解讀：嚴重膿毒癥、膿毒性體克治療國際指南—兒科部分

1、,解讀：2012年嚴重膿毒癥、膿毒性體克治療國際指南兒科部分,Page 2,指南概述,2012年、30個國際組織、68位專家、2008版指南 仍采用以前的GRADE分級系統(tǒng)由推薦等級與證據(jù)強度兩部分組成 對兒童膿毒癥及膿毒性休克提出了： 初始復蘇處理 細化了抗感染治療措施 強調(diào)了液體復蘇時等滲晶體液和白蛋白的使用 明確了皮質(zhì)激素的應用指征 血制品使用標準 機械通氣、鎮(zhèn)靜劑應用 血糖控制水平、血液凈化、營養(yǎng)、應激性潰瘍預防,Page 3,Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE),Page 4,

2、兒童膿毒癥概述,在發(fā)達國家的先進ICU病房，兒童膿毒癥是主要死亡因素之一 嚴重膿毒癥的總死亡率兒童低于成人，估計在2-10% 在美國因嚴重膿毒癥而住院病人的死亡率，既往健康的兒童為2%，既往患慢性病的兒童為8% 兒童膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克、多臟器功能不全的定義基本與成人相同，但有某些差別,Page 5,膿毒癥有關定義,Page 6,感染,炎癥情況,血流動力學情況,臟器功能 障礙情況,組織灌注,一般情況,膿毒癥的診斷標準,Page 7,膿毒癥的診斷標準,1、一般表現(xiàn) 意識障礙 發(fā)熱(體溫38.3) 低體溫(核心溫度36) 心率90次/分或超過正常年齡值的2個標準差 呼吸增快 明顯水腫或出

3、現(xiàn)液體正平衡(20ml/kg超過24小時) 高血糖(無糖尿病)(血糖140mg/dl或7.7mmol/L),Page 8,膿毒癥的診斷標準,2、炎性指標 白細胞升高（WBC12109/L） 白細胞減少（WBC4109/L） WBC正常，但幼稚白細胞10% 血漿CRP大于正常值的2個標準差 血漿PCT大于正常值的2個標準差,Page 9,膿毒癥的診斷標準,3、血流動力學改變低血壓 成人：收縮壓90mmHg 平均動脈壓70mmHg 或收縮壓下降40mmHg 或低于正常值的2個標準差 兒童：年齡270mmHg,Page 10,膿毒癥的診斷標準,4、器官功能不全的表現(xiàn) 低氧血癥(PaO2/FiO2 3

4、00) 急性少尿(已適宜的液體復蘇，但尿量仍0.5ml/kg/h 持續(xù)至少2h) 血肌酐0.5mg/dl或44.2mol/L 凝血功能異常(INR1.5或APTT60s) 血小板減少(PTC100109/L) 腸梗阻(腸鳴音消失) 高膽紅素血癥(總膽4mg/dl或70mol/L),Page 11,膿毒癥的診斷標準,5、組織灌注不足表現(xiàn) 高乳酸血癥(1mmol/L) 毛細血管再充盈時間延長或皮膚花斑,Page 12,兒童膿毒癥的診斷,Page 13,嚴重膿毒癥的診斷標準,嚴重膿毒癥定義：膿毒癥導致的組織低灌注或臟器功能不全(考慮由感染引起的以下任何一項) 膿毒癥導致的低血壓 血乳酸高過正常值上限

5、 尿量0.5ml/kg/h持續(xù)至少2h，盡管已給予適宜的液體復蘇 急性肺損傷PaO2/FiO2250，肺內(nèi)炎癥不是感染源 急性肺損傷PaO2/FiO2200，肺內(nèi)炎癥為感染源 血肌酐2mg/dl（176.8mol/L） 膽紅素2mg/dl（34.2mol/L） 血小板減少（PTC100109/L） 凝血功能異常（INR1.5),Page 14,A、初始復蘇,1、建議：（2C） 對存在呼吸窘迫及低氧血癥的患兒給予面罩吸氧，必要時可給予高流量鼻導管吸氧或鼻咽CPAP 在中心靜脈通路難以建立時，可應用周圍靜脈或骨髓通路進行液體復蘇和輸注正性肌力藥物 如果患兒需要機械通氣，在插管前要注意心血管系統(tǒng)的復

