糖尿病腎病診治進(jìn)展ppt課件

1、.,1,糖尿病腎病的診治進(jìn)展,王 堅 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院,.,2,主 要 內(nèi) 容,糖尿病腎病的流行病學(xué) 糖尿病腎病的分期及發(fā)病機(jī)制 糖尿病腎病的治療,.,3,In the US, diabetic nephropathy accounts for more than 40% of new cases of ESRD. USRDS 2010,.,4,美國糖尿病腎病20年的發(fā)病趨勢,de Boer IH,Rue TC,Hall YN,etal.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney diseasein the United Stat

2、esJ.JAMA.2011.305(24):2532-9.,.,5,腎活檢4972例，DN124例,腎活檢13541例，DN588例,金波，劉志紅等. 腎臟病與透析腎移植雜志；2009(2),腎活檢病人中糖尿病腎病逐年增加,.,6,糖尿病腎病各階段轉(zhuǎn)歸,Vupputuri S.,Nichols G.A.,Lau H.,et al. Risk of progression ofnephropathyin a population-based sample withtype 2 diabetesJ.Diabetes Rea Clin Pract.2011,91(2):246-52.,.,7,主 要

3、 內(nèi) 容,糖尿病腎病的流行病學(xué) 糖尿病腎病的分期及發(fā)病機(jī)制 糖尿病腎病的治療,.,8,糖尿病腎病分期,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologicclassificationofdiabetic nephropathyJ. J Am Soc. 2010 ,21(4):556-63.,.,9,如何判斷糖尿病腎病的分期？,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologicclassificationofdiabetic nephropathyJ.J Am Soc .2010 ,21(4):556-

4、63.,.,10,I 型 (n=16) II 型 (n=16),Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.,糖尿病腎病的進(jìn)展速率基線時蛋白尿 500 mg/24 小時和平均 SCr 為1.0 mg/dl,.,11,糖尿病腎病的自然病程,.,12,糖尿病腎病的自然病程,.,13,影響糖尿病腎病病程的因素,Alwakeed JS,Isnani AC,Alsuwaida A,et al. Factors affecting the progression ofdiabetic nephropathyand its complication

5、s: a single-center experience in Saudi ArabiaJ.Ann Saudi Med. 2011,31(3):236-42.,.,14,糖尿病患者蛋白尿程度與腎功能惡化直接相關(guān),.,15,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制,糖尿病 高血糖,IGF-1、NO,AGE,腎小球細(xì)胞代謝異常,腎小球血流動力學(xué)異常,入球小動脈擴(kuò)張出球小動脈收縮,腎小球高壓,GBM電荷失衡,PKC活化,多羥基化合物代謝,細(xì)胞凋亡,TGF-、Ang、ROS ,腎小球硬化,基因多態(tài)性,.,16,遺傳因素在DN中的作用,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因多態(tài)性 ID型與DN發(fā)生有關(guān) 醛糖還原酶（AR）基因多態(tài)性

6、 E2等位基因使AR表達(dá)增加，AR活性增加使山梨醇在細(xì) 胞內(nèi)大量產(chǎn)生 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GluT）基因多態(tài)性 使GluT1合成和活性增加 載脂蛋白（Apo）基因多態(tài)性 ApoE防止DN發(fā)生 ApoH促進(jìn)DN發(fā)生,.,17,微量白蛋白尿的篩查,.,18,對一些高危人群尿中出現(xiàn)白蛋白，即使是在“正?！狈秶?，其腎臟病和心血管疾病的風(fēng)險也要大大增高，而且尿白蛋白在25 g/min水平，就有預(yù)測腎臟疾病風(fēng)險的意義 對于一個病程超過5年的1型糖尿病和診斷為2型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正?！鄙舷?，腎小球腎小球濾過率的測定有助于診斷,.,19,糖尿病腎病患者腎活檢病理診斷結(jié)果分析,（南京 N=104）,.,

