藥理學(xué) 惡性腫瘤的藥物治療ppt課件

1、1,.,第四十七章 抗惡性腫瘤藥,溫州醫(yī)學(xué)院 陳冰冰,2,.,惡性腫瘤的化學(xué)治療,惡性腫瘤的化學(xué)治療(chemotherapy of malignancy)：惡性腫瘤的藥物治療。 70年代后，手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療是惡性腫瘤的三大主要治療手段。 近10年抗腫瘤藥: 細(xì)胞毒多環(huán)節(jié),.,3,惡性腫瘤化學(xué)治療的水平,4,.,化學(xué)治療的目的,全身治療：對造血等系統(tǒng)的惡性腫瘤和發(fā)生轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤有全身治療的效果。 預(yù)防復(fù)發(fā)：可清除手術(shù)和放療未能消滅的亞臨床瘤細(xì)胞。 為其它腫瘤治療方法創(chuàng)造條件：術(shù)前或放療前的化療，可使腫瘤縮小，緩解癥狀。,5,.,一、抗惡性腫瘤藥的分類 細(xì)胞毒 非細(xì)胞毒,細(xì)胞毒類抗惡

2、性腫瘤藥的分類: (一)根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源 1.烷化劑 氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類 2.抗代謝物 葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等。 3.抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素類、放線菌素類 4.抗腫瘤植物藥 長春堿、喜樹堿、紫杉醇、三尖杉生物堿、鬼臼毒等 5.雜類 鉑類配合物和酶,6,.,(二)根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制,一）影響核酸生物合成的藥物 二）直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物 三）干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成的藥物 四）影響蛋白質(zhì)合成的藥物,7,.,核酸生物合成中的幾個概念,核酸：DNA和RNA，基本結(jié)構(gòu)單位是核苷酸。 核苷酸：是核酸的合成原料,由核糖+磷酸+堿基

3、構(gòu)成。 種類：腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸 胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸、 尿嘧啶核苷酸 過程： 前體物質(zhì) 嘌呤或嘧啶核苷酸 核酸,酶,酶,8,.,影響核酸生物合成藥物的作用機(jī)制,這類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸合成代謝中的必須物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可特異性拮抗這些代謝物，從而干擾核酸的生物合成，阻止瘤細(xì)胞分裂繁殖。故也稱抗代謝藥。 拮抗的方式： 1.競爭相同的酶系統(tǒng) 2.偽代謝物參與生化反應(yīng),9,.,影響核酸生物合成的藥物的分類,1.阻止嘧啶類核苷酸形成：5-氟尿嘧啶 2.阻止嘌呤類核苷酸形成：6-巰基嘌呤 3.抑制二氫葉酸酶：甲氨蝶呤 4.抑制DNA多聚酶：阿糖胞苷 5.抑制核苷酸還原酶：羥基脲

4、,10,.,直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物,機(jī)制： 各種方式直接作用于DNA 破壞DNA結(jié)構(gòu) DNA斷裂 腫瘤細(xì)胞死亡 分類： 一）烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、白消胺等 二）抗生素類：絲裂霉素C、博來酶素等 三）鉑類：順鉑、卡鉑等,11,.,干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物,機(jī)制： 嵌入DNA中 依賴DNA的RNA多聚酶 RNA合成 蛋白質(zhì)合成 腫瘤細(xì)胞增殖 代表藥： 多種抗癌抗生素，如放線菌素D、柔紅霉素、 阿霉素等,12,.,影響蛋白質(zhì)合成的藥物,機(jī)制與代表藥 影響核蛋白體的功能阻止蛋白質(zhì)合成 代表藥：三尖杉酯堿 通過影響氨基酸的供應(yīng)阻止蛋白質(zhì)合成 代表藥：L-門冬酰胺酶 影響微管蛋白，阻止

5、微管和紡錘絲形成 代表藥：長春堿、長春新堿、鬼臼毒素,13,.,抗惡性腫瘤藥作用部位,嘧啶等小分子前驅(qū)物,DNA,RNA 蛋白質(zhì),DNA:DNA 有絲分裂,影響核酸合成的藥物 阻止復(fù)制破壞DNA的藥物 阻止RNA合成的藥物 影響蛋白質(zhì)合成的藥物,14,.,抗惡性腫瘤藥對細(xì)胞增殖動力學(xué)的影響,15,.,細(xì)胞增殖周期 cell cycle,定義：親代細(xì)胞分裂結(jié)束到子細(xì)胞分裂結(jié)束之間的時期。 分為四期 G1期（DNA合成前期） S 期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M 期（有絲分裂期）,16,.,增殖細(xì)胞群,靜止細(xì)胞群G0,無增殖能力細(xì)胞群,R點(diǎn),17,.,腫瘤組織組成,增殖細(xì)胞群：能不