6、蘇，以防在插管過程中出現(xiàn)心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定的狀況,Page 15,理由： 兒童和新生兒肺功能殘氣量較少，嚴重膿毒癥患兒需盡早氣管插管，機械通氣。在插管和機械通氣過程中，可使胸內(nèi)壓增高導致靜脈回流受阻。如果此時如果給予沒有充分的液體復蘇，可導致休克加重 對于面罩吸氧仍氧飽和度低的患兒可給予高流量鼻導管吸氧或鼻咽CPAP,可增加功能殘氧量,減小呼吸肌功 膿毒癥患兒對鎮(zhèn)靜藥物有明顯的不良反應，如依托咪酯可抑制腎上腺功能，使腦膜炎雙球菌膿毒癥患兒死亡率增加 兒童中心靜脈通路取得較困難，可首選周圍靜脈或骨髓通路,A、初始復蘇,Page 16,2、建議：膿毒性休克初始復蘇的終點,2C,A、初始復蘇,Page

7、 17,理由：成人指南推薦血乳酸做為評價指標。但膿毒癥患兒通常血乳酸正常。所以本指南未將血乳酸水平做為治療終點的評估指標 檢測ScvO2、CI的方法很多，因此臨床醫(yī)師評價這兩個指標時要慎重,A、初始復蘇,Page 18,3、推薦：使用美國危重病兒科高級生命支持學會制定膿毒性休克指南（1C） Brieley J, Carcillo JA, Choong K et al (2009) Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock:2007

8、 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 37:666-688,A、初始復蘇,Page 19,4、推薦：對于難治性休克的病人要檢查和治療氣胸、心包填塞或內(nèi)分泌急癥(1C) 理由：內(nèi)分泌急癥包括腎上腺皮質(zhì)功能低下和甲狀腺功能低下。對某些特殊病人要考慮是否存在腹內(nèi)高壓。,A、初始復蘇,Page 20,B、抗感染治療和感染源控制,1、推薦：在診斷嚴重膿毒癥的1 h內(nèi)使用經(jīng)驗性抗菌藥物。使用抗菌藥物前盡可能留取血培養(yǎng)標本。經(jīng)驗性抗菌藥物需根據(jù)流行病學及當?shù)厍闆r選擇（例如H1N1、甲氧西林耐藥的金

9、葡菌、氯奎耐藥的瘧疾、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌、ICU病房定植菌、患者中性粒細胞減少等）（1D） 理由：新生兒及兒童建立血管通路及采血更加困難，在血管通路建立之前可肌注或口服（如能耐受）抗菌素,Page 21,2、建議：對中毒性休克綜合征伴難治性休克應用克林霉素治療（2D） 理由：兒童體內(nèi)缺乏抗毒素抗體，所以較成人易發(fā)生中毒性休克。嚴重膿毒癥伴有紅皮病和可疑為中毒性休克時，要應用克林霉素治療，減少毒素的產(chǎn)生。靜脈滴注丙球?qū)χ卸拘孕菘司C合征的作用尚不明確，但對難治性中毒性休克綜合征的兒童可考慮使用,B、抗感染治療和感染源控制,Page 22,3、推薦：早期積極控制感染源（1D） 理由：對嚴重膿毒癥

10、和膿毒性休克患兒，清除壞死組織和感染源的控制是十分重要的。在某些情況下，如壞死性肺炎、壞死性蜂窩織炎、壞疽性肌肉壞死、膿胸、膿腫等需進行壞死組織的清除或引流。內(nèi)臟穿孔需進行修補術(shù)和腹膜清洗?？咕厥褂醚舆t、感染源控制不當、受感染醫(yī)療設備撤除不及時均可增加患兒的死亡率,B、抗感染治療和感染源控制,Page 23,4、推薦：艱難梭菌腸炎，如患兒耐受，可口服抗菌素治療，重癥患兒可選擇萬古霉素口服（1A） 理由：成人首選甲硝唑；但口服萬古霉素的效果也非常好。對實施回腸造瘺和結(jié)腸造瘺的極重癥患者，可考慮靜脈輸注抗菌素治療，直至臨床的明顯改善,B、抗菌素和感染源控制,Page 24,C、液體復蘇,建議：在

