常見化療藥物的使用順序及機(jī)理ppt課件

1、.,1,常見化療藥物的使用順序及其機(jī)理,2,.,3,.,化療藥物的類別,按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源 按作用機(jī)制,4,.,按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源,烷化劑 抗代謝藥 抗生素 植物藥 雜類 激素及內(nèi)分泌藥物,5,.,按作用機(jī)制,干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡,6,.,干擾核酸生物合成,即抗代謝藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)相似，特異性干擾核酸的代謝，阻止細(xì)胞分裂和增殖。 代表藥物：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷,7,.,直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能,結(jié)構(gòu)中的活性基團(tuán)與DNA分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)和功能。 代表藥物：環(huán)磷酰

2、胺，順鉑，絲裂霉素,8,.,干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成,嵌入到DNA雙鏈堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻止RNA的轉(zhuǎn)錄 代表藥物：多柔比星（阿霉素）,9,.,干擾蛋白質(zhì)合成與功能,抑制細(xì)胞中重要蛋白質(zhì)（如微管蛋白，拓?fù)涿傅龋┑慕Y(jié)構(gòu)和功能，阻止細(xì)胞分裂和增殖 代表藥：長春新堿，依托泊苷，羥基喜樹堿，紫杉醇,10,.,影響激素平衡,應(yīng)用某些激素或其拮抗劑抑制激素依賴性腫瘤的生長 代表藥：強(qiáng)的松，他莫昔芬,11,.,周期非特異性藥物,作用于細(xì)胞周期中的任何時(shí)相，對整個(gè)增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用。 作用強(qiáng)而快，濃度依賴性 如：烷化劑，抗生素，鉑類,12,.,周期特異性藥物,主要作用于特異的細(xì)胞周

3、期，殺滅該時(shí)相的腫瘤細(xì)胞 作用弱而慢，時(shí)間依賴性 如：植物藥，抗代謝藥,13,.,聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ),生長較慢的實(shí)體瘤處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期再用周期特異性藥物。 生長快的腫瘤先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。,14,.,聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ),同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相，再用作用于相應(yīng)時(shí)相的藥物大量殺滅。,15,.,先阿霉素，后紫杉醇： 1.紫杉醇能破壞腫瘤細(xì)胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星對細(xì)胞M期和S期作用最強(qiáng)，兩者聯(lián)用時(shí)應(yīng)宜

4、先用多柔比星。如果先用紫杉醇，殺滅了G2和M期，而S期還會(huì)有腫瘤細(xì)胞分裂而來。2.紫杉醇會(huì)減少阿霉素清除率，增加阿霉素心臟毒性和黏膜炎。,16,.,先長春新堿，后環(huán)磷酰胺： 1.長春新堿使細(xì)胞停滯在M期，約68h后同步進(jìn)入G1期，環(huán)磷酰胺對G1期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng)。聯(lián)用順序：先用VCR， 68h后再用CTX臨床應(yīng)用。,17,.,先長春新堿，后博來霉素：實(shí)驗(yàn)和臨床均證明，先給 長春新堿后6小時(shí)再予博萊霉素，可明顯提高博來霉素療效。,18,.,先長春新堿，后甲氨蝶呤： 1.長春新堿能將細(xì)胞阻滯在M期，以用藥后6-8小時(shí)最顯著。故長春新堿給藥后6-8小時(shí)用甲氨蝶呤可明顯增效。2.長春新堿能阻止甲氨蝶呤

5、從細(xì)胞內(nèi)滲出而提高細(xì)胞內(nèi)濃度。,19,.,先長春新堿，后門冬酰胺酶： 門冬酰胺酶會(huì)減少長春新堿在肝的清除率，並且會(huì)提高長春新堿的肝與神經(jīng)毒性。長春新堿應(yīng)在門冬酰胺酶之前12-24小時(shí)給藥,20,.,先環(huán)磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶： 環(huán)磷酰胺是細(xì)胞周期非特異性藥物，阿霉素阻礙DNA及RNA的合成，對S期最敏感，M期次之，G1期敏感性較差。5-氟脲嘧啶是以干擾DNA的合成而起作用，對S期細(xì)胞有作用。所以此方案應(yīng)該先用環(huán)磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。,21,.,先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶： 甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時(shí)給藥或先用氟尿嘧啶均會(huì)產(chǎn)生藥理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶則可增加

6、療效。 序貫抑制：甲氨蝶呤 -二氫葉酸還原酶抑制劑 ，5-FU-胸腺嘧啶合成酶抑制劑,22,.,FH2 FH4+dUMP （脫氧尿苷酸）,DHFR （二氫葉酸還原酶）,dTMP（脫氧胸苷酸）,TS （胸腺嘧啶合成酶）,甲氨蝶呤,5-Fu,23,.,先卡鉑，后吉西他濱：卡鉑后4h后用吉西他濱療效更好 先吉西他濱，后順鉑：順鉑會(huì)影響吉西他濱的體內(nèi)代謝過程，加重骨髓抑制。,24,.,先順鉑，后長春瑞濱： 長春瑞濱是通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細(xì)胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，因此屬于細(xì)胞周期特異性藥物。順鉑的主要靶點(diǎn)是增殖細(xì)胞的DNA，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉

7、鍵聯(lián)，因而失去功能不能復(fù)制，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。這個(gè)方案應(yīng)用時(shí)應(yīng)該先用順鉑，后用長春瑞濱。,25,.,先順鉑，后氟尿嘧啶：順鉑作用于細(xì)胞膜，阻礙細(xì)胞內(nèi)外因性蛋氨酸的進(jìn)入，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸生成，使細(xì)胞內(nèi)活性葉酸生成增加, 從而增加5-FU的抗腫瘤作用。,26,.,先異環(huán)磷酰胺，后順鉑：先用順鉑會(huì)加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、腎毒性。,27,.,先亞葉酸鈣，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗腫瘤的機(jī)制之一是阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻礙了DNA的合成。這個(gè)過程需要細(xì)胞內(nèi)活性型葉酸的參加，而體內(nèi)活性葉酸的濃度較低，如果從外部投予甲酰四氫葉酸，則可以增加細(xì)胞內(nèi)活性葉酸的

8、濃度，從而增加5-FU對DNA合成的障礙作用。用藥時(shí)應(yīng)該先用亞葉酸鈣，后用5-FU。靜脈用亞葉酸鈣2小時(shí)達(dá)峰濃度，維持2小時(shí)，目前臨床常用亞葉酸鈣與5-FU交替應(yīng)用，效果較好。,28,.,先伊立替康，后依托泊苷：若兩者同時(shí)使用則表現(xiàn)為拮抗效應(yīng). CPT-11可以增加細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶2mRNA的含量,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶2過度表達(dá),使用拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑(VP-16)的細(xì)胞毒性增強(qiáng),因此臨床上要求CPT-11的使用先于VP-16。,29,.,先依托泊苷，后順鉑：VP-16的作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，抑制有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于S期或G2期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性

9、藥物，此方案應(yīng)先用VP-16，后用DDP。,30,.,先紫杉醇，后鉑劑：1.當(dāng)順鉑在紫杉醇之前給藥時(shí)，AUC（藥物的生物利用度）平均最低值大于相反順序給藥的AUC，說明機(jī)體對前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯(lián)合給藥順序依賴性的研究，提示當(dāng)使用一些能調(diào)整P450酶代謝作用或由P450所代謝的藥物，與紫杉醇聯(lián)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，提高機(jī)體中毒的可能性。2.順鉑對細(xì)胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,31,.,溶媒,吉西他濱只建議用0.9%Nacl溶液稀釋，根據(jù)藥物的溶解性，重新溶解后吉西他濱濃度不應(yīng)該超過40mg/ml。延長輸液時(shí)間和增加給藥頻率都可能增加毒性，滴注

10、時(shí)間30min，溶媒的量的選擇（100ml）。 5-FU。半衰期短，靜滴時(shí)間不得少于68個(gè)小時(shí)。培美曲塞只建議用0.9%Nacl溶液稀釋至100ml，靜滴超過10min。 絲裂霉素在偏酸性溶液中易致開環(huán)水解，迅速降解成無活性的物質(zhì)，故應(yīng)選用生理鹽水作為溶媒。,32,.,溶媒,吡柔比星只能用5%葡萄糖注射液或注射水，不能用0.9 %氯化鈉注射液溶解,以免pH的原因影響藥效或產(chǎn)生渾濁。 鹽酸多柔吡星脂質(zhì)體(楷萊)在給藥前用滅菌注射器吸取所需量用250mL5 %葡萄糖注射液稀釋;除5%葡萄糖注射液外的其他稀釋液或任何抑菌劑都可能使其產(chǎn)生沉淀。 表柔比星 有研究表明表柔比星在葡萄糖溶液中降解較快，以注

11、射用水初溶，0.9%Nacl進(jìn)一步稀釋為宜。,33,.,溶媒,紫杉醇脂質(zhì)體（力樸素） 只能用5%葡萄糖溶解，不可用生理鹽水或其他溶液溶解、稀釋，以免發(fā)生脂質(zhì)體聚集。 長春瑞濱溶于125ml生理鹽水，短時(shí)(15-20min)靜脈輸入,然后輸入大量氯化鈉沖洗靜脈。 依托泊苷在葡萄糖溶液不穩(wěn)定，可形成細(xì)微沉淀，用0.9%Nacl注射液稀釋，濃度不能超過0.25mg/ml。給藥時(shí)間30min 伊立替康滴注時(shí)間30-90min，活性代謝產(chǎn)物SN-38在90min的CPT-11滴注完成之后一小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高血藥濃度。,34,.,溶媒,順鉑建議用氯化鈉溶液稀釋。低氯無氯的環(huán)境中不穩(wěn)定；低氯形成順鉑二聚體，加重

12、腎小管損傷。 奧沙利鉑不能用氯化鈉注射液溶解或其他含氯化合物稀釋。奧沙利鉑在配置液體和輸注時(shí)應(yīng)當(dāng)避免接觸鋁制品,否則會(huì)產(chǎn)生黑色沉淀和氣體,降低藥效。,35,.,放療與希美納,放射治療：直接或間接損傷細(xì)胞DNA 希美納：放療增敏劑，將射線對乏氧腫瘤細(xì)胞DNA的順傷固定，增強(qiáng)乏氧細(xì)胞敏感性 聯(lián)用順序：希美納 800mg/m2溶于生理鹽水100ml，30min內(nèi)滴完，qod（隔日一次），每周三次 給藥后1h內(nèi)行放療,36,.,放療與紫杉醇,紫杉醇：特異性作用于M期細(xì)胞，細(xì)胞周期停滯于G2/M期 放 療：G2/M期細(xì)胞最敏感 聯(lián)用順序：先用紫杉醇 48h后行放療,37,.,放療與5-Fu,放療：引起DNA斷裂，大部分修復(fù)，少數(shù) 嚴(yán)重?fù)p傷導(dǎo)致細(xì)胞死亡 5-Fu：周期特異性藥物，干擾DNA合成， 抑制放射性損傷的修復(fù) 聯(lián)用順序：先放療 再用5-Fu,38,.,放療與順鉑,順鉑：放療增敏作用，增加自由基形