7、20,糖尿病腎病腎小球早期病變,腎小球肥大 彌漫系膜區(qū)增寬（系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外 基質(zhì)積聚） GBM病變 足細(xì)胞病變 內(nèi)皮細(xì)胞病變,.,21,正常對照 腎小球肥大,.,22,腎小球系膜區(qū)增寬、細(xì)胞增生、基質(zhì)增加,.,23,George Jarad. JCI 2006； 116 ( 8) :2272-2279,GBM增厚、通透性增加,.,24,足細(xì)胞：腎小球濾過屏障的關(guān)鍵構(gòu)件,足細(xì)胞,蛋白尿,足突,濾過膜,.,25,糖尿病腎病腎小球足細(xì)胞病變,A,C,B,A. 對照,B. 白蛋白尿,C. 蛋白尿,D. 大量蛋白尿,D,Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 2010,.,26,

8、(A) Comparison of podocyte density among patients with different degrees of proteinuria. (B) Correlation between the podocyte density and the degree of proteinuria. (C) Correlation between podocyte number and the degree ofproteinuria.,Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 2010,.,27,足細(xì)胞：腎小球硬化的啟動環(huán)節(jié),足細(xì)胞脫落,腎小球結(jié)構(gòu)

9、破壞,早期腎小球硬化,晚期腎小球硬化,足細(xì)胞損傷,.,28,糖尿病腎病腎小球晚期病變,系膜溶解，微血管瘤形成 腎小球結(jié)節(jié)病變（K-W結(jié)節(jié)） 滲出性病變（球囊滴，纖維蛋白帽） 無腎小管的腎小球（atubular glomeruli） 腎小球硬化/間質(zhì)纖維化,.,29,腎小球結(jié)節(jié)樣病變（K-W結(jié)節(jié)),A：腎小球系膜區(qū)重度增寬，基質(zhì)大量增生，呈多個結(jié)節(jié)樣改變，系膜細(xì) 胞數(shù)減少，甚至消失（所示），外周毛細(xì)血管袢融合； B：腎小球系膜區(qū)呈結(jié)節(jié)樣增寬，系膜基質(zhì)疏松、淡染（所示），結(jié)節(jié) 周邊可見一層或數(shù)層同心圓排列的細(xì)胞（所示）,.,30,糖尿病腎病腎小管間質(zhì)病變,腎小管肥大 TBM彌漫增厚 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤

10、 腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化,.,31,糖尿病腎病腎小管肥大的形成,高血糖 氧化應(yīng)激（ROS) ATII TGFB,.,32,腎小管間質(zhì)病變程度影響病人預(yù)后,.,33,Kriz W. , et al. Nephrol Dial Transplant 1998, 13: 2781-2798,腎小球硬化,腎小管間質(zhì)纖維化,.,34,腎小球出入球小動脈病變,出、入球小動脈 透明變性是DN最 常見，也是最早出 現(xiàn)的血管病變。若 上述病變發(fā)生在40歲者，且僅限于出 、入球小動脈，需 首先排除糖尿病腎病,.,35,胰島素抵抗,高胰島素血癥,肝臟VLDL產(chǎn)生增加,內(nèi)皮細(xì)胞,腎 臟,高脂 血癥,內(nèi)皮細(xì) 胞損傷,系

11、膜 損傷,足細(xì) 胞病變,腎小球高灌注,PAI-1 產(chǎn)生增加,高尿酸 血癥,蛋白尿,動脈粥樣硬化,高凝 狀態(tài),高血壓,鈉水 潴留,尿酸重 吸收增多,腎臟病變,胰島素抵抗導(dǎo)致腎臟損傷機(jī)制,.,36,主 要 內(nèi) 容,糖尿病腎病的流行病學(xué) 糖尿病腎病的分期及發(fā)病機(jī)制 糖尿病腎病的治療,.,37,糖尿病腎病的治療,發(fā)病機(jī)制 治療 人類的療效 高血糖 嚴(yán)格控制血糖 已證明 高血壓 降壓藥 已證明 腎小球高濾過 ACEI 已證明 鈣阻斷劑 低蛋白飲食 脂質(zhì)/膽固醇 降脂藥 重要的輔助治療 AGEs 氨基胍 初步證實,.,38,糖尿病腎病的治療,發(fā)病機(jī)制 治療 人類的療效 氧化應(yīng)激 抗氧化劑（如VitE） 正

12、在試驗 蛋白激酶C PKC抑制劑 初步證實 TGF TGF抗體 初步證實 PKC抑制劑 醛糖還原 醛糖還原酶抑制劑 有疑問 酶/山梨醇 （如Tolrestat） GH/IGF-1 無明確療效 不清楚,.,39,糖尿病各項控制目標(biāo),理想控制 一般控制 控制不良 血糖mmol/l(mg/dl) FPG 4.46.1(80120) 7.0(126) 7.0(126) 2hPG 4.48.0(80140) 10.0(180) 10.0(180) HbAlc(%) 6.2 6.2 8.0 8.0 總膽固醇(mmol/l) 4.5 4.5 6.0 6.0 LDL-C (mmol/l) 2.5 2.5 4.