6、斷通過G1期的R點(diǎn)，能不斷的按指數(shù)分裂。 靜止細(xì)胞群（G0期細(xì)胞）：暫不增殖，具備通過R點(diǎn)進(jìn)入增殖周期的能力。對藥物敏感性低，是癌癥復(fù)發(fā)的根源。 無增殖能力細(xì)胞群：不具備通過R點(diǎn)繼續(xù)增殖的能力，最終衰老死亡。此類細(xì)胞在惡性腫瘤組織所占比例小，在化療中無意義。,18,.,幾個重要的概念,生長比率 Growth Fraction,GF 周期性非特異性藥 cell cycle non-specific drugs 周期性特異性藥 cell cycle specific drugs,19,.,生長比率Growth Fraction,GF,定義 腫瘤增殖細(xì)胞群在腫瘤全部細(xì)胞群的比例 意義 增長迅速的腫瘤

7、，GF值大，化療效果好 增長緩慢的腫瘤，GF值小，化療效果差 腫瘤早期GF值大,20,.,周期非特異性藥cell cycle non-specific drugs,1.定義：能殺滅增殖細(xì)胞群各期和G0期細(xì)胞的藥 2.作用特點(diǎn)：劑量依賴性。 3.給藥方式：宜大劑量間歇給藥。 4.包括：直接破壞DNA，阻止其復(fù)制的藥 阻止RNA合成的藥 阻止蛋白質(zhì)翻譯的藥,21,.,周期特異性藥cell cycle specific drugs,1.定義： 主要?dú)缭鲋持芷谥械哪骋黄诘募?xì)胞， 對G0期細(xì)胞不敏感 2.作用特點(diǎn)：給藥時機(jī)依賴性 3.給藥方式：小劑量持續(xù)給藥 4.選擇性作用于S期藥：抗代謝藥 選擇性作

8、用于M期藥：影響微管蛋白合成的藥,22,.,第二節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物 一、影響核酸生物合成的藥物 （ 抗代謝藥 Antimetalotites） 化構(gòu)似正常機(jī)體代謝物與代謝物競爭而發(fā)揮特異性對抗作用，干擾核酸合成，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖共性： 干擾DNA合成，主要作用于S期，屬周期特異性藥物。 也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，使進(jìn)入S期細(xì)胞減少，降低腫瘤細(xì)胞對抗代謝藥的敏感性，稱之為自限作用。 瘤細(xì)胞可改變代謝途徑，對抗代謝藥產(chǎn)生耐藥性。 選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。,23,.,二氫葉酸還原酶抑制藥 用途： 兒童急性白血病、絨毛膜上皮癌、牛皮癬 不良

9、反應(yīng)： 骨髓抑制、胃腸道反應(yīng) 救援療法： 有人主張對某些腫瘤在腫瘤區(qū)動脈給予MTX，然后im四氫葉酸，以保護(hù)骨髓正常細(xì)胞，減少不良反應(yīng)，稱為救援療法。,甲氨喋呤,methotrexate,MTX,24,.,氟脲嘧啶,（fluorouracil,5-FU）,抗嘧啶藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟脲嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），從而影響DNA的合成 ；以5-FUR形式摻入RNA干擾蛋白質(zhì)合成。 抗癌譜廣，對多種腫瘤有效：消化道癌癥和乳腺癌（療效較好）；卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌（有一定療效）。 消化道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)毒性（急性

10、小腦綜合癥）。,25,.,嘌呤拮抗劑，干擾嘌呤合成。也可以轉(zhuǎn)變?yōu)閹€基鳥嘌呤核苷酸摻入RNA和DNA中，影響其生理功能。 起效慢，主用于急淋的維持治療（療效較好），大劑量對絨癌亦有較好療效（有一定療效）。 骨髓抑制和消化道粘膜損害，長期大量可引起肝腎功能損害，少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸。可致死胎、畸胎。,6-巰基嘌呤,（mercaptopurine,6-MP）,26,.,抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。 慢粒顯著療效（首選藥物）。 對G1/S邊界細(xì)胞有延緩作用，使腫瘤細(xì)胞集中于G1期，故可用做同步化藥物，增加化療或放療的敏感性。 骨髓抑制，輕度消化道反應(yīng)，致畸。,羥基