11、有輸注正性肌力藥物和機械通氣的條件下，低血容量休克開始給予20ml/kg的生理鹽水或等量的白蛋白，在5-10分鐘內(nèi)快速推注。液體復蘇的限度在于糾正低血壓，增加尿量和使毛細血管充盈時間、周圍動脈搏動和意識狀態(tài)恢復正常，而不引起肝臟增大和肺部出現(xiàn)濕羅音。如出現(xiàn)肝臟增大或肺部濕羅音，應停止液體復蘇，給予正性肌力藥物。對不伴有低血壓的嚴重溶血性貧血的患兒，晶體液及白蛋白輸注之前考慮輸血治療(（2C）,Page 25,理由：3個RCT均證明無論使用膠體液或晶體液對登革熱休克患兒進行早期液體復蘇存活率均接近100。在發(fā)達國家進行的2個前后對照試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，社區(qū)醫(yī)院急診由于開展初始復蘇手段(如快速擴容、強心

12、藥物及機械通氣等)，膿毒性休克患兒病死率已經(jīng)降低至原來的1/10。另一項隨機對照實驗表明，大量液體復蘇、輸血、正性肌力藥、維持ScvO270%，膿毒性休克的死亡率40%12%,C、液體復蘇,Page 26,理由：兒童血壓低于成人，輕微血壓下降可通過血管收縮和增加心率而糾正。因此血壓不能單獨做為評價復蘇效果的可靠指標。一旦出現(xiàn)低血壓，心血管功能可能很快出現(xiàn)失代償。對低血容量休克，不管是否存在低血壓，都要進行液體復蘇。肝臟增大或/和濕啰音表示液體負荷過量，應停止液體復蘇，給利尿劑。無上述表現(xiàn)說明液體缺失明顯，可大量補液40-60ml/kg或更多。對液體復蘇無效的休克通常需用正性肌力藥和機械通氣,C

13、、液體復蘇,Page 27,1、建議：對液體復蘇無效的休克，在尚未建立中央靜脈通路前經(jīng)周圍靜脈給予正性肌力藥物（2C）,D、正性肌力藥/血管加壓藥/血管擴張劑,Page 28,理由：隊列研究表明延遲使用正性肌力藥可明顯增加死亡率，在初始復蘇階段，即使低血容量沒有完全糾正，也需要使用正性肌力藥/血管加壓藥以維持灌注壓。兒童嚴重膿毒癥可表現(xiàn)多種血流動力學變化（低排高阻、高排低阻、低排低阻），血管加壓藥或正性肌力藥需根據(jù)血流動力學變化應用。多巴胺抵抗的休克可以用腎上腺素或去甲腎上腺素糾正。對應用去甲腎上腺素后周圍血管阻力仍極低的患者，可考慮使用血管加壓素和特利加壓素。難治性低血壓患者應用血管加壓素要

14、與正性肌力藥聯(lián)合使用，以增加心輸出量,D、正性肌力藥/血管加壓藥/血管擴張劑,Page 29,2、建議：對血壓正常的低排高阻型休克聯(lián)合應用正性肌力藥和血管擴張劑（2C）,D、正性肌力藥/血管加壓藥/血管擴張劑,Page 30,理由：此型休克可用血管擴張劑糾正，三型磷酸二酯酶抑制劑（氨力農(nóng)、米力農(nóng)、依諾昔酮）和鈣增敏劑（左西孟旦），因不受受體失敏的影響，有助于糾正休克。其他還有一些重要的血管擴張劑包括亞硝基類、前列環(huán)素、非諾多潘。另有兩項隨機對照實驗顯示已酮可可堿可減少新生兒嚴重膿毒癥的死亡率,D、正性肌力藥/血管加壓藥/血管擴張劑,Page 31,E、體外膜肺,建議：對難治性休克或伴有與膿毒癥