13、4 4.5 HDL-C (mmol/l) 1.1 1.1 0.9 0.9 甘油三酯(mmol/l) 1.5 1.6 2.2 2.2 BMI(kg/m2) 男 25 27 27 女 2426 26 血壓(mmHg) 130/80 130/80 160/95 160/95,.,40,糖尿病 高血壓,內(nèi)皮功能 障礙,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,腎病性蛋白尿,終末期腎病,死亡,糖尿病腎病的事件鏈,高血脂,大血管病變,.,41,DCCT結(jié)果-控制高血糖,HbAlc(%) MBG(mg/dL) FBG(mg/dL) 強(qiáng)化組 7.2 155 126 常規(guī)組 9.1 230 164 強(qiáng)化組與常規(guī)組相比 病變進(jìn)

14、展危險度 糖尿病視網(wǎng)膜病變 70.3% 激光治療 56% 微量白蛋白尿(40 mg/d) 60% 臨床蛋白尿(300 mg/d) 54% 糖尿病神經(jīng)病變 64%,.,42,強(qiáng)化治療組糖尿病腎病危險度下降(DCCT),一級預(yù)防組 二級預(yù)防組 合計 1.微量蛋白尿 34% 43% 39% (UAE40 mg/d) 2.持續(xù)(2次)微量蛋白尿 56% 61% 60% 3.明顯微量蛋白尿 39% 56% 51% (UAE100 mg/d) 4.持續(xù)(2次)明顯微量蛋白尿 54% 67% 65% 5.臨床蛋白尿 44% 56% 54% (UAE300 mg/d) 6.嚴(yán)重腎病 (UAE300 mg/d,

15、 Cr70 ml/min/1.73m2)強(qiáng)化組2例，常規(guī)組5例,.,43,UKPDS結(jié)果：控制血糖,強(qiáng)化治療組 總的糖尿病相關(guān)終點 12% 心肌梗塞 16% 微血管病變終點 25% 白內(nèi)障摘除 24% 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 21% 微量白蛋白尿 33%,.,44,UKPDS強(qiáng)化組與常規(guī)組比較,微血管病變 25% 激光治療 29% 微量白蛋白尿 24% (at 9 year) 33% (at 12 year) 30% (at 15 year) 血清肌酐增加1倍 60% (at 9 year) 74% (at 12 year),.,45,2型糖尿病患者的高血壓患病率,高血壓的定義為 160/95 mmH

16、g (WHO) 或 140/90 mmHg (JNC V),高血壓患病率(%),世界衛(wèi)生組織,JNC V,正常白蛋白尿 (n=323) 微量白蛋白尿 (n=151),大量白蛋白尿 (n=75) 所有2型糖尿病患者 (n=549),Parving et al, 1996.,.,46,糖尿病患者中合并高血壓,即使在新診斷出的糖尿病患者中 . . . 合并高血壓會使以下情況雙倍出現(xiàn),微量白蛋白尿,左心室肥大,心肌梗塞的心電圖征兆 和明顯的心血管事件病史,Kaplan, 1997.,.,47,UKPDS：控制血壓的結(jié)果,嚴(yán)格控制血壓組144/82(多下降10/5) 一般控制血壓154/87 嚴(yán)格控制血

17、壓對微血管病變的益處 所有微血管病變 37%(p=0.0092) 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展（2級以上） 34%(p=0.004) 視力惡化 47%(p=0.004) 微量白蛋白尿 29%(p=0.009) 臨床腎病 39%(p=0.006),.,48,UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大,嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對心血管事件的影響,0 -10 -20 -30 -40 -50,臨床事件下降（%）,*,*,*,*,*與強(qiáng)化血糖控制相比，P0.05,Tight Glucose Control 強(qiáng)化血糖控制,Tight BP Control 嚴(yán)格血壓控制,.,49,MDRD:血壓控制對糖尿病及非糖尿病腎病GFR的