11、脲,（Hydroxyurea,HU）,27,.,抗嘧啶藥，經(jīng)脫氧胞苷激酶轉(zhuǎn)化為二磷酸胞苷三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶；或摻入DNA中干擾DNA復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 用于急性粒細(xì)胞白血病（緩解急性粒細(xì)胞性白血病單獨(dú)應(yīng)用最有效藥物）單核細(xì)胞白血病。 嚴(yán)重的骨髓反應(yīng)和胃腸反應(yīng)。,阿糖胞苷,（Cytarabine,Ara-c）,28,.,二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 （一） 烷化劑（alkylating agents） 定義： 分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，以其本身的烷基取代這些基團(tuán)的氫原子而起烷化作用。 特點(diǎn)： 周期非特異性藥物

12、 作用機(jī)制,29,.,最早用于惡性腫瘤治療的藥物 高效速效；骨髓抑制明顯。 為烷化劑類抗惡性腫瘤藥物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人,氮芥,（chlormethine，HN2）,30,.,體外無藥理活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化而發(fā)揮抗腫瘤作用。 對多種腫瘤有效。惡性淋巴瘤（療效顯著）；多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳癌（有效） 常見出血性膀胱炎（巰乙磺酸鈉可預(yù)防發(fā)生）、 骨髓抑制、脫發(fā)、消化道等不良反應(yīng),環(huán)磷酰胺,Cyclophosphamide,CTX,31,.,選擇性高 抗癌譜廣 主要用于乳

13、腺癌、巢癌、肝癌、惡性黑色素瘤和膀胱瘤 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。,噻替哌,Thio-TEPA,32,.,主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病 對急性白血病無效 對其他腫瘤作用不明顯 對骨髓有抑制作用,馬利蘭 （白消安）,（Myleran,buzulfan）,33,.,具有廣譜抗瘤作用，對乏氧腫瘤細(xì)胞有效。對非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤最有效,對睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實(shí)體瘤有效 。 腎毒性為劑量限制性毒性。 耳毒性，惡心嘔吐。,順鉑,（cisplatin）,（二）鉑類配合物,第二代：卡鉑,34,.,爭光霉素 平陽霉素 與銅或鐵離子絡(luò)合，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞繁殖 主要用于鱗狀上皮癌

14、,可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療 可引起肺纖維化或間質(zhì)性肺炎等肺毒性,骨髓抑制不明顯,博萊霉素,（bleomycin，BLM）,（三） 抗癌抗生素類,35,.,依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide） 通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。 對肺癌和睪丸腫瘤有良好效果,鬼臼毒素衍生物,36,.,三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物 細(xì)胞周期非特異性藥,阻止RNA轉(zhuǎn)錄和DNA合成及復(fù)制 S期對其更明顯 抗瘤譜廣，療效高。主要用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病，以及惡性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌癥等 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為心臟毒性和骨髓抑制。,多柔

15、比星,（adriamycin，ADM）,37,.,四、干擾蛋白質(zhì)合成和功能的藥物,（一）微管蛋白活性抑制藥,通過抑制微管聚合和紡錘絲的形成，中止細(xì)胞有絲分裂。主要作用于M期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。 前者主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌，后者對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好。 毒性反應(yīng)有神經(jīng)毒性和骨髓抑制(VCR少)等,長春堿 長春新堿,（vinblastine，VLB） （vincristine，VCR）,38,.,紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特爾（taxotere） 它們能促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚，使紡錘體失去正常功能，細(xì)胞有絲分裂停止 對卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效，對肺癌

16、、食管癌、大腸癌等也有效,紫杉醇類,是由短葉紫杉或我國紅豆杉的樹皮中提取的有效成分,39,.,（二）干擾核蛋白體功能藥物,三尖杉酯堿（harringtonine） 高三尖杉酯堿（homoharringtonine） 通過分解核蛋白體，干擾核蛋白體功能發(fā)揮作用 對S期細(xì)胞作用明顯，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。對急性粒細(xì)胞白血病療效較好 。,三尖杉生物堿類,40,.,（三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物,通過水解血清中的門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏這一重要氨基酸的供應(yīng)而阻止其生長，抑制蛋白質(zhì)合成。 主要用于急淋 常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng) ,骨髓抑制不明顯,L-門冬酰胺酶,（L-asparaginase）,41,.,