15、相關的難治性呼吸衰竭患兒給予體外膜肺治療（2C） 理由：ECMO可做為兒童和新生兒膿毒性休克或膿毒癥相關呼吸衰竭的支持治療。有研究顯示膿毒癥患者ECMO支持的生存率新生兒為73%，兒童為39%，而采用V-V連接的生存率更高。另有報道膿毒癥伴難治性呼衰給予ECMO支持的生存率為41%。V-A連接ECMO可用于治療難治性膿毒性休克,Page 32,F、糖皮質(zhì)激素,建議：對液體復蘇無效的休克、兒茶酚胺抵抗性休克、可疑或確定為絕對腎上腺皮質(zhì)功能不全的患兒使用氫化可的松治療（1A） 理由：大約25%膿毒性休克的患兒伴有絕對腎上腺皮質(zhì)功能不全。存在絕對腎上腺皮質(zhì)功能不全危險的兒童包括嚴重膿毒性休克患兒、既

16、往因某些慢性病應用激素治療現(xiàn)發(fā)生紫癜的患兒、垂體或腎上腺異常的患兒。氫化可的松的初始劑量為50mg/m2/24h。然而，在短期內(nèi)糾正休克有時需用很大劑量，直到50mg/kg/d。膿毒性休克患兒的死亡多在出現(xiàn)絕對腎上腺皮質(zhì)功能不全的8小時內(nèi),Page 33,G、血制品和血漿治療,1、建議：兒童Hb維持在7-9g/dl的目標值。當下腔靜脈ScvO270%，應維持Hb 10g/dL。當病情穩(wěn)定，休克和低氧血癥糾正后，可維持Hb在7g/dlc以上（1B） 理由：嚴重膿毒癥的危重癥患兒最適宜的Hb水平目前尚未明確。一項多中心研究顯示，嚴重膿毒癥患兒維持血流動力學穩(wěn)定，將輸血的指標定為7g/dl和9.5g

17、/dl，兩組病人在死亡率方面無明顯差別。另有一隨機對照研究顯示早期目標導向治療中，ScvO270%，復蘇過程的最初72小時內(nèi)將Hb10g/dl為輸血的閾值，配合其他治療，可提高生存率,Page 34,2、建議：兒童嚴重膿毒癥患者Plt10109 /L、無出血表現(xiàn)，或Plt20109/ L、有嚴重出血傾向，或Plt50109 /L、但有活動性出血，及手術(shù)、侵襲性操作時，需預防性輸注血小板（2C） 3、建議：對膿毒癥誘導的血栓性紫癜疾病，包括進行性的DIC、繼發(fā)性血栓性血管病、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）的患兒給予輸入血漿治療（2C）,G、血制品和血漿治療,Page 35,理由：血漿輸注可糾正

18、血栓性微血管病變，如血小板減少相關的多臟器功能衰竭和進行性紫癜。這是因為新鮮冰凍血漿含有蛋白C、抗凝素和其他抗凝蛋白?？焖購吞K過程中，可糾正大部分的DIC。但在一些患者，由于大量地消耗了抗凝蛋白，導致紫癜加重。血漿的輸注可糾正凝血酶原時間和部分凝血活酶時間的延長。大量血漿輸注時需同時使用利尿劑、持續(xù)腎替代療法或血漿置換，以防止液體負荷超過10%,G、血制品和血漿治療,Page 36,建議：機械通氣過程中采用保護性肺通氣的策略（2C） 理由：某些ARDS的病人需提高PEEP才能保證功能殘氣量和氧合，需提高峰壓30-35cmH2O才能達到6-8ml/kg有效的潮氣量和二氧化碳適宜的清除。對于這些病