18、影響,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR (mL/min/year),平均動脈壓 MAP(mmHg),未治療的 高血壓,.,50,降壓藥的選擇,利尿劑不作為糖尿病腎病高血壓的一線用藥,ACEI,ARB,CCB,降低血壓，減少蛋白尿 保護(hù)腎功能，首選,二氫吡啶類：擴(kuò)張入球小A，腎小球內(nèi)壓升高加重蛋白尿 非二氫吡啶類：如硫氮卓酮，尼卡地平 擴(kuò)張出球小A，腎小球內(nèi)壓降低 減少蛋白尿,.,51,血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制,增高血壓、出球小動脈壓力和

19、腎小球囊內(nèi)壓 增加腎小球系膜對大分子的內(nèi)流量 增加蛋白尿 小管-間質(zhì)損害 增加醛固酮、鈉的重吸收 刺激內(nèi)皮素TGF-、 PDGF（血小板衍生生長因子）、PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1） 刺激了原癌基因的生長 增加NH3 產(chǎn)物（生長，補(bǔ)充）,.,52,阻斷RAS在DN治療中的作用,減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展 增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝 阻止腎內(nèi)AT-生成，擴(kuò)張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)動脈壓，改善腎血流動力學(xué) 抑制AT-，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如TGF-，PDGF等 抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷丟失，減低膜通透性，減少U

20、AE 不影響性功能和自主神經(jīng)功能,.,53,意向治療,LIFE: 新發(fā)糖尿病,Losartan,Atenolol,初次發(fā)生事件的患者比例 (%),經(jīng)調(diào)整的危險降低25%, p=0.001 未經(jīng)調(diào)整的危險降低25%, p=0.001,B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003,研究月數(shù),.,54,RENAAL首要終點,終末期腎病,終末期腎病或死亡,血清肌酐加倍,0,12,24,36,48,月,事件%,p=0.010,危險性下降: 20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42

21、,42,42,月,事件%,p=0.006,危險性下降: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,0,12,24,36,48,月,事件%,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,p=0.002,危險性下降: 28%,P,L,P,L,P,L,P (+ 常規(guī)治療),L (+ 常規(guī)治療),P (+ 常規(guī)治療),L (+ 常規(guī)治療),P=安慰劑 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl

22、 J Med 2001;345(12):861-869.,P (+ 常規(guī)治療),L (+ 常規(guī)治療),.,55,RENAAL :氯沙坦腎臟保護(hù)研究,RENAAL 結(jié)果顯示氯沙坦: 提供優(yōu)越的耐受性 提供經(jīng)證實的腎臟保護(hù)和心血管保護(hù)益處 - ESRD 危險性減少28% - 因心衰住院的危險性減少32% - 蛋白尿減少35% 持續(xù)節(jié)省醫(yī)療保健費(fèi)用,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,.,56,在 2型病人中蛋白尿與各種原因死亡率間的關(guān)系,Gall et al., Diabetes (44):Nov. 1995.,正常白蛋白尿,

23、微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,n=51,*p0.05: 正常白蛋白尿與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比,*,.,57,蛋白尿的治療問題,近期的臨床研究證實:蛋白尿較基線水平降低30%可顯 著延緩腎病的進(jìn)展 PARADE(Proteinuria, Albuminuria,Risk Assessment, Detection, Elimination)報告認(rèn)為: 降壓藥物應(yīng)同時具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效 CCB宜在聯(lián)合ACE抑制劑基礎(chǔ)上使用 二氫吡啶類CCB在一項研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACE抑制劑對蛋白尿的改善有關(guān),.,

24、58,ACE抑制劑與CCB對尿微量白蛋白的降低作用比較,0.40 0.20 0.00 -0.20 -0.40 -0.60,ACE抑制劑 鈣通道阻滯劑 受體阻滯劑 對照,蛋白尿 白蛋白尿,與基線比的對數(shù)改變,相比鈣通道阻滯劑，p0.05 相比對照組，p0.05,*,*,.,59,纈沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL),Novartis, Data on File,周,與基線相比UAER %平均 ,氨氯地平,纈沙坦,0,4,8,12,18,24,-60,-40,-20,0,20,P 0.001,-8%,-44%,.,60,0,5,10,15,20,25,30,35, P=0.001 vs. aml

