fēng)險, 減少PFS,OS 不良的預(yù)后因子,HER-2的擴增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān),Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.,時間（月）,總生存概率,無疾病生存概率,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無

2、擴增（n=52）,HER-2擴增（5個拷貝）,HER-2擴增（5個拷貝）,HER-2擴增（2個拷貝）,HER-2擴增（2個拷貝）,曲妥珠單抗改善了HER2陽性MBC總生存,Dawood et al 2010,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,Time from diagnosis (months),HER2 陽性, 曲妥珠單抗 (n=191) HER2 陰性 (n=1782) HER2 陽性, 不含曲妥珠單抗 (n=118),Probability of survival (%),HER2, human epidermal growth factor rec

3、eptor 2,如今HER2陽性MBC 和HER2-陰性MBC有相當(dāng)?shù)纳娼Y(jié)果,曲妥珠單抗單藥治療MBC的療效,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.,曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的研究,HERA NSABP B-31 N

4、CCTG N9831 BCIRG 006,輔助,一線,H0648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA,二線,NOAHa MDACCa GeparQuattro 大量 Phase II 研究,新輔助,H0649g GBG-26 BO17929 EGF104900 大量 Phase II 研究,EBC,MBC,手術(shù),復(fù)發(fā),進展,主要內(nèi)容,HER-2陽性MBC的概述 HER2陽性MBC的一線治療 HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療 新藥臨床研究進展,Issues,1. 一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？ 2. 是否可以用三聯(lián)方案？ 3.

5、是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？,醫(yī)學(xué)百事通，在線咨詢醫(yī)生,H0648g,目的：曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療Her-2+ MBC的療效和安全性 首要終點：TTP 次要終點：ORR、DR、TTF, OS 中位隨訪時間：30 個月,Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001,R,HER2+ (IHC2+/3+) MBC,#既往未接受過蒽環(huán)類抗生素治療； 344;78392,M77001,目的：曲妥珠單抗+多西他賽一線治療HER2+ MBC 的療效和安全性 主要終點 ：ORR 次要終點 ： 緩解時間, TTP, TTF, OS,Miche

6、l Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,R,HER2+ (IHC 3+ / FISH +) MBC,聯(lián)合組 （N=92） 多西他賽100mg/m2IV,q3W,6個周期 +曲妥珠單抗 4mg/kg 2mg/kg, qw，至 PD,單藥組 （N=94） 多西他賽 100mg/m2IV,q3W,6個周期,14,M77001: 曲妥珠單抗+多西他賽較多西他賽單藥顯示出療效的優(yōu)勢,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,15,M77001: OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23

7、,2005,SO,16,M77001: OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,17,兩項關(guān)鍵性研究的結(jié)論,Slamon 2001；Marty et al 2005,18,1.哪種藥物聯(lián)合曲妥珠單抗有最佳的循證證據(jù) -紫杉類!,曲妥珠單抗+長春瑞濱: ORR,19,醫(yī)學(xué)百事通，在線醫(yī)生咨詢,HERNATA 專題JCO 2010,研究設(shè)計 患者特征 有效性 耐受性 結(jié)論,North Europe JCO, 2011, 264-271,曲妥珠單抗+長春瑞濱/曲妥珠單抗+多西他賽,p=0.67,P=0.98,Andersson, JCO 2010,

8、* 2/3 的患者接受30 mg/m D1, D8 q3w ， 1/3 接受 35 mg/m D1, D8 q3w,研究未能顯示哪個方案更有效，但長春瑞濱聯(lián)合方案的不良反應(yīng)明顯少,p0.0001,p=1.00,曲妥珠單抗+長春瑞濱/多西他賽,由于毒性反應(yīng)而治療中斷: 多西他賽 20.1 vs 長春瑞濱 6.5% (p0.001),p0.001,p=0.81,p0.001,p=0.006,p=0.003,p0.0001,p=0.72,p=0.03,p=0.3,p=0.0053,p=0.11,Andersson, JCO 2010,亞組分析,更多試驗: 曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療 生存獲益,OSh

9、aughnessy et al. Clin Breast Cancer. 2002;3(suppl 1):17-20Christodoulou et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22:42. Abstract 166.,ORR(%) CR PR 中位TTP(月) 中位OS(月),OShaughnessy et al. 2004 (n=61),Christodoulou et al. 2003 (n=28),38 3 35 5.8 14.7,36 4 32 7.8 18.7,24,Issues,1. 一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？ 2. 是否可以用三聯(lián)方案？ 3

10、. 是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？,曲妥珠單抗 (qw) 紫杉醇 (175 mg/m2 q3w),曲妥珠單抗 (qw) 紫杉醇 (175 mg/m2 q3w) 卡鉑 (AUC 6 q3w),(a) Robert et al., San Antonio 2002 ; (b) Forbes et al, ASCO 2006,HP,194 (a),36%,TTP,曲妥珠單抗 (q3w) 多西紫杉醇 (100 mg/m2 q3w),曲妥珠單抗 (q3w) 多西紫杉醇(75 mg/m2 q3w ) 卡鉑 (AUC 6 q3w),HD,HDC,263 (b),73%,10.5個月

11、,有顯著差異,無顯著差異,US Oncology, BCIRG 007,HPC,R,R,RR,52%,6.9個月,11.2個月,73%,10.5個月,27,CHAT,目的：曲妥珠單抗+多西他賽加或不加卡培他濱一線治療HER2+ MBC 主要終點：ORR 次要終點：PFS；TTP；OS；安全性,Andrew et al JCO.2008.21.6531,HER2+ （IHC 3+ or FISH +） MBC/LABC N=225,曲妥珠單抗(H): 8 mg/kg 負荷劑量 6 mg/kg, q3w 多西他賽(T): 75 mg/m2 , q3w 卡培他濱(X): 950 mg/m2 bid

12、Day1-14, q3w 至PD,曲妥珠單抗(H) 8 mg/kg 負荷劑量 6 mg/kg,q3w 多西他賽(T): 100 mg/m2 q3w 至 PD,R,28,CHAT: HTX v HT,Andrew et al JCO.2008.21.6531,29,CHAT: HTX 延長 PFS,Andrew et al JCO.2008.21.6531,30,CHAT: HTX 延長 TTP,Andrew et al JCO.2008.21.6531,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,31,亞組分析,2.曲妥珠單抗能否與

13、雙藥化療聯(lián)合應(yīng)用? -可以!,但是, 還取決于,Issues,1. 一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？ 2. 是否可以用三聯(lián)方案？ 3. 是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？,TAnDEM,患者人群 絕經(jīng)后 IV期 HER2+, ER+ and/or PgR+ 既往未針對MBC進行過化療 允許既往對MBC進行過內(nèi)分泌治療,隨機化,曲妥珠單抗 (H)4 mg/kg 負荷劑量 2 mg/kg qw + 阿那曲唑(A) 1mg/day 直到疾病進展(n=103),阿那曲唑(A) 1 mg/day 直到疾病進展(n=104),Kaufman et al. J Clin Oncol 2009;

14、 27: 5529-5537.,目的 ：阿那曲唑加或不加曲妥珠單抗一線治療HR, HER-2 同時陽性的MBC 主要終點：PFS 次要終點：CBR, ORR, TTP, DR, OS、2y年生存率、安全性 （包括心臟功能）,35,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,months,0.0,Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,PFS,TAnDEM: PFS 翻倍,36,*阿那曲唑（A）單藥組中，70%（73/104）的患者后來也接受了曲妥珠單抗的治療。,0.8

15、,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,中位OS,28.5 月 23.9 月,1.0,0.6,0.4,0.2,0.0,A + H,A,TAnDEM: OS,OS,Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,37,Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231),*Wilcoxon test gives more weight to early timepoints than the log-rank

16、test used in the pre-planned analyses,TAnDEM：OS,月,排除了從阿那曲唑組轉(zhuǎn)到赫賽汀組治療組的患者,11.3,95% CI,22.8, 42.4 7.6, 38.1,Wilcoxonp value*,0.048,mOS(m),28.5 17.2,Events,58 20,A + H (n=103) A (n=31),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,概 率,38,4.芳香化酶抑制劑是否可以聯(lián)合曲妥珠單抗? -可以,但是,帕妥珠單抗,HER2,曲妥珠單抗,細胞核,帕妥珠

17、單抗,CLEOPATRA,CLEOPATRA: PFS,主要內(nèi)容,HER-2陽性MBC的概述 HER2陽性MBC的一線治療 HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療 新藥臨床研究進展,曲妥珠單抗進展后再治療：Hermine研究,HER2+ MBC患者入組（n=623),H一線治療（n=221),H二線治療（n=138),H三線治療（n=243 ),未知既往治療（n=21),第1次進展后繼續(xù)H治療30天（n=107),進展或疾病進展30天以內(nèi)停止H治療（n=70),未知進展日期（n=8),研究期間無進展（n=36),H：赫賽汀,Extra JM,et al. Oncologist. 20

18、10;15(8):799-809,主要目的：描述和更新HER2陽性MBC患者的OS 7年后開始H一線治療,2年一線患者的 總生存率估計： 58%,年,P0.0001,220例患者H一線治療的7年總生存率估計是17，中位OS為2.5年,Hermine研究：曲妥珠單抗治療進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的獲益7年隨訪,E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617,HER2陽性 MBC既往一線曲妥珠單抗+紫杉類 或曲妥珠單抗單藥或非紫杉類(n=156),GBG-26 研究,von Minckwitz et al 2008,HER2, human epidermal

19、growth factor receptor 2;MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks,R,Trial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIG,既往使用蒽環(huán)類、紫杉烷類和曲妥珠單抗治療 以前未用過卡培他濱 可測量病灶 LVEF正常,拉帕替尼1250 mg/d po qd + 卡培他濱2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk

20、,卡培他濱 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk,分層 病灶部位 病變分期,*轉(zhuǎn)移性病變必須用曲妥珠單抗治療,n=528,隨機分組,EGF100151:曲妥珠單抗治療進展后卡培他濱拉帕替尼治療HER2陽性MBC的隨機研究,EMEA lapatinib SmPC; US lapatinib PI 2007; Ryan et al 2008,A中位TTP (月)患者既往都接受過紫杉類，蒽環(huán)類和曲妥珠單抗,EGF100151:曲妥珠單抗治療進展后拉帕替尼+卡培他濱顯著延長了HER2陽性MBC的TTP,1.3 月,時間 (周),10,0,20,40,50,60,70,80,100

21、,30,18.3(4.2)a,23.9(5.5)a,拉帕替尼+ 卡培他濱 卡培他濱,Hazard ratio=0.72p=0.008,90,0,20,40,60,80,100,進展概率(%),GBG-26研究曲妥珠單抗一線治療進展，換用卡培他濱繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗延長TTP,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠單抗+ 卡培他濱,卡培他濱,TTP概率,24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,時間(周),a中位隨訪時間: 11.8 月,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,聯(lián)合赫賽汀治療，

22、無進展生存時間更具優(yōu)勢,HR 0.69,P=0.03,GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存,7477,66 68,50 59,33 47,21 27,1015,8 6,31,21,20.4a,HR=0.76 (雙側(cè)檢驗 p=0.26;單側(cè)檢驗 p=0.13),25.5a,a中位生存月,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.,曲妥珠單抗+ 卡培他濱,卡培他濱,0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,10,20,30,40,自第一次進展起時間 (月),OS概率,研究結(jié)果顯示，患者一線都使用赫賽汀治療，即時在疾病進展

23、后，換用化療藥物繼續(xù)聯(lián)合使用，仍然長期有效。,拉帕替尼1000 mg qd + 繼續(xù)曲妥珠單抗 2 mg/kg qw (n=148),HER2陽性MBC (FISH) 既往曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療后進展(prior chemo / Herceptin therapies = 4-5 / 3),拉帕替尼1500 mg qd(n=148),R,EGF104900:曲妥珠單抗治療進展后拉帕替尼曲妥珠單抗治療HER2陽性MBC的隨機研究,OShaughnessy et al 2008,PD 4周后交叉 (73 pts),主要終點: 無進展生存(PFS),PFS概率,0,10,20,30,40,自隨機

24、后時間, 周,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,50,60,患者人數(shù),148148,7353,4221,2713,85,2 0,曲妥珠單抗 + 拉帕替尼 拉帕替尼HR=0.73; p=0.008,OShaughnessy et al 2008,12.0,8.1,EGF104900:一線曲妥珠單抗治療進展后曲妥珠單抗+拉帕替尼顯著延長PFS,Blackwell et al 2010,a中位OS (月),時間 (月),148148,88 65,43 28,1,25 13,64 47,121 102,生存概率(%),0,20,40,60,80,100,0,10,20,25,5,15,3

25、0,35,14.0a,9.5a,曲妥珠單抗 + 拉帕替尼 (n=146) 拉帕替尼 (n=145),Hazard ratio=0.74p=0.026,Not within EMEA-approved indication for Herceptin,EGF104900:一線曲妥珠單抗治療進展后 曲妥珠單抗+拉帕替尼顯著延長OS,T-DM1,Emtansine 釋放,抑制微管聚合,細胞內(nèi)攝,HER2,LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.,T-DM1,溶酶體,細胞核,EMILIA 研究設(shè)計,分層因素: 全球范圍, MBC或不可手術(shù)的LABC既往化療次數(shù),

26、 出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 主要終點: 獨立評審的PFS, OS, 及安全性 次要終點: 研究者評估的PFS, ORR, 緩解時間, 癥狀進展時間,1:1,HER2+ (central) 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (N=980) 既往紫杉類和曲妥珠單抗治療 轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療后疾病進展或輔助治療6個月內(nèi)的疾病進展,PD,T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV,卡培他濱 1000 mg/m2 口服 bid, days 114, q3w + 拉帕替尼 1250 mg/day 口服 qd,PD,HER2陽性乳腺癌的新藥,ADC, antibody-drug conjugate; T-DM1, trastuzumab DM1; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor; mTOR, mammalian target of rapamycin; HSP, heat-shock protein; VEGF, vascular endothelial growth factor,PertuzumabMonoclonal antibody that inhibits dimerisation of HER2,T-DM1Trastuzumab-based ADC delivering c