19、人，有時需將常頻壓力控制通氣改為壓力釋放通氣或高頻震蕩通氣。這兩種通氣模式通過較高的MAP使肺臟保持擴張的狀態(tài)從而達到氧合作用。要達到這一效果，MAP要比常頻通氣高5cmH2O，但可影響靜脈回流，使用過程中要加強液體復蘇和血管加壓劑的使用,H、機械通氣,Page 37,I、鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛/藥物毒性,1、推薦：對于膿毒癥患兒機械通氣過程中使用鎮(zhèn)靜劑以達到鎮(zhèn)靜目的（1D） 理由：雖然尚無任何資料支持應用某種特定的藥物或方案，但是丙泊酚不應長時間用于3歲以下的嬰幼兒，因其可引起致死性的代謝性酸中毒。膿毒性休克的患兒需避免或謹慎使用依托咪酯或右美托咪啶，兩者分別影響腎上腺軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)，不利于血流動力學

20、穩(wěn)定,Page 38,I、鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛/藥物毒性,2、推薦：實驗室監(jiān)測藥物毒性，因為嚴重膿毒癥患兒藥物代謝能力降低，從而極大地增加了藥物不良反應事件發(fā)生的危險性（1C）,Page 39,J、血糖的控制,建議：控制血糖180mg/dl，新生兒和兒童輸注葡萄糖時要配合胰島素使用（2C） 理由：一般來說嬰幼兒單純依靠靜脈補液時易出現(xiàn)低血糖。要求葡萄糖的輸入速率為4-6mg/kg/min（新生兒6-8mg/kg/min）,或輸入10%葡萄糖鹽水。有報道高血糖可增加死亡率和延長住院時間。一項回顧性研究顯示高血糖、低血糖、血糖的波動均可使住院時間延長，增加死亡率。一項隨機對照研究顯示，用胰島素嚴格控制血糖與

21、中度控制血糖相比，死亡率下降，但低血糖發(fā)生率增加。新生兒和兒童應用胰島素過程中需嚴格監(jiān)測血糖，以防低血糖的發(fā)生,Page 40,K、利尿劑和腎替代療法,建議：要休克糾正后使用利尿劑減輕液體超負荷，如果無效可使用連續(xù)靜脈血液濾過或間斷透析療法以防止液體超載量大于體重的10%（2C）,Page 41,L、深靜脈血栓的預防,對嚴重膿毒癥青春期前兒童深靜脈血栓的預防無推薦級別 理由：大部分兒童深靜脈血栓的形成與深靜脈置管有關，肝素涂層的導管可降低導管相關深靜脈血栓形成的危險。沒有資料支持ICU患兒使用普通肝素和低分子肝素可預防導管相關性深靜脈血栓,Page 42,M、應激性潰瘍的預防,無推薦等級 理由

22、：研究顯示臨床上嚴重消化道出血發(fā)生概率兒童與成人相當。目前盡管療效不確定，對使用機械通氣的患兒通常應用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑來預防應激性潰瘍,Page 43,N、營養(yǎng)支持,建議：兒童若能耐受，可給腸內(nèi)營養(yǎng)，如不耐受，給腸外營養(yǎng)支持（2C） 理由：10%葡萄糖（通常葡萄糖氯化鈉溶液）維持輸入可提供新生兒和兒童的葡萄糖需求。膿毒癥的病人糖的需求提高，危重癥的患兒熱卡需求可能低于正常兒，可考慮使用代謝車來測定特定階段的熱卡需求,Page 44,O、其他,蛋白C和活化蛋白濃縮物無論成人和兒童均不再推薦，此藥已撤出市場 靜脈注射丙種球蛋白新指南不建議在成人患者中使用(2B)。但一項624例的隨機對照研究和一項多國參與的嬰兒和新生兒膿毒癥研究均證實有幫助。兒童缺乏大樣本的研究、研究的間接性及發(fā)表偏倚影響了靜脈注射丙種球蛋白的推薦等級,Page 45,膿毒性休克治療流程,發(fā)現(xiàn)意識狀態(tài)改變或血液灌注下降時，開始低流量吸氧、建立IV/IO,如給第2次PIV，給正性肌力藥,初始復蘇：立即靜推20ml/kg生理鹽水或膠體液，達到或超過60ml/kg直到灌注不良改善或出現(xiàn)濕啰音或肝臟增大； 糾正低血糖和低血鈣；