25、odipine,纈沙坦 氨氯地平,纈沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL),14.5%,29.9% ,% 尿白蛋白恢復(fù)正常的患者*,* Defined as UAER 20 g/min,.,61,DAIS研究：貝特類藥物調(diào)節(jié)DM患者的尿蛋白 排泄率,最新數(shù)據(jù)顯示：貝特類藥物可以調(diào)節(jié)血脂及炎癥反應(yīng)，有效的緩解DKD腎移植后的免疫排斥反應(yīng)。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,.,62,Meta分析:TZD藥物降低DM患者蛋白尿的 發(fā)生率,此外最新研究表明，TZD類藥物可能可以通過對蛋白激酶活化，炎癥反

26、應(yīng)及氧化應(yīng)激的作用影響，有利于糖尿病腎病的轉(zhuǎn)歸。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,.,63,最新研究： ROCK抑制劑可以降低DM患者尿蛋白排泄率,最新研究表明：ROCK抑制劑法舒地爾可以降低糖尿病患者尿蛋白排泄率及減少某些細(xì)胞因子對腎臟的表達(dá)，如TGF-1、 Ang II和AGEs，從而起到腎臟保護(hù)的作用。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,.,64,動物實驗：AGE抑制劑可以降低DM患者尿

27、蛋白排泄率及降低血清肌酐, untreated, non-diabetic control; PM-treated, non-diabetic control; diabetic control; AG-treated diabetic; PM-treated diabetic rats.,動物實驗表明： 在STZ誘發(fā)的糖尿病鼠的模型中，AGE抑制劑吡哆胺和氨基胍可以明顯降低糖尿病患者尿蛋白排泄率及血清肌酐水平。 一個II期臨床試驗證實吡哆胺在1型和2型糖尿病中的安全性和耐受性均良好。,Degenhardt TP, etal.KidneyInternational.2002.61: 93995

28、0.,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,.,65,合并白蛋白尿/腎病的糖尿病患者的治療建議,在治療合并白蛋白尿/腎病的糖尿病患者中，ACE抑制劑和ARBs都可使用: 在高血壓或非高血壓的1型糖尿病中 ACE 抑制劑是首選藥物 在高血壓或非高血壓的2型糖尿病中 ARBs 是首選藥物,Diabetes Care. 2002;25(1):S33,.,66,抗纖維化治療,腎小球及間質(zhì)纖維化會明顯推進(jìn)糖尿病腎病的進(jìn)程，因此抗纖維化治療目前被視為非常有前景的治療手段。 但是某些致纖維化的細(xì)胞因子，還具有免疫

29、功能，因此作用于這些細(xì)胞因子的藥物，對免疫功能有較大影響。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,.,67,研究表明：伊馬替尼可以抗腎小球及間質(zhì) 纖維化,PDGF是糖尿病腎病中重要的纖維化介質(zhì)，而伊馬替尼可以減少PDGF受體的去磷酸化作用，從而表現(xiàn)出減少腎臟損傷和纖維化的作用。,Lassila M. J Am Soc Nephrol 16: 363373, 2005,.,68,蛋白激酶C抑制劑,由于PKC在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中，有著重要而廣泛的作用，故PKC抑制劑被作為治療糖尿病腎病的新療法，在近

30、10年進(jìn)行大量研究。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,.,69,實驗證實: PKC抑制劑Ruboxistaurin可以明 顯降低尿蛋白排泄及腎臟纖維化,Ruboxistaurin是一種口服PKC抑制劑，可以特異性選擇性的抑制PKC-I和PKC-II。有實驗證實，它可以明顯降低尿蛋白的排泄及減輕腎臟纖維化 已有試驗證實，Ruboxistaurin可以明顯降低2型糖尿病患者白蛋白的排泄，但是ACR降低不明顯。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71. Koya D, et al. FASEB J 2000;14:439-47,.,70,抗氧化劑治療,目前針對抗氧化劑對糖尿病腎病作用的研究結(jié)論不一。 大型的MicroHOPE研究證實，日服用400單位的維生素E對糖尿病患者的腎病進(jìn)程沒有明顯作用。但一些小型的研究卻表明小劑量的維生素E對糖尿病腎病有一定療效。 近來，還有一些小型的試驗表明，抗氧化劑如Probucol、allopurinol及Bardoxolone等對于改善糖尿病腎病的進(jìn)程有一定作用，但仍需更多的臨床試驗證實。,