17、第三節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的存在問題和應(yīng)用原則,一、毒性 1.近期毒性: 共有毒性: 骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā) 特有毒性: 心、腎、肝、呼吸、神經(jīng)等 2.遠(yuǎn)期毒性: 第二原發(fā)腫瘤、不育、畸胎,42,.,二、耐藥性 （一）耐藥性產(chǎn)生的原因 遺傳學(xué)基礎(chǔ)： 瘤細(xì)胞在增殖中有較固定的突變率致耐藥瘤株的出現(xiàn) 分裂次數(shù)愈多 ( 即瘤愈大 )，耐藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會愈大 生化機(jī)制： 腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少 ( 攝取減少、活化降低、滅活增加和外排增加) 藥物作用的受體或靶酶的改變 利用更多的替代代謝途徑 腫瘤細(xì)胞的 DNA 修復(fù)增加,43,.,（二）類型： 天然耐藥性 (natural resistance) 獲

18、得性耐藥性 (acquired resistance) 多藥耐藥性 (multidrug resistance，MDR) 對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的抗惡性腫瘤藥的耐藥性。 多出現(xiàn)于天然來源的藥物如長春堿類、鬼臼毒素衍生物、紫杉醇類、 蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素和放線菌素D等。 共同特點(diǎn)是：P-糖蛋白的跨膜蛋白（藥物外排泵）；多藥抗性相關(guān)蛋白；谷胱甘肽及谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶；蛋白激酶C ；拓?fù)洚悩?gòu)酶II等。 （三）對策： 根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計(jì)聯(lián)合化療方案 開發(fā)腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)劑如維拉帕米、環(huán)抱素,44,.,第三節(jié) 抗腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用和毒性反應(yīng),1、從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮： 招募作用：采用細(xì)胞周期

19、非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物序貫法，促使更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。 生長比率低的腫瘤：細(xì)胞周期非特異性藥物殺滅增殖期細(xì)胞促使G0進(jìn)入增殖期周期特異性藥物殺滅進(jìn)入增殖周期的癌細(xì)胞反復(fù)治療消滅G0期細(xì)胞 生長比率高的癌瘤細(xì)胞：急性白血病 周期特異性藥物（S or M）殺滅大比率細(xì)胞周期非特異性藥物 同步化作用：特殊的序貫療法 S期的周期特異性藥物（羥基脲）使癌細(xì)胞集中于G1期G1期敏感的藥物 如羥基脲（s期）使腫瘤細(xì)胞阻于G1期,三、應(yīng)用原則,45,.,第三節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的存在問題和應(yīng)用原則,2、從藥物作用機(jī)制考慮： 將作用機(jī)制不同抗腫瘤藥物合用，以期從多個環(huán)節(jié)殺滅腫瘤細(xì)胞，提高療效。

20、如 甲氨蝶呤巰嘌呤 3、從藥物毒性考慮： 減少毒性的重疊： 骨髓抑制輕：強(qiáng)的松；長春新堿；博萊霉素 降低毒性程度： 巰乙磺酸減環(huán)磷酰胺膀胱炎 甲酰四氫葉酸鈣減甲氨蝶呤骨髓毒,三、應(yīng)用原則,46,.,第三節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的存在問題和應(yīng)用原則,4、從藥物的抗癌譜考慮 胃腸道癌 氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、羥基脲 鱗癌 宜用博萊霉素、甲氨蝶呤 肉瘤 環(huán)磷酰胺、順氯氨鉑、多柔比星 骨肉瘤 多柔比星及大劑量甲氨蝶呤加救援劑甲酰四氫葉酸鈣 腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤 首選亞硝脲類，亦可用羥基脲,三、應(yīng)用原則,47,.,第三節(jié) 非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥,一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物,48,.,特點(diǎn)： 1.影響體內(nèi)激素平衡

21、而發(fā)揮抗癌作用 2.僅能治療某些與內(nèi)分泌有關(guān)的組織的腫瘤 不少內(nèi)分泌組織癌復(fù)發(fā)仍保留與原發(fā)組織類似的激素依賴性 3.無骨髓抑制作用 4.必須選用適當(dāng)，否則有促進(jìn)腫瘤生長的危險(xiǎn)。,49,.,雌激素類,常用藥物為己烯雌酚 通過減少雄激素分泌和直接對抗雄激素產(chǎn)生抗惡性腫瘤作用 臨床用于前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌的治療,50,.,雄激素類,二甲基睪丸酮（methyltestosterone） 丙酸睪丸酮（testosterone propionate） 氟羥甲酮（fluoxymesterone） 減少雌激素的分泌和對抗雌激素，發(fā)揮抗癌作用 主要用于晚期乳腺癌,尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效較佳,51,.,糖皮質(zhì)激素類,潑尼